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1、降胆固醇治疗降胆固醇治疗 从指南到临床实践从指南到临床实践冠心病危险因素众多冠心病危险因素众多不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄可控制性：吸烟、高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖其中，胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素。胆固醇包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）， HDL-C是负性危险因素，目前临床干预手段有限。请回答：请回答：1. 冠心病的首要致病因素是以下哪一个？（C）A.高血压B.糖尿病C.LDL-C升高D.HDL-C降低LDL-C升高是冠心病的首要致病因素升高是冠心病的首要致病因素LDL-C致动脉粥样硬化机制致动脉粥样硬化机制富含胆固醇的LDL
2、-C颗粒，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL-C，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。 动脉动脉粥样硬化斑块示意图粥样硬化斑块示意图“血管内水饺血管内水饺” 冠状动脉中破裂斑块带血栓冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片的显微照片 致命致命性血栓性血栓斑块斑块破裂处破裂处 形成血栓形成血栓的脂质核心的脂质核心 胶原胶原纤维帽纤维帽上条和中条：高胆固醇组：上条和中条：高胆固醇组：1胆固醇、胆固醇、7.5%蛋黄粉、蛋黄粉、8猪猪油喂养油喂养12周周 下条：对照组：普通饲料喂养下条：对照组：普通饲料喂养12周周动物实验：给兔喂胆固醇，动物实验：给兔喂
3、胆固醇，可在短时间内产生可在短时间内产生AS各组兔主动脉动脉粥样硬化病变情况各组兔主动脉动脉粥样硬化病变情况大量循证研究证实：降低大量循证研究证实：降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性能明显减少冠心病的危险性源于真正的人体试验：大规模临床试验22.622.615.9/13.215.9/13.27.97.92.82.8安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组5 5年心梗发生率（）年心梗发生率（）年心梗发生率（）年心梗发生率（）WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339:
4、1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-16225项经典他汀类里程碑临床试验项经典他汀类里程碑临床试验CARECAREn=4,159n=4,159TC 5.4 mmol/lTC 5.4 mmol/lLIPIDLIPIDn=9,014n=9,014TC 5.6 mmol/lTC 5.6 mmol/lWOSWOSn=6,595 TC 7.0 n=6,595 TC 7.0 mmol/lmmol/l4S4Sn=4,444n=4,444TC 6.8 mmol/lTC 6.8 mmol/l冠心病冠心病冠
5、心病冠心病 + +胆固醇高胆固醇高胆固醇高胆固醇高冠心病冠心病冠心病冠心病+ +胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇 不高不高不高不高无冠心病无冠心病无冠心病无冠心病胆固醇高胆固醇高胆固醇高胆固醇高TexCAPSTexCAPSn=6,605 TC 5.7 n=6,605 TC 5.7 mmol/lmmol/l无冠心病无冠心病胆固醇不高胆固醇不高LDL-C降低降低3525322623事件降低事件降低3424233135The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial盎格鲁盎格鲁-斯堪的那维亚斯堪的那维亚 心脏终点试验（心脏终点试验（ASCOT）最近的一项降压联合降脂
6、治疗的最近的一项降压联合降脂治疗的他汀里程碑研究他汀里程碑研究Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.受试人群受试人群入选标准高血压: SBP 160 mm Hg 和/或 DBP 100 mm Hg (未治疗的) or SBP 140 mm Hg 和/或 DBP 90 mm Hg (已治疗的)年龄40-79岁3+ CVD 危险因素，包括：吸烟LVH特定的心电图异常2型糖尿病外周血管疾病脑血管事件史20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇总胆固醇
7、(mmol/L)LDL -C (mmol/L)Years总胆固醇和总胆固醇和LDL-C的降低的降低1.3 mmol/L1.0 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LSever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58Close-out36%主要终点：致死性冠心病和非致主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死死性心肌梗死HR = 0.64 (0.50-0.83)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数目事件数目100安慰剂安慰剂事件数目事件
8、数目 154p=0.0005Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58次要终点：致死性和非致死性脑卒中次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR = 0.73 (0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数目事件数目 89安慰剂安慰剂事件数目事件数目121Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lanc
9、et. 2003;361:1149-58降低降低LDL-C可改善冠心病患者的症状可改善冠心病患者的症状改善心肌缺血缓解心绞痛改善心功能治疗AMI降脂治疗对心肌缺血的影响降脂治疗对心肌缺血的影响Andrews TC et al. Circulation. 1997;95:324-328.051015基线基线6个月个月051015基线基线6 个月个月安慰剂安慰剂(n=20)治疗组治疗组(n=20)2417缺血发作缺血发作/48 小时小时 (监护记录监护记录)2417MIRACL: 主要疗效主要疗效相对危险相对危险 = 0.84p=0.048阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂0510150481216
10、从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间 (周周)累计事件发生率累计事件发生率 (%)记录第一次事件发生的时间记录第一次事件发生的时间 死亡死亡 (所有原因所有原因)非致命非致命 MI复苏的心脏停跳复苏的心脏停跳心绞痛加重伴有客观的新心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院缺血证据，需要急诊住院17.4%14.8%MIRACL:心绞痛加重伴有客观新心绞痛加重伴有客观新缺血证据而需要急诊住院缺血证据而需要急诊住院03690481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间 (周周)累计事件发生率累计事件发生率 (%)相对危险相对危险 = 0.74p=
11、0.02阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂8.4%6.2%Data on file, Pfizer Inc.MIRACL:致命和非致命卒中致命和非致命卒中00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间 (周周)累计事件发生率累计事件发生率 (%)相对危险相对危险 = 0.50p=0.045阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂1.6%0.8%Data on file, Pfizer Inc.请回答：请回答：2.根据前面的介绍，您认为以下哪种说法是错误的？（D）A.LDL-C是冠心病的首要危险因素B.降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险C.他汀类是目前最强
12、效降低LDL-C的药物D.降低LDL-C对改善冠心病的症状无效小小 结结LDL-C是冠心病的首要危险因素大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物 NCEP ATPIII指南：降胆固醇治疗的首要目标是降LDL-C，首选他汀类药物。从指南到实践从指南到实践临床医生面临的挑战临床医生面临的挑战确定血脂异常病人及高危病人确定血脂异常病人及高危病人确定血脂异常病人及高危病人确定血脂异常病人及高危病人治疗要达标治疗要达标治疗要达标治疗要达标采用有效治疗采用有效治疗采用有效治疗采用有效治疗必要时强化治疗必要时强化治疗必要时强化治疗必要时强化治疗确定治
13、疗目标确定治疗目标确定治疗目标确定治疗目标l哪些病人需要查血脂？哪些病人需要查血脂？已有冠心病、脑血管病或周围血管动脉粥样硬已有冠心病、脑血管病或周围血管动脉粥样硬 化者化者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者有早发动脉粥样硬化家族史者有早发动脉粥样硬化家族史者有家族性高脂血症者有家族性高脂血症者黄色瘤或黄疣者黄色瘤或黄疣者l哪些可考虑作为血脂检查的对象？哪些可考虑作为血脂检查的对象？ 4040岁以上男性岁以上男性岁以上男性岁以上男性 绝经期后女性绝经期后女性绝经期后女性绝经期后女性需要查哪些血脂项目？需要查哪些血脂项目？TC, TG, HDL-CTC, TG, HDL-C
14、， LDL-C LDL-C 用用FriedewaldFriedewald公式计算公式计算 LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2 或或LDL-C(mg/dL)=TC-HDL-C-TG/5, LDL-C(mg/dL)=TC-HDL-C-TG/5, TG4.5mmol/L TG4.5mmol/L时需直接测定时需直接测定对患者进行心血管病危险分层对患者进行心血管病危险分层极高危(Very high risk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综
15、合征的多种危险因子 (尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危 (Moderately high risk)2+ 危险因子 (10年危险 10-20%)中度危险 (Moderate risk)2+ 危险因子 (10 年危险 10%)低度危险(Low risk)0-1危险因子Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-2393.冠心病等危症不包括：（A）A.高血压B.糖尿病C.症状性颈动脉病D.腹主动脉瘤E.周围动脉疾病请回答：请回答：请回答：请回答：4.根据心血管危险分层，以下哪类患者不是高危患者？（E）
16、A.有多重危险因素的病人B.冠心病及冠心病等危症C.急性冠脉综合征D.冠脉血管重建术后E.10年冠心病危险1020确定高危病人确定高危病人有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后请回答：请回答：5.您认为，高危病人LDL-C的目标值应为多少？（A）A.100mg/dlB.130mg/dlC.160mg/dlD.190mg/dl我国降脂治疗目标水平我国降脂治疗目标水平CHD 状况LDL-C目标TC目标动脉粥样硬化病(-) 冠心病危险因子 (-)140 mg/dL (3.64 mmol/L) 220 mg/dL(5.72 mmol/L)动脉粥样硬化病(-) 冠心病危险
17、因子(+)120 mg/dL (3.12 mmol/L) 200 mg/dL（5.20 mmol/L)动脉粥样硬化病 (+) 100 mg/dL (2.60 mmol/L)180 mg/dL(4.68 mmol/L)TG目标值：20%) 100 (2.6)可选:100 (2.6) 100 (2.6):考虑选用药物中度高危 2+危险因子 (10年危险10-20%) 130 (3.36)可选:130 (3.36) 100-129 (2.6-3.34)考虑选用药物中度危险 2+ 危险因子 (10年危险10%)160 (4.13)低度危险 0-1 risk factor 190 (4.91) 160-
18、189 (4.13-4.89):考虑选用药物Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239( )内为内为mmol/L甘油三酯水平的分类甘油三酯水平的分类甘油三酯分类ATP III 标准正常150 mg/dL边缘升高150199 mg/dL升高200499 mg/dL极高500 mg/dLExpert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.血清血清HDL-C水平的分类水平的
19、分类HDL-C分类ATP III 标准Low HDL-C40 mg/dL(1.03mmol/L)High HDL-C60 mg/dL(1.55mmol/L)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.特殊性脂质异常特殊性脂质异常1 甘油三酯轻中度升高甘油三酯轻中度升高TG 200 499mg/dL(2.265.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL 胆固醇: 次级目标非-HDL 胆固醇= VLDL-
20、C + LDL-C= (总胆固醇 HDL-C)非-HDL胆固醇目标值: LDL-C目标值+ 30 mg/dLNCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.特殊脂质异常特殊脂质异常2 甘油三酯明显升高甘油三酯明显升高NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.治疗极高TG 500 mg/dL(5.64mmol/L)治疗的目标: 预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG特殊性脂质异常特殊性脂质异常3: 低低HDL- CHDL-C100mg/dl 同
21、时开始TLC和药物治疗 * 同时控制其它危险因素如何选用合适的降脂药物？如何选用合适的降脂药物？l l他汀类他汀类他汀类他汀类l l贝特类贝特类贝特类贝特类l l烟酸类烟酸类烟酸类烟酸类l l胆酸螯合剂胆酸螯合剂胆酸螯合剂胆酸螯合剂( (树脂）树脂）树脂）树脂）l l胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂调脂药物治疗的疗效比较调脂药物治疗的疗效比较分类TCLDLCTGHDLC（%）他 汀类20-4020-607- 305-10贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类树脂类5-25 5-2515-3020-5020-303-5他汀类药物常用剂量和最大剂量他汀类药
22、物常用剂量和最大剂量阿托伐他阿托伐他汀汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀常用剂量（mg/日）10202010-2040最大剂量（mg/日）8080804080他汀类药物（他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白水平的改变脂质和脂蛋白水平的改变阿阿托托 伐伐辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐TC LDL-C HDL-C TG102040801020408020408020404080-22% -27% 4-8% - 10-15%-27% -34% 4-8% -10-20%-32% -41% 4-8% -15-25%-37% -48% 4-8% -20-30%-42% - 55% 4-8% -25-35
23、%他汀类药物降脂疗效对比他汀类药物降脂疗效对比Circulation, 2000;101:57现有各种他汀降现有各种他汀降LDL-C达到达到30-40%左右左右所需的剂量（标准剂量）所需的剂量（标准剂量） 药物剂量mg/dLDL-C 降幅% * 阿托伐他汀10 39 洛伐他汀40 31 普伐他汀4034 辛伐他汀20-40 35-41 氟伐他汀40-8025-35 罗苏伐他汀5-10 39-45Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书他汀类药物的安全性他汀类药物的安全性他
24、汀类药物不会增加癌症的发生率 (Am J Med. 2001;110:716-723)不会增加其他非心血管疾病常见的不良反应：消化道症状(恶心、腹胀等）严重的少见不良反应：转氨酶升高( 2%)肌病（1/1000）横纹肌溶解症（12/10万）常用调脂药物常用调脂药物贝特类贝特类剂量及用法吉非贝齐每日0.91.2g, 分23次服用非诺贝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d微粒化非诺贝特0.2/次, 1次/晚苯扎贝特0.2g/次，2-3次/d常用调脂药物常用调脂药物贝特类贝特类副反应胃部不适、恶心、食欲不振血清转氨酶升高伴血清CK增高的肌炎样疼痛（偶有）常用调脂药物常用调脂
25、药物烟酸类烟酸类剂量及用法 缓释烟酸开始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚， 以后根据反应调整剂量至1.52.0g/晚。 阿西莫司0.25g/次，23次/d，饭后服用常用调脂药物常用调脂药物烟酸类烟酸类副反应常见副反应：面部潮红、皮肤血管扩张消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等 严重的副反应：消化性溃疡 糖耐量降低糖尿病恶化增高血尿酸，甚至引起痛风阿西莫司无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代谢变化常用调脂药常用调脂药胆酸螯合剂胆酸螯合剂剂量及用法：考来烯胺 (4g ), 剂量：16-24 g/日，分46次服用 考来替泊 ( 5g ), 剂量：20-30 g/日，分2剂服用常用调脂药常用
26、调脂药胆酸螯合剂胆酸螯合剂主要不良反应腹胀、消化不良、便秘、胃部不适干扰华法令、叶酸、他汀类、贝特类和脂 溶性维生素等的吸收依折麦布（依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好降脂药物使用期间的安全性监测降脂药物使用期间的安全性监测l l依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药4848周复查安全性指周复查安全性指 标（标（AST/ALTAST/ALT和和CKCK）和血脂。以后每）和血脂
27、。以后每3636个月再复查上述指标个月再复查上述指标; ; l l如果能达到要求，改为每如果能达到要求，改为每612612月复查一次。如月复查一次。如AST/ALTAST/ALT超过正常超过正常上限上限3 3倍，应暂停给药。倍，应暂停给药。l l在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发 热等症状，血热等症状，血CKCK升高超过正常上限升高超过正常上限5 5倍应停药。倍应停药。l l用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、 创伤、大手术、低血压和抽搐等，
28、应暂停给药创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。请回答：请回答：6.使用他汀类治疗，病人血脂未达标，以下做法中错误的是：（D）A.查找未达标原因B.强化TLC（治疗性生活方式改变）C.考虑加量或联合贝特类、烟酸类等其他药物治疗D.换用其他类药物病人血脂水平未达标怎么办？病人血脂水平未达标怎么办？查找未达标原因生活方式其它危险因素的控制，尤其是血糖的控制服药依从性强化TLC强化降脂治疗LDL-C未达标：他汀类加量、调整药物种类或联合用药混合性血脂异常：联合用药联合使用调脂药物联合使用调脂药物降低LDL-C的附加作用他汀类+胆酸螯合剂(BAS)他汀类+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)他汀类+胆酸螯
29、合剂 或依折麦布+烟酸降低显著升高的甘油三酯贝特类+烟酸贝特类 或 烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用他汀类+贝特类或烟酸BAS 或 依折麦布+烟酸或贝特类他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项 使用小剂量他汀 避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL) 避免与如下药物同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非贝齐合用请回答请回答: :7.胆固醇水平降至正常后，您认为是否还需继续服用他汀？（A）A.如无严重不良反应，继续维持原治疗B.可减量并维持治疗C.先减量，一段时间后停
30、药D.直接停药血脂达标后如何处理？血脂达标后如何处理？坚持TLC坚持药物治疗请回答请回答: :8.以下哪些病人不需要接受强化治疗以下哪些病人不需要接受强化治疗/更积极更积极的降脂治疗：的降脂治疗：A.有多重危险因素的高危人群有多重危险因素的高危人群B.冠心病及冠心病等危症冠心病及冠心病等危症C.急性冠脉综合征急性冠脉综合征D.冠脉血管重建术后冠脉血管重建术后以下病人需要以下病人需要强化治疗强化治疗/更积极的降脂治疗更积极的降脂治疗高危病人：有多重危险因素的高危人群冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后无论血脂水平如何应：无论血脂水平如何应：急性冠脉综合征患者入院早期急性冠脉综合征患
31、者入院早期尽可能在冠脉介入治疗前尽可能在冠脉介入治疗前CABG围手术期围手术期开始大于或等于开始大于或等于“标准剂量标准剂量”的他汀类治疗的他汀类治疗如何强化治疗如何强化治疗当前全球降脂趋向当前全球降脂趋向针对高危人群针对高危人群首选他汀类药物首选他汀类药物LDL-C越低越好越低越好LDL-C降至愈低，临床获益愈大降至愈低，临床获益愈大许多高危患者的LDL-C没有获得应有降低LDL-C很难降至很低LDL-C=240)临床医生并没有充分认识到他汀在冠心病治疗中的重要地位In the management of atherosclerotic vascular disease, statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death, heart attack, and stroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要不良事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。 谢谢！
