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1、改盐改剂型品种的基本考虑Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望主要内容 一、前言一、前言 二、基本技术要求二、基本技术要求 三、案例分析三、案例分析 四、结语四、结语一、前言一、前言 （一）药品的特殊性（一）药品的特殊性（二）存在问题（二）存在问题（三）立题考虑（三）立题考虑（一）药品的特殊性 1.意义重大 治病救人 各方高度关注，对其质量与安全性零容忍 2.对处方药的知情权、选择权与付费的权力是分离的，患者难以控制用药成本。 3.国家对上市与价格等进行审评审批 各类药品的
2、特点一类：创新性高，风险度大，研发投入高，性价比不确定二类：创新性较高，风险度较大，研发投入较高，性价比不确定三类：性价比最高四类：性价比较低五类：性价比一般六类：性价比较高 药品注册管理办法第四章第四十七条：对已上市药品改变剂型，但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有显著的临床应用优势。 严格控制改剂型药品的立题合理性，基于严格控制改剂型药品的立题合理性，基于同样的考虑，也应高度关注改盐药品的立同样的考虑，也应高度关注改盐药品的立题题二、存在问题已审评已审评数量数量批准批准不批准不批准补充资料补充资料其他审评其他审评结论结论4类申请临床品种401
3、4 11（27.5%）1504类申请生产品种2615 6（23.1%）505类申请临床品种22552 131（58.2%）3405类申请临床品种326104 158（48.5%）560数据统计时间：2007.10.12012.4.8不批准的主要原因不批准的主要原因 1.改盐改剂型的产品未显示临床应用优势，未能解决目前临床治疗中的问题（立题存在问题） 2.引入新的安全、有效或质量问题 3.质量控制存在较大缺陷，不符合指导原则要求 4. 化合物本身的安全有效性存在问题（立体存在问题）（三）立题考虑为什么要进行改盐？为什么要进行改盐？原料药成盐后会影响：原料药成盐后会影响： 理化性质理化性质（溶解性
4、、熔点、流动性、吸湿性、晶型） 如：酒石酸美托洛尔-琥珀酸美托洛尔 奥美拉唑-奥美拉唑钠 稳定性稳定性 影响制剂研究开发的重要因素，影响制剂研究开发的重要因素，原研发厂非常重视盐基的选择原研发厂非常重视盐基的选择为什么要改盐？为什么要改盐？盐基选择的一般考虑：盐基选择的一般考虑： 安全有效性 理化性质和稳定性 批量生产的可行性改盐的立题合理性改盐的立题合理性 在现有产品基础上的优化 规避专利，解决可获得性（早期产品）为什么要改盐？为什么要改盐？现有产品基础上的优化现有产品基础上的优化 安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的 通过对现有产品理化性质或者稳定性的改善，更好的满足制剂生产需求，进而
5、更好满足临床治疗需求为什么要改盐？为什么要改盐？可获得性可获得性 临床急需的产品 符合盐基选择的一般 要求 严格的质量控制体系 -生产过程的控制 -种产品质量的控制 质量不低于原产品 为什么要进行改剂型为什么要进行改剂型药物制剂：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，合适的剂型应能更好的保证药物的安全、有效、质量可控、使用方便。为什么要改剂型为什么要改剂型 剂型选择的一般考虑：剂型选择的一般考虑：临床治疗的需要 速释制剂、缓释制剂、靶向制剂临床使用顺应性的需要 适应症的特点，患者人群的特点原料药理化性质及生物学性质 溶解性、流动性、稳定性、渗透性、半衰期为什么要改剂型为什么要改剂型 改剂型的两种
6、考虑：改剂型的两种考虑：在现有产品基础上的优化 临床上有意义，法规上鼓励普通剂型的互改 如：片剂-胶囊剂 临床上无意义，对患者监管均无益处为什么要改剂型？为什么要改剂型？ 现有产品基础上的优化：现有产品基础上的优化： 安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的以临床治疗需求为导向，改剂型后具有临床应用优势采用新技术以提高药品的质量和安全性为什么要改剂型？为什么要改剂型？ 普通剂型的互改普通剂型的互改上市基础牢靠 -安全有效性明确具有生物等效性 -应与原研厂原剂型生物等效严格的质量控制体系 - 生产过程的控制 -终产品质量的控制质量不低于原研厂原剂型原研厂原剂型产品二、基本技术要求对现有产品的全面
7、分析提出改盐改剂型产品设计目标围绕设计目标开展研究工作对研究结果的解析建立严格的质量控制体系 完整的研发链条，任何环节上出现问题，完整的研发链条，任何环节上出现问题， 都会导致研究的失败都会导致研究的失败明确现有产品明确现有产品存在的缺陷和存在的缺陷和拟解决的临床拟解决的临床实际问题实际问题临床研究临床研究临床前研究临床前研究药学研究药学研究能否支持设计能否支持设计目标的实现目标的实现基本技术要求基本技术要求产品设计目标：产品设计目标：与安全有效性和质量可控性密切相关1.安全性提高安全性提高降低不良反应的发生，提高临床应用顺应性2.有效性提高有效性提高提高生物利用度，改善成药性3.质量可控性加
8、强质量可控性加强杂质水平降低、稳定性提高，如改盐产品基本技术要求基本技术要求申请临床研究阶段重点关注的研究工作申请临床研究阶段重点关注的研究工作1.立题应合理有据：充分分析原产品的优劣，阐述改盐改剂型的必要性，并提供相应的文献依据与试验依据。2.围绕产品设计目标，拟定临床研究方案，说明将如何验证改盐改剂型产品的临床优势。3.与原产品进行全面质量比较，证明改盐改剂型产品的质量和稳定性等其它方面不劣于原产品4.中试放大研究基本技术要求基本技术要求5.围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题，根据临床研究结果判断新产品是否具有临床优势，满足临床需求。6.结合临床批次样品的生产工艺与质量建立新产品的生
9、产与质量控制体系，质量控制水平不低于原上市产品，并符合现行各项指导原则的要求。案例一：改盐产品案例一：改盐产品1*钙钙 *钠钠 现有产品情况：*钙注射液为该适应证领域的一线治疗药物，临床使用时需与另一种注射液合并用药，但两者何勇时易发生沉淀，故临床使用时需分别静脉滴注，给临床应用带来极大不便。 设计目标：将该产品改为钠盐，解决临床使用的配伍问题案例分析案例分析研究证据研究证据改盐产品的配伍稳定性研究结果显示两者配伍稳定性符合临床用药要求，未见沉淀现象临床试验证实改盐前后产品的临床疗效和安全性基本相当质量对比研究证明改盐后的产品质量特性和稳定性特性均不低于改盐前产品，质量控制的各个方面符合各项指
10、导原则要求点评：立题结合临床需求，对比研究也充分证明改盐的优势，且质量和稳定性特性均不低于改盐前产品2.盐酸盐酸* 硝酸硝酸*申请人立题依据：盐酸盐具有强烈的刺激性苦味，即使处方中加入大量的矫味剂也未能明显改善，影响用药顺应性，改为硝酸盐后，无苦味，可用于口腔崩解片等产品的制备存在问题：盐酸盐的普通片和口腔崩解片均已上市，并已收载于USP盐酸盐的普通片和口腔崩解片处方中未使用特殊辅料，也未使用特殊制备工艺盐酸盐口服制剂临床文献较多，未见因其苦味而影响临床应用的文献报道点评：对现有产品的信息调研不全面、准确，导致改盐产品设计目标基础不牢靠，改盐设计不合理案例二：改剂型产品案例二：改剂型产品 1.
11、水针乳剂 丙泊酚（水）注射液丙泊酚（脂肪乳）注射液立题依据：注射疼痛 丙泊酚（水）注射液已被淘汰过敏反应 研究证据丙泊酚疗效确切通过处方设计，使丙泊酚分布在内相（油相）中，解决其溶解性问题临床研究结果显示注射后15-30s即可发挥药效，起效迅速，停止用药后5-10min后患者苏醒完全，有效性确切，顺应性较好。临床应用时的注射疼痛程度可被患者接受针对乳剂型注射液的特点，强化生产过程控制和灭菌工艺的控制质量标准中增加与剂型相关的质控项目，如游离脂肪酸、过氧化值、粒径、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、有关物质等点评：针对拟解决的问题，结合主成分特性进行剂型设计临床研究结果支持剂型设计的合理性围绕产品特点，加
12、强生产过程控制和质量控制，保证产品质量控制水平不降低，避免产生新的临床应用安全隐患2.*片片*缓释片缓释片申请人立题依据：目前国内外均无口服缓释制剂上市，改为缓释片后：减少给药次数，增加临床用药顺应性；降低血药浓度的波动，将减少不良反应的发生化合物生物学特点普通片临床实践情况每日给药1次从低剂量开始逐渐加量广泛的临床使用经验显示本品耐受性良好（摘自说明书）消除半衰期消除半衰期达稳态时间达稳态时间有效血浓有效血浓主成分3h1d内？代谢产物24h45d？普通片改为缓释片：拟定每天给药1次，给药次数方面并无优势血药浓度波动与不良反应的关系？如何对所预期的体内缓释行为进行设计？如何进行临床研究方案的设
13、计？处方工艺筛选的依据如何确定？ 点评：以上的存疑使改剂型产品的设计目点评：以上的存疑使改剂型产品的设计目标模糊不清，导致整个研究工作方向产生标模糊不清，导致整个研究工作方向产生偏离偏离3.*片片*口腔崩解片口腔崩解片 某精神分裂症治疗药物A立题依据：A药是精神分裂症的一线治疗药物该适应症人群在配合治疗方面较差，易发生拒绝治疗、藏药、吐药等情况口腔崩解片服用后，在口腔快速崩解，并随吞咽进入胃肠道，避免藏药、吐药等情况的发生 研究证据：针对口腔崩解片的设计目标，采用冻干的植被工艺生物等效性研究结果显示与已上市产品生物等效，同时显示口服后在口腔内迅速崩解，无其他不适感质量控制时重点关注崩解时限、溶
14、出度、有关物质等关键项目，符合口腔崩解片的质控要求 点评 申请人根据适应症特点和临床治疗时易发生的问题，设计了口腔崩解片，处方工艺研究和质量控制研究结果符合口腔崩解片的剂型要求，保证了设计目标的实现4.*片软胶囊申请临床研究申请人立题依据： 普通片（包括原研产品）生物利用度较低，申请人拟采用了新的制剂技术，改剂型提高生物利用度 提供的研究资料：-申请人仅进行了新剂型的处方工艺筛选研究、质量与稳定性考察-临床试验方案仅为以原剂型为参比制剂的生物等效性研究点评：-所做的研究未针对其立题开展：未与原剂型（包括原研产品）全面比较溶出度，证明其溶出度方面的优势；也未进行其他质量指标和稳定性的比较，以证明
15、其他方面不劣于原剂型产品-临床方案仅进行以原剂型为参比制剂的生物等效性研究，不论结果如何，均不支持该立题5.注射用注射用*注射液注射液立题：立题：减少临床应用时的溶解步骤，方便临床应用。存在问题：存在问题：主成分的热稳定性较差，注射液和注射用粉针均采用无菌生产工艺；注射液在无菌保证水平方面无优势对比研究结果显示，注射液中的已知杂质、总杂质的结果均明显增加案例小结 成功案例：成功案例：对现有产品分析准确全面，拟解决的临床应用问题分析准确，改盐改剂型产品设计目标定位准确研究工作围绕立体展开，研究结果充分支持立题依据的合理性质量控制研究全面 不成功案例：不成功案例：在立题合理性、依据是否充分等出现了问题四、结语四、结语改盐改剂型应以满足临床需求，解决存在改盐改剂型应以满足临床需求，解决存在的问题为立题出发点的问题为立题出发点改盐改剂型产品的研发链条改盐改剂型产品的研发链条-通过对现有产品的分析，确定改盐改剂型产通过对现有产品的分析，确定改盐改剂型产品的目标设计品的目标设计-应围绕设计目标展开各项研究应围绕设计目标展开各项研究-研究结果应能证明设计目标是否实现研究结果应能证明设计目标是否实现-不应带来新的安全有效和质量可控性问题不应带来新的安全有效和质量可控性问题
