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1、药代动力学药代动力学/药效学理论的简介药效学理论的简介及部分抗菌药的药动学特点基本概念基本概念vPK/PD概念 PK即为药代动力学（pharmacokinetics），PD为药效学（pharmacodynamics），PK研究药物浓度在体内随时间改变发生的变化，以及药物分布的特点，PD研究药物的作用机制与效能。为了更有效的进行抗感染治疗，将药物的体内过程与抗菌药物药效结合起来制定治疗方案便是PK/PD参数的概念和意义。基本概念基本概念v时间依赖性与浓度依赖性时间依赖性与浓度依赖性根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生素分根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生
2、素分为时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物为时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物浓度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密浓度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密切切基本概念基本概念v重要的PK/PD参数MICCmaxTMIC抗生素的抗生素的PK/PD分类分类部分抗菌药物部分抗菌药物的的PK/PD特性特性及评价参数及评价参数时间依赖性时间依赖性（PAE短或无）短或无）浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性（长（长PAE)TMIC内酰胺类 大环内酯类（不含阿奇霉素） 克林霉素 SMZ/TMP Cm
3、ax/MIC;AUC0-24/MIC氨基糖苷类喹诺酮类甲硝唑AUC0-24/MIC阿奇霉素万古霉素四环素替考拉宁合适的给药剂量合适的给药剂量恰当的给药间隔恰当的给药间隔耳、肾毒性耳、肾毒性依据依据PK/PD理论制定给药方案理论制定给药方案浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素氨基糖苷类给药方案的制定氨基糖苷类给药方案的制定庆大霉素的给药方案庆大霉素的给药方案v一日一次大剂量给药一日一次大剂量给药 氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC决定，当Cmax/MIC812时，临床有效率90%v间隔间隔24h给药，减少细菌耐给药，减少细菌耐药性药性细菌曝露于氨基糖苷2h后出现适应性耐药，24h后敏感性逐步恢复
4、，一日多次给药，不能起到杀菌作用，却使细菌耐药性增强。单次注射（单室模型）单次注射（单室模型）Vd=0.31LKg-1；每日给予每日给予7mgKg-1；MIC=2Cmax/MIC10庆大霉素的给药方案庆大霉素的给药方案v耳、肾毒性耳、肾毒性实验证明，氨基糖苷类药物对耳、肾的毒性不取决于耳、肾细胞周围药物浓度的最高值，而在于其周围药物浓度超过中毒浓度的时间。Qd给药比一日多次给药相比更有利于药物清除，减少了不良反应。 相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化以单室多次给药模型计算以单室多次给药模型计算喹诺酮类抗生素的给药方案喹诺酮类抗生素的给药方案v我院两
5、种常用的喹诺酮药物的用法及PK值达稳后Cmax mg/L达稳后Cmin mg/L 达稳后AUC024 mgh/L莫西沙星400mg/Qd5.3510.5331.0840.17765.184.96左氧氟沙星300mg/Bid6.1220.73左氧氟沙星750mg/Qd12.14.11.30.71喹诺酮类抗生素的给药方案喹诺酮类抗生素的给药方案vPK/PD疗效预测指标疗效预测指标Cmax/MIC 8AUC0-24/MIC 革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 AUC0-24/MIC125250 30175 MIC(mg/L)Cmax/MICAUC0-24/MIC莫西沙星莫西沙星400mg/Qd0.2521.
6、2260左氧氟沙星左氧氟沙星300mg/Bid16.120.7左氧氟沙星左氧氟沙星750mg/Qd112.1对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD喹诺酮类抗生素的给药方案喹诺酮类抗生素的给药方案v喹诺酮类抗生素诱发耐药的喹诺酮类抗生素诱发耐药的MPC和和MSWMPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。以MPC为上界，以MIC为下界的浓度范围为耐药选择窗MSW。喹诺酮类抗生素的给药方案喹诺酮类抗生素的给药方案v基于基于MIC控制感染，根据控制感染，根据MPC和和MSW阻断第一步耐药突变。阻断第一步耐药突变。通过使血浆药物浓度迅速达峰
7、，减少在MSW中的时间，并使其余治疗时间血药浓度在MPC之上。选择MSW较窄的药物。 MIC(mg/L)MPC(mg/L)达稳后达稳后Cmaxmg/L达稳后达稳后Cminmg/L莫西沙星莫西沙星400mg/Qd0.2515.3510.5331.0840.177左氧氟沙星左氧氟沙星300mg/Bid186.12左氧氟沙星左氧氟沙星750mg/Qd1812.14.11.30.71对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD喹诺酮类抗生素的给药方案喹诺酮类抗生素的给药方案v不良反应不良反应喹诺酮类药物对中枢的不良反应是浓度依赖性的每日一次给药毒性一日多次给药合适的给
8、药剂量合适的给药剂量恰当的给药间隔恰当的给药间隔用药的经济性原则用药的经济性原则依据依据PK/PD理论制定给药方案理论制定给药方案时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素-内酰胺类给药方案的制定内酰胺类给药方案的制定头孢呋辛的给药方案头孢呋辛的给药方案v给药浓度给药浓度 -内酰胺类抗生素具有时间依赖性特征，Cmax/MIC25与杀菌作用关系密切。v给药间隔给药间隔 选择适当给药间隔使 TMIC40%以取得理想的细菌清除率头孢菌素头孢菌素青霉素青霉素-内酰胺类给药方案的制定内酰胺类给药方案的制定v给药间隔给药间隔10010080806060404020200 0020406080100020406080
9、100TimeaboveMIC(%)TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)头孢菌素头孢菌素青霉素青霉素当当TMIC40%后，动物后，动物死亡率不再降低死亡率不再降低-内酰胺类给药方案的制定内酰胺类给药方案的制定v以头孢呋辛不同给药方案为例计算以头孢呋辛不同给药方案为例计算TMIC头孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19Lkg-1TMIC=lnDoseVMIC T1/2ln2100DI750mg/Q8h1125mg/Q12h2250mg/QdMIC=471.6%55%33.8%
10、MIC=660.5%40.3%20.1%MIC=852.7%35.2%17.6%不同给药间隔对不同细菌的不同给药间隔对不同细菌的TMIC%头孢呋辛的给药方案头孢呋辛的给药方案v头孢呋辛的两种不同给药方案头孢呋辛的两种不同给药方案 以1500mgd-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 -内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。单室模型第一天给药单室模型第一天给药1500mg/Qd方案方案K0=62.5mgh-1750mg/Tid方案方案ln
11、C=-kt+lnC0-内酰胺类给药方案的制定内酰胺类给药方案的制定v头孢曲松的给药方案头孢曲松的给药方案头孢曲松 T1/2=6.58.9h敏感菌的MIC对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.120.25mg/L之间。对金黄色葡萄球菌的MIC为24mg/L。 Dose/RouteAveragePlasmaConcentrations(/mL)0.5hr1hr2hr4hr6hr8hr12hr16hr24hr1 g IV*15111188675343281892 g IV*25719215411
12、78974463115*IV doses were infused at a constant rate over 30 minutes.头孢曲松的长半衰期使头孢曲松的长半衰期使Qd给药后，全天的血药浓度都高于给药后，全天的血药浓度都高于MIC。-内酰胺类给药方案的制定内酰胺类给药方案的制定v头孢曲松的给药方案头孢曲松的给药方案头孢曲松作为代头孢，可以透过血脑屏障治疗脑膜炎。细菌性脑膜炎致病菌的细菌性脑膜炎致病菌的MIC值值(mg/L)以以15mg/Kg肌注后的药物的脑脊肌注后的药物的脑脊液浓度液浓度(mg/L)脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎链球菌肺炎链球菌6hr12hr
13、0.1220.55.162.3制定治疗方案时应根据药物在感染灶的分布情况以及致病菌的种类选择恰当的给药间隔和剂量。其他时间依赖性抗生素其他时间依赖性抗生素v大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素红霉素及克拉霉素 由于该类抗生素体内过程和作用机制的不同，需要综合考虑C、TMIC以及AUC的情况，一般TMIC的期望值在50%以上。阿奇霉素阿奇霉素的情况与其他大环内酯类抗生素亦不相同，它拥有很长的PAE，理论上这使得它的评估参数成为AUC0-24/MIC 。大环内酯类抗生素的表观分布容积很大，它们的组织浓度通常高于血浆浓大环内酯类抗生素的表观分布容积很大，它们的组织浓度通常高于血浆浓度，在分析时，应注意以
14、感染部位浓度为基础。度，在分析时，应注意以感染部位浓度为基础。 阿奇霉素的半衰期和给药方案阿奇霉素的半衰期和给药方案v阿奇霉素有很长的组织浓度半衰期，阿奇霉素有很长的组织浓度半衰期，T1/2=4872h 比较连续三天500mg/Qd与连续5天首剂500mg其后250mg/Qd，两种给药方案，体内药量的变化。 据lnX=-kt+lnX0 当T1/2=72h时，则24h后 X=0.8X0第一天：X=500mg 第二天：X=0.8500mg=400mg；此时分别根据两种方案给药500mg、250mg 第三天：1.X=0.8(400+500)mg=720mg 2.X=0.8(400+250)mg=65
15、0mg 再次分别给药，依此类推，直至第十天。 十天中体内药量如下表：1d2d3d4d5d6d7d8d9d10d停药前停药前停药后停药后500mg/d5009001220976781625500400320256停药前停药前停药后停药后首剂加倍首剂加倍500650770866943754604483386309阿奇霉素的半衰期和给药方案阿奇霉素的半衰期和给药方案v阿奇霉素每日一次，给药阿奇霉素每日一次，给药3天或天或5天，都可以使药物长期维持理想浓度。天，都可以使药物长期维持理想浓度。本图显示了在停药本图显示了在停药4天时，天时，体内药量仍维持初次给药后体内药量仍维持初次给药后的水平。的水平。另外，图中另外，图中Y轴为体内药轴为体内药量，由于阿奇霉素可被吞噬量，由于阿奇霉素可被吞噬细胞转运到被感染组织，所细胞转运到被感染组织，所以即使血浆浓度很低，组织以即使血浆浓度很低，组织浓度仍高于大部分敏感菌的浓度仍高于大部分敏感菌的MIC90。
