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1、贝伐伐单抗在肺癌抗在肺癌应用的全程管理用的全程管理中山大学附属第五医院张红雨2016-5晚期非小细胞肺癌的治疗 EGER/ALK/ROS1/Non-SCCSCC1st lineTKIsCb/Pac/BevChemo DPem/CisDoublets Chemo1st lineMaintenanceTKIsBev orPem2nd line3rd EGFR TKIs2nd ALK TKIChemo DPD-L1+PD-L1-Check Point iCheck Point iChemo S3rd lineChemo SChemo SChemo SCheck Point i无驱动基因、非鳞癌何时用
2、抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？无驱动基因、非鳞癌何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？E1594: randomised trial comparing modern platinum-based chemotherapy regimens Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:9281.00.80.60.40.20051015202530MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/doce
3、taxelCarboplatin/paclitaxelSurvival (%)传统化疗（含铂双药）已达疗效瓶颈如何突破瓶颈?加用抗血管生成药物：贝伐单抗、恩度、其它.抗EGFR单抗；其它西方一线数据汇总l从随机分组开始从随机分组开始/从治疗开始到记载的疾病进展从治疗开始到记载的疾病进展(TTP) 或疾病进展或死亡或疾病进展或死亡(PFS)l1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Lynch, et al. J Thorac
4、 Oncol 2014E4599115mg/kgAVAiL27.5mg/kgAVAiL215mg/kgSAiL37.5 or 15mg/kgARIES47.5 or 15mg/kg中位中位PFS/TTP (月月)一线贝伐联合化疗中位PFS为6-7月12.313.613.414.613.0E4599115mg/kgAVAiL27.5mg/kgAVAiL215mg/kgSAiL37.5 or 15mg/kgARIES47.5 or 15mg/kg中位中位OS (月月)181260一线贝伐联合化疗中位OS超过一年1098765432100 6 12 18 24 30 36 42OSHR=0.79(0
5、.670.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 ECOG4599中国一线数据汇总1.00.80.60.40.2061218243036总生存生存时间 (月月)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇 (n=138)卡卡铂铂+紫杉醇紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.0154死亡死亡风险风险32%24.3月月17.7月月6.61.00.80.60.40.20.005101520253035总生存总生存时间时间/月月Bev+CP: EGFR野生型野生型 (n=62,中位中位OS 20.3个个月月)PI+CP: EG
6、FR野生型野生型 (n=50,中位中位OS 13.8个个月月)HR 0.57死亡死亡风险风险43%20.3月月13.8月月6.5中国晚期肺腺癌一线治疗中国晚期肺腺癌一线治疗OS2线数据汇总n方案方案ORRDCRmPFS/TTPmOSHeist, II期期36培美+奥沙利铂+贝伐 15 mg/kg, q3w27%70.6%5.812.5Adjei, II期期48培美+贝伐 15 mg/kg，q3w10.4%50%48.6KontopodisII期期28长春瑞滨 50mg po 3次/周贝伐 10 mg/kg q2w，q4w7.1%17.8%1.3(TTP)9.6Powell, II期期42top
7、otecan 4 mg/m2 D1,8,15贝伐 10 mg/kg D1,15, q4w14.3%69.1%5.111.5Herbst, II期期41多西/培美+安慰剂，至PD或1年12.20%38.640多西/培美+贝伐，至PD或1年12.50%4.812.639贝伐+厄洛替尼，至PD或1年17.90%4.413.7Weiss, 回顾回顾性性16培美q3w50%2.06(TTP)8.649培美+贝伐 15 mg/kg q3w55.50%1.56(TTP)10.92Habib, 回顾回顾性性20紫杉醇+贝伐 15 mg/kg D1, q3w40%75%6.49.6Heist RS. J Tho
8、rac Oncol. 2008;3:1153-1158; Adjei AA. J Clin Oncol. 2010. 28:614-619; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer. 2013 Sep;14(5):495-501; Herbst RS.J Clin Oncol 2007;25:4743-4750; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:
9、335-338贝伐珠单抗显著提高ORR和DCRJO19907： Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009；ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche data on file;E4599: Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann Oncol 2009.研究及方案ORR(%)DCR(%) 1LJO19907Bev + Carbo/Pac6194E4599
10、Bev + Carbo/Pac35AVAiLBev 15mg + Cis/GemBev 7.5mg + Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev + doublet CT5289SAiL（中国）:Bev + Carbo/Pac6997ARIESBev + doublet CTMainATLASBev + doublet CT3566AVAPERLBev + Cis/PemBevBev + Cis/PemBev+PemPointBreakBev + Carbo/PacBev + Cabo/Pem3334CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVA
11、iLCis/Gem2271 33-69%66-97%15-31%65-71%贝伐珠单抗+化疗可以使更多患者进入维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇66%E4599贝伐珠单抗+含铂两药(无培美曲塞)66%ATLAS贝伐珠单抗+培美曲塞/顺铂67%AVAPERL卡铂/紫杉醇52%E4599对照组吉西他滨/卡铂53%多西他赛维持治疗培美曲塞/顺铂57%PARAMOUNT贝伐珠单抗+顺铂/吉西他滨64%AVAiL*顺铂/吉西他滨59%AVAiL对照组吉西他滨/卡铂49%吉西他滨维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/培美曲塞66%POINTBREAK贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇67%POINTBREAKRoche, dat
12、a on file; Miller, et al. ASCO 2009Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗*7.5与15mg/kg组的合并分析6467%4959%无驱动基因、非鳞癌何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱
13、动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？OSE4599AVAIL贝伐单抗是否有最佳拍档？联合紫杉vs非紫杉方案l纳入分析纳入分析2005-2015发表的发表的29项研究，共项研究，共5890例患者例患者l紫杉组紫杉组vs.非紫杉组：非紫杉组：2767例例 vs.3123例例PFS , 紫杉紫杉组, 6.93PFS , 非紫非紫杉杉组, 6.99PFS , 培美培美曲塞曲塞组, 6.6PFS , 吉西吉西他他滨组, 6.73PFSOS, 紫杉紫杉组, 14.4OS, 非紫非紫杉杉组, 13.7OS, 培美培美曲塞曲塞组, 13.2OS, 吉西吉西他他滨组, 13.4OS联合紫杉vs非紫杉方案不良反
14、应：紫杉组 vs. 非紫杉组3-5级毒性：59% vs. 69%，P=0.10中性粒下降：36% vs. 27%，P=0.26生存分析：ORR、PFS、OSJ Thorac Oncol.2015;10: 11421147ORR, 紫杉紫杉组组, 41%ORR, 非紫非紫杉杉组组, 39%ORR, 培美培美曲塞曲塞组组, 45%ORR, 吉西吉西他他滨滨组组, 29%ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50贝伐珠伐珠单抗的搭档：抗的搭档：培美曲培美曲赛 vs. 紫杉醇紫杉醇，哪个更，哪个更优？POINTBREAK：尝试贝伐与培
15、美的联合 在美国进行的随机、开放、III期优效性研究培美曲塞 500 mg/m2; 卡铂 AUC 6; 贝伐珠单抗 15 mg/kg紫杉醇 200 mg/m2; 卡铂 AUC 6; 贝伐珠单抗 15 mg/kg分层因素分层因素: 年龄年龄; PS (0 vs. 1); 性别性别 (M vs. F); 疾病分期疾病分期 (IIIB vs. IV); 可评估可评估 vs. 不可评估疾病不可评估疾病入入组:- 既往未接受既往未接受针对肺癌的全肺癌的全身治身治疗- PS 0/1- IIIB-IV期非期非鳞癌癌NSCLC- 稳定，接受治定，接受治疗的的脑转移移排除排除:- 1度周度周围神神经毒性毒性 -
16、未得到控制的胸腔未得到控制的胸腔积液液主要主要终点：点：OS诱导阶段段q21d, 4周期周期 维持持阶段段Q21d直至直至PD培美曲塞培美曲塞 (叶酸叶酸&维生素维生素B12 ) + 卡铂卡铂 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗紫杉醇紫杉醇 + 卡铂卡铂 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗R1:1培美曲塞培美曲塞 (叶酸叶酸&维生素维生素B12 ) + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗每每组450例例POINTBREAK：患者特征* (ITT)*部分患者缺乏这些特征的数值；计算了相应的比例部分患者缺乏这些特征的数值；计算了相应的比例aAJCC TNM肺癌分期系统，第肺癌分期系统，第6版版Pem+Cb+Be
17、v(N=472)%Pac+Cb+Bev(N=467)%中位年龄 (范围) (岁)64.7 (29.5-86.2)男性53.253.3高加索裔86.784.8非洲美裔8.911.1曾吸烟89.487.5ECOG PS 043.944.4IV期a89.890.1组织学 腺癌80.178.3 大细胞癌1.73.2 其他18.218.5既往接受治疗的脑转移11.011.1Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLCPOINTBREAK：自随机起的OS (ITT)Pem+Cb+Bev组的删失率为组的删失率为27.8; Pac+Cb+Bev组的删失率为组的删失率为27.2
18、 Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位OS (月)12.613.4HR (95% CI); p值1.0 (0.86, 1.16); p = .949 生存率 (%) 1年 52.7 54.1 2年 24.4 21.2Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC Pem+Cb+Bev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位OS (月)17.715.7删失 (%)36.030.2生存率(%) 1年 71.7 66.5 2年 34.5 26.5探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析POINTBREAKPO
19、INTBREAK：自随机起的：自随机起的OSOS（维持维持治疗治疗人群）人群）Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK：自随机起的PFS (ITT)Pem+Cb+Bev组的删失率为组的删失率为26.9; Pac+Cb+Bev组的删失率为组的删失率为23.3; *探索性分析探索性分析03691215182124273033360.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间自诱导时间 (月月)PFS估计值估计值Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位PFS (月)6.05.6HR (95% CI); p
20、值0.83 (0.71, 0.96); p = .012 TTPD (月)7.06.0HR (95% CI); p值0.79 (0.67, 0.94); p = .006ORR (%)34.133.0中位G4 PFS* (月)4.33.0HR (95% CI); p值0.74 (0.64, 0.86); p.001 Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLCPOINTBREAKPOINTBREAK：自随机起的：自随机起的PFSPFS（维持治疗维持治疗人群）人群）探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析 Pem+Cb+B
21、ev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位PFS (月)8.66.9删失 (%)24.714.1Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK：可能与研究药物相关的不良事件Pem+Cb+ Bev (n=442) %Pac+Cb+ Bev (n=443) %Pem+Cb+ Bev (n=442) %Pac+Cb+ Bev (n=443) %1/2级1/2级3/4 (5)级 3/4 (5)级贫血31.0 24.414.52.7血小板减少17.917.223.35.6中性粒细胞减少14.78.425.840.6发热性中性粒细胞减少
22、0.20.21.44.1乏力42.139.510.95.0消化道/肺出血 3.63.81.8 (0.5) 0.5 (0.7)血栓事件0.50.23.22.0神经毒性/感觉11.835.70.04.1脱发*6.636.8-其他其他5级事件事件 (Pem组/Pac组 %)包括: CNS缺血 (0.2/0.7); 心脏事件 (0.2/0.7); ARDS (0.5/0); 感染 (0.2/0); 其他出血 (0.2/0.2)=3/4级毒性毒性组间有有显著性差异；著性差异；*最大最大级别为2级Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC PointBreak：后：后续
23、治治疗对比比 (ITT )Pem+Cb+ Bev (n=472) n (%)Pac+Cb+ Bev (n=467) n (%)P Value接受后接受后续治治疗(PDT)的患者的患者250 (53.0)276 (59.1)多西他多西他赛99 (21.0)38 (8.1)0.001厄洛替尼厄洛替尼69 (14.6)71 (15.2)0.855卡卡铂68 (14.4)56 (12.0)0.290培美曲培美曲赛66 (14.0)169 (36.2)0.001 贝伐珠伐珠单抗抗64 (13.6)55 (11.8)0.434吉西他吉西他滨39 (8.3)24 (5.1)0.067紫杉醇紫杉醇38 (8.
24、1)27 (5.8)0.199顺铂20 (4.2)8 (1.7)0.033长春瑞春瑞宾 16 (3.4) 15 (3.2) 1.000Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLCPOINTBREAK研究：结论本研究未达到优效性OS的主要终点：12.6个月 (Pem+Cb+Bev) vs. 13.4个月 (Pac+Cb+Bev) (HR 1.00, P=0.949)；此处公布的OS数据与含贝伐珠单抗的既往数据相似（E4599: 12.3个月）由于OS受后续治疗影响较大，PFS被认为是较“纯净”的研究终点Pem+Cb+Bev组的中位PFS显著优于Pac+Cb+Be
25、v组：6.0 vs. 5.6个月 (HR=0.83, P=0.012)两组维持治疗人群的预设探索性非比较分析显示，Pem+Cb+Bev组 vs. Pac+Cb+Bev组：OS 17.7 vs. 15.7个月，PFS 8.6 vs. 6.9个月目前尚未对维持治疗人群做优效检验两组的安全性特征各不相同，但均证明了良好的耐受性。主要终点: PFS次要终点: OS、ORR、DCR、DoR、安全性、QOL既往未治既往未治疗的的IIIB-IV期期非非鳞癌癌NSCLCN=376A组: 贝伐珠伐珠单抗抗 B组: 贝伐珠伐珠单抗抗 + 培美曲塞培美曲塞 贝伐珠伐珠单抗抗7.5mg/kg + 培美曲塞培美曲塞 +
26、 顺铂根据RECIST c标准的CR/PR/SDRPD随访N=253AVAPERL: 贝伐珠单抗 vs. 贝伐珠单抗+培美曲塞 0 3 6 9 12 15 18自诱导时间 (月)1007550250贝伐珠单抗+培美曲塞10.2个月 (81/128个事件)贝伐珠单抗 6.6个月 (104/128个事件)HR, 0.50 (0.370.69); P 20岁Bev 15mg/kg每每3周一个周期直至周一个周期直至进展展或毒性不可耐受或毒性不可耐受Pac 200mg/m2Cb AUC 5/6Bev 15mg/kgQ3w (3-6周期周期)中断治疗中断治疗诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗研究研究终点：点
27、：主要主要终点：点：ORR次要次要终点：点：PFSOSDCR安全性安全性PD疗效结果肿瘤缓解肿瘤缓解, %Bev + CP (n=30)完全缓解完全缓解0部分缓解部分缓解37疾病稳定疾病稳定47疾病进展疾病进展7无法评估无法评估10ORR37 (95% CI:2256)DCR83 (95% CI:6692)Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014mPFS : 6.6个月个月月月mOS : 18.2个月个月1.00.80.60.40.20.005101520月月1.00.80.60.40.20.0010203040PFS (%)OS (%)三种治疗模式EGFR突变阳性
28、人群突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo 一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo EGFR-TKIchemo 不同EGFR状态的PFS数据截止时间2013年1月27日PI+CP:EGFR突变阳性突变阳性(n=17,中位中位7.9个月个月)B+CP:EGFR突变阳性突变阳性(n=23,中位中位12.4个月个月)Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC时间/月05101520PFS(主要研究终点)1.00.60.40.20.00.8时间/月05101520PI+CP:EGFR野生型野生型(n=50,中位中位5.6个月个月)B+CP:EGFR野生型野生型(n
29、=62,中位中位8.3个月个月)PFS(主要研究终点)1.00.60.40.20.00.8PI+CPB+CPB+CPPI+CPHR0.27,95%CI0.120.63HR0.33,95%CI0.210.53数据截止时间：2014年4月30日1.00.80.60.40.20.005101520253035总生存时间/月Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC1.00.80.60.40.20.005101520253035总生存时间/月PI+CP:EGFR突变阳性突变阳性(n=17,中位中位OS27.5个月个月)B+CP:EGFR突变阳性突变阳性(n=23,中位中位OS24.3
30、个月个月)PI+CP:EGFR野生型野生型(n=50,中位中位OS13.8个月个月)B+CP:EGFR野生型野生型(n=62,中位中位OS20.3个月个月)不同EGFR状态的OSB+CPPI+CPB+CPPI+CPHR0.90HR0.57三种治疗模式EGFR突变阳性人群突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo 一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo EGFR-TKIchemo JO25567比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.研究设计主要
31、终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估分层因素：分层因素：性别，吸烟状态性别，吸烟状态临床分期临床分期EGFR突变类型突变类型KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.N=150既往未接受化疗的既往未接受化疗的IIIB/IV期期或术后复发的非鳞或术后复发的非鳞NSCLC*活化活化EGFR突变突变*19号外显子缺失号外显子缺失21号
32、外显子号外显子L858R年龄年龄20岁岁ECOG PS 0-1无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R1:1PDPD主要终点PFS：独立评估KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.肿瘤客观缓解情况EB (n=75)E (n=77)P值值*CR (%)41-PR (%)6562-SD (%)2925-PD (%)08-NE (%)14-ORR (%)69640.4951DCR (%)99880.0177自基
33、线肿瘤体积变化自基线肿瘤体积变化 (%)缓解缓解 (CR或或PR)未缓解未缓解 (SD，PD或或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化自基线肿瘤体积变化 (%)EB联合联合E单药单药中位中位缓解持解持续时间：EB组13.3个月个月 vs. E组9.3个月个月KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.缓解缓解 (CR或或PR)未缓解未缓解 (SD，PD或或NE)单药单药自基线肿瘤体积变化自基线肿瘤体积变化 (%)安全性事件(发生率20%)KATO T, et al. 2014 ASC
34、O Abstract 8005.所有级别所有级别3级级AEEB(75)E (77)EB (75)E (77)皮疹皮疹74 (99%)76 (99%)19 (25%)15 (20%)腹泻腹泻61 (81%)60 (78%)1 (1%)1 (1%)高血压高血压57 (76%)10 (13%)45 (60%)8 (10%)甲沟炎甲沟炎57 (76%)50 (65%)2 (3%)3 (4%)皮肤干燥皮肤干燥56 (75%)45 (59%)2 (3%)0 (0%)出血事件出血事件54 (72%)22 (29%)2 (3%)0 (0%)口腔炎口腔炎47 (63%)46 (60%)1 (1%)2 (3%)蛋
35、白尿蛋白尿39 (52%)3 (4%)6 (8%)0 (0%)皮肤瘙痒皮肤瘙痒34 (45%)32 (42%)1 (1%)0 (0%)肝功能异常肝功能异常33 (44%)39 (51%)6 (8%)14 (18%)体重减轻体重减轻 33 (44%)19 (25%)0 (0%)0 (0%)食欲减退食欲减退26 (35%)26 (34%)1 (1%)1 (1%)味觉障碍味觉障碍20 (27%)17 (22%)0 (0%)0 (0%)鼻咽炎鼻咽炎20 (27%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)便秘便秘17 (23%)15 (20%)0 (0%)1 (1%)正在开展的A+T临床研究1. NCT
36、01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014Erlotinib 150mg/dayErlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3wStage IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 01(n=150)RACCRUUSAPrimary endpoint: PFSErlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3wStage IIIB/IV NSCLCNon-squamous histologyECOG
37、 PS 02(n=102)Primary endpoint: PFSSub-study 1: T790M+ (n=35)Sub-study 2: T790M (n=67)RC11261ETOPEUBELIEF2Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3wStage IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 02(n=42)Primary endpoint: 1-yr PFS rateOLCSGJAPANOLCSG 10013三种治疗模式疗效汇总疗效指标疗效指标JO25567BEYOND(EGFR+/BV组
38、组)HANSHIN Oncology Group 0109中位中位PFS(月月)1612.46.6 二线PFS（月） 6.6 12 12EGFR突变阳性人群突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo 一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo EGFR突变阳性人群突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo 一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo Bev+chemo EGFR-TKIOS ？ ？ ？ 小 结驱动基因未明、非鳞癌抗血管生成：不可或缺联合方案：紫杉醇/卡铂 培美曲塞/铂驱动基因明确的NSCLC抗血管生成：锦上添花三种新的治疗模式有待深入探索全程管理全程管理没有最好，只有更好没有最好，只有更好 谢 谢！
