药学第三章药物的杂质检查

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1、第三章第三章 药药 物物 的的 杂杂 质质 检检 查查1学习要求学习要求n掌握掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质 限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂 质检查方法。n熟悉： 药物中杂质的鉴定方法n了解： 热分析法的基本原理和在杂质检查中的应用2第三章第三章 药物的杂质检查法药物的杂质检查法第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三节第三节 药物中一般药物中一般的的检查检查第四节第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法特殊杂质的检查与鉴定方法第三章第三章3第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度一、药物的杂质与纯度二、药物杂

2、质的来源二、药物杂质的来源三、药物杂质的分类三、药物杂质的分类四、杂质的限量四、杂质的限量第三章第三章4第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度 杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质第三章第三章5第三章第三章第一节第一节 概述概述药物的纯度要求药物的纯度要求指药物纯净的程度指药物纯净的程度.是反映是反映药品质量的一项重要指标药品质量的一项重要指标.1）评价）评价：药物外观、理化常数、：药物外观、理化常数、杂质杂质检查检查和含量测定和含量测定.综合评定药物的纯度综合评定药物的纯度.杂质检查杂质检查 是药物纯度评价的一项重要是药物纯度评价的一项重要内容内容. .1.药物

3、的纯度药物的纯度6第三章第三章第一节药物的杂质与限量2.药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度共同点：共同点：均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和和限量限量.不同点：不同点：a.药物纯度药物纯度又称为药用规格又称为药用规格,主要从用药主要从用药安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只只有合格品和不合格品有合格品和不合格品. 7第三章第三章第一节药物的杂质与限量b.b.化学试剂的纯度化学试剂的纯度是从杂质可能引起的是从杂质可能引起的化学变化化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定和使用目的加以规定, ,它不考虑杂质对

4、生物它不考虑杂质对生物体的体的生理作用生理作用及及毒副作用毒副作用. . 化学试剂化学试剂一般分为一般分为4 4个等级个等级基准试剂基准试剂、优级纯或特种试优级纯或特种试剂剂( (光谱纯、色谱纯、农药残留检测级光谱纯、色谱纯、农药残留检测级) )、分析纯分析纯和和化学纯化学纯8第三章第三章第一节药物的杂质与限量例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格试剂规格 对可溶性钡盐不做检查对可溶性钡盐不做检查. . 检查：检查：氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格 如存在可溶性如存在可溶性钡盐则导致钡盐则导致 医疗事故医疗事故. . 检查：检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等

5、酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不能代替药品使用9例例. . 临临床床所所用用药药物物的的纯纯度度与与化化学学品品及及试试剂剂纯度的主要区别是纯度的主要区别是A. A. 所含杂质的生理效应不同所含杂质的生理效应不同B. B. 所含有效成分的量不同所含有效成分的量不同 C. C. 所含杂质的绝对量不同所含杂质的绝对量不同D. D. 化学性质及化学反应速度不同化学性质及化学反应速度不同E. E. 所含有效成分的生理效应不同所含有效成分的生理效应不同10第三章第三章第一节药物的杂质与限量二、药物杂质的来源二、药物杂质的来源物生产过程引入物生产过程引入药物贮存期间引入药物贮

6、存期间引入11第三章第三章第一节药物的杂质与限量(4)合合成成工工艺艺中中使使用用的的设设备备、器器皿皿可可能能引引入入重重金金属属、以以及及使使用用溶溶剂剂,有有机机溶溶剂剂.1生产过程中引入生产过程中引入(1)所用原料不纯所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入）从药用植物中提取分离过程中引入12第三章第三章二二杂杂质质来来源源第一节药物的杂质与限量例：例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得+乙酰化不完全乙酰化不完全水杨酸水杨酸(杂质杂质)13第三章第三章制剂过

7、程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质如：如： 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化进一步脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应第一节药物的杂质与限量14第三章第三章残留溶剂残留溶剂第一节药物的杂质与限量华法林钠原料药检查异丙醇地塞米松磷酸钠甲醇和丙酮提取异丙醇中结晶异丙醇中结晶异丙醇中结晶异丙醇中结晶15第三章第三章二二杂杂质质来来源源第一节药物的杂质与限量（二）（二） 贮藏过程中引入杂质贮藏过程中引入杂质16第三章第三章二二杂杂质质来来源源第一节药物的杂质与限量例例1:利血平在日光、有氧存在下利血平在日光

8、、有氧存在下,易氧化变易氧化变质光氧化产物质光氧化产物无降压作用无降压作用。例例2：维生素维生素C在储存期间外观易变色，颜色随在储存期间外观易变色，颜色随储存时间延长而逐渐变深。储存时间延长而逐渐变深。17例在药物生产过程中引入杂质的途径为A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质18第三章第三章三三杂杂质质的的分分类类第一节药物的杂质与限量按来源可分为按来源可分为2类类一般杂质一般杂质 指指在在自自然然界界中中分分布布

9、广广泛泛, ,在在多多种种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. .特殊杂质特殊杂质 指在特定药物的生产或贮存过指在特定药物的生产或贮存过程中引入的杂质程中引入的杂质, ,有关物质（有关物质（RelatedSubstances/Compounds）19第三章第三章三三杂杂质质的的分分类类第一节药物的杂质与限量按来源可分为按来源可分为2类类工艺杂质工艺杂质 合合成成中中未未反反应应完完全全的的反反应应物物，试剂、中间体、副产物杂质试剂、中间体、副产物杂质. .降解产物、外来杂质降解产物、外来杂质 从反应物、试剂中混入的杂质从反应物、试剂中混入的杂质20第三章第

10、三章三三杂杂质质的的种种类类第一节药物的杂质与限量按毒性可分为按毒性可分为2类类信号杂质信号杂质 指指本本身身一一般般无无害害, ,但但其其含含量量多多少少可可反反映映药物纯度水平药物纯度水平, ,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理. . 如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等. .毒性杂质毒性杂质 对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质. .在质量标准中严在质量标准中严加控制加控制, ,以保证用药安全以保证用药安全. . 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. . 21第三章第三章三三杂杂质质的的种种类类第一节药物的杂质与限量按化学类别和特性分为按化学类

11、别和特性分为3类类无机杂质无机杂质 ClCl- -、S S2-2-、CNCN- -、AsAs、重金属、重金属. .有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构体中间体、副产物、分解物、异构体. .残留溶剂残留溶剂 反应过程中的提取溶剂反应过程中的提取溶剂22第三章第三章三三杂杂质质的的种种类类第一节药物的杂质与限量有机杂质有机杂质分为分为2类类特定杂质特定杂质 指指在在质质量量标标准准中中分分别别规规定定了了明明确确的的限限度度，并并单单独独进进行行控控制制的的杂杂质质 ( (结结构构已已知知和和结结构构未未知知的杂质的杂质) )。非特定杂质非特定杂质 在在质质量量标标准准中中未未单单独独列

12、列出出，而而仅仅采采用用一一个个通通用用的的限限度度进进行行控控制制的的一一系系列列杂杂质质，其其在在药药品中出现的种类与概率并不固定。品中出现的种类与概率并不固定。23第一节药物的杂质与限量第三章第三章24第三章第三章第一节药物的杂质与限量药物中杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类 有针对性地制订杂质检查有针对性地制订杂质检查项目的项目的方法方法和和限度限度药物中可能存在的杂质药物中可能存在的杂质 决定杂质检查的决定杂质检查的项目项目25第三章第三章第一节药物的杂质与限量四、杂质的限量四、杂质的限量 在在不不影影响响药药物物疗疗效效、稳稳定定性性及及不不发发生生毒毒性性的的前前提提下下,

13、,药药物物中中所所含含杂杂质质的的最大允许量最大允许量. .百分表示百分表示(%)百万分之几表示百万分之几表示(ppm)限量表示方限量表示方法法26杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品药品不不合格合格第一节药物的杂质与限量第三章第三章27第三章第三章第一节药物的杂质与限量四、杂质的限量四、杂质的限量1.1.杂质限量的控制方法：杂质限量的控制方法： 限量检查法限量检查法 对杂质进行定量测定对杂质进行定量测定28第三章第三章第一节药物的杂质与限量三种检查方法三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法2限量检查法限量检查法29限量检查法 （Limit Test） 特点：不需知道

14、杂质的准确含量,有对照品 三三 杂杂质质限限量量检检查查第一节药物的杂质与限量第三章第三章. 标准对照法30操作操作: :平平行行试试验验比比较较两两比比色色管管的的颜颜色色或或浊浊度度, ,判判断断杂杂质质限限量量是是否否符符合规定合规定. .管管2（对照管）（对照管）管管1（样品管）（样品管）第一节药物的杂质与限量第三章第三章取限度量的待检杂质对照品配成的对照取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理同条件下处理,比较反应结果比较反应结果,判断供试液判断供试液中所含杂质限度是否符合规定中所含杂质限度是否符合规

15、定.标标准准对对照照法法31第一节药物的杂质与限量第三章第三章平行原则平行原则供试溶液和对照溶液在供试溶液和对照溶液在完全相同完全相同的条件下反应的条件下反应加入试剂加入试剂反应的温度反应的温度放置时间放置时间标标准准对对照照法法32灵敏度法灵敏度法系系指指在在供供试试品品溶溶液液中中加加入入试试剂剂，在在一一定定反反应应条条件件下下，不不得得有有正反应出现。正反应出现。 特点特点：不需对照品不需对照品 三三 杂杂质质限限量量检检查查第一节药物的杂质与限量第三章第三章33 在供试品溶液中加入试剂在供试品溶液中加入试剂, ,在试验在试验条件下反应条件下反应, ,不得出现正反应不得出现正反应. .

16、 既以既以检测条件下检测条件下反应灵敏度反应灵敏度控制杂质限量控制杂质限量. .第一节药物的杂质与限量第三章第三章 如：蒸馏水中氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查 5滴 1mL0.2mg/50mL4g/mL灵灵敏敏度度法法34比较法比较法测定特定待检杂质的参数（如：吸光度测定特定待检杂质的参数（如：吸光度等）与规定的限量比较，不得更大等）与规定的限量比较，不得更大特点：特点：准确测定杂质的量，不需对照准确测定杂质的量，不需对照品品 三三 杂杂质质限限量量检检查查第一节药物的杂质与限量第三章第三章35例：肾上腺素中例：肾上腺素中肾上腺酮肾上腺酮的检查的检查 第一节药物的杂质与限量第三章第三章比

17、比较较法法供试品液供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液样品样品 (0.05mol/L)A A310nm310nm规定：规定：A A310nm310nm0.050.0536限量计算公式限量计算公式第一节药物的杂质与限量第三章第三章37若用若用ppm表示杂质限量表示杂质限量则：则：注意注意:单位是否统一单位是否统一供试品是否有稀释供试品是否有稀释表示方法表示方法%或或ppm第一节药物的杂质与限量第三章第三章38例例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液溶液( (10 gCl-/ml)方法方法：取取5.0ml同法操作比较同法操

18、作比较,浊度不得更大浊度不得更大.计算计算：氯化物限量是多少氯化物限量是多少(%)？第一节药物的杂质与限量第三章第三章39规定：含重金属规定：含重金属 百万分之五百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(10 gPb/ml)多少多少ml？例例2.葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查方法方法：第一节药物的杂质与限量第三章第三章40例例3磷酸可待因中吗啡的检查磷酸可待因中吗啡的检查取本品取本品0.10 g, ,加盐酸溶液加盐酸溶液(9-1000)使溶解成使溶解成5ml，加亚，加亚硝酸钠试液硝酸钠试液2ml，放置，放置15min，加氨试液，加氨试液3ml，所显颜色，所显颜色

19、与吗啡试液与吗啡试液 取无水吗啡取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液，加盐酸溶液(9-1000)使使溶解成溶解成100ml 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？更深。问限量是多少？41一、杂质的研究规范一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称（二）杂质检查项目的确定（二）杂质检查项目的确定（三）杂质限度的确定（三）杂质限度的确定（四）杂质检查方法的选择与验证（四）杂质检查方法的选择与验证第二节杂质的检查方法42第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（一）有机杂质在药品

20、质量标准中的项目名称（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称1.杂质的化学名称杂质的化学名称作为项目名称作为项目名称例例卡比马唑及及其片剂中卡比马唑及及其片剂中甲巯咪唑甲巯咪唑 肾上腺素肾上腺素酮体酮体2.某类杂质的总称某类杂质的总称作为项目名称作为项目名称 例例硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱其他生物碱其他生物碱 黄体酮黄体酮有关物质有关物质3.检测方法检测方法作为项目名称作为项目名称例例杂质吸光度杂质吸光度溶液透光率溶液透光率易炭化合物易炭化合物43第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（二）杂质检查项目的确定（二）杂质检查项目的确定根据其根据其原料药原料药、生产工艺生产工艺及

21、及稳定性稳定性情况确定情况确定药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的量生产中出现的杂质杂质和和降解产物降解产物单一对映体单一对映体：其他对映体其他对映体消旋体药物消旋体药物：旋光度检查旋光度检查44第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（三）杂质限度的确定（三）杂质限度的确定在确保用药安全有效的前提下在确保用药安全有效的前提下对于有药理活性或毒性的杂质对于有药理活性或毒性的杂质1.生产的生产的可行性可行性2.批与批之间的批与批之间的正常波动正常波动3.药品本身的药品本身的稳定性稳定性合理合理45第二节第二节 杂质的

22、检查方法杂质的检查方法第三章第三章有机杂质的限度确定有机杂质的限度确定每一个已知杂质、未知杂质及总杂质无机杂质的限度确定无机杂质的限度确定根据 1.杂质的毒性 2.对药品本身质量（如稳定性）的影响 3.各批次产品的实测结果而定各国药典收载的质量标准、我国已批准上市产品的注册标准中包含有各类无机杂质的限度。46第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（四）杂质检查方法的选择与验证检测方法：化学法光谱法色谱法有机杂质有机杂质：色谱法，HPLC法法。检测限检测限符合质量标准中对杂质限度的要求检测限检测限 杂质的报告限度杂质的报告限度47第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第

23、三章二、杂质的常用查方法二、杂质的常用查方法（一）（一）化学方法化学方法（二）（二）色谱方法色谱方法（三）（三）光谱方法光谱方法（四）（四）物理方法物理方法48第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（一）化学方法（一）化学方法1.显色反应检查法 杂质与试剂产生颜色时，采用比色法控制杂质的限量2.杂质与一定试剂反应产生沉淀间苯二酚中邻苯二酚检查.3.生成气体的检查方法4.滴定法49氯硝柳胺中5-氯水杨酸的检查氯硝柳胺5-氯水杨酸三氯化铁显色50第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章二、杂质的常用查方法二、杂质的常用查方法（一）（一）化学方法化学方法（二）（二）色谱

24、方法色谱方法（三）（三）光谱方法光谱方法（四）（四）物理方法物理方法51（二）色谱分析法（二）色谱分析法1.薄层色谱法薄层色谱法(TLC)2.高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)3.气相色谱法气相色谱法(GC)第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章52第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（二）色谱方法（二）色谱方法色谱法是有关物质有关物质检查的首选方法首选方法有有关关物物质质包括起始原原原原料料料料、中中中中间间间间体体体体、副副副副产产产产物物物物、异异异异构构构构体体体体、聚聚聚聚合合合合体体体体和降降降降解解解解产产产产物物物物，它们的化学结构常常与

25、药物类似或具有渊源关系。53根据根据药物药物与与杂质杂质对吸附剂的吸附或对对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同展开剂的解析能力不同(Rf值的差异值的差异),加加以分离和检查以分离和检查.第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章1.薄层色谱法薄层色谱法(TLC)541)1) 杂质对照品法杂质对照品法适用于杂质已知并有杂质适用于杂质已知并有杂质对照品的情况对照品的情况.方法方法根据杂质限量根据杂质限量,取供试品取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开分别点于同一薄层板上展开,定位后定位后进行检查进行检查.第二节第二节 杂质的检查

26、方法杂质的检查方法第三章第三章色色谱谱分分析析法法55供试品供试品10lN-甲基哌嗪甲基哌嗪10l50mg/ml50g/ml枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色56第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章适用于杂质的结构不能确定或适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况无杂质对照品的情况. .2)2)供试品自身稀释对照法供试品自身稀释对照法色色谱谱分分析析法法57规定：如显杂质斑点，不如显杂质斑点，不得多于得多于2 2个，其颜个，其颜色与对照品主斑色与对照品主斑点相比较，不得点相比较，不得更深更深地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠地塞米松地塞米松20mg/ml0.20mg/ml58第二节第二节

27、 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章药物中存在多个杂质药物中存在多个杂质已知杂质已知杂质有对照品有对照品：杂质对照品法检查；：杂质对照品法检查；未知杂质未知杂质或或没有对照品的杂质没有对照品的杂质：供试品溶：供试品溶液自身稀释对照法检查液自身稀释对照法检查。3)3)杂质对照品法与供试品溶液自身杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用稀释对照法并用色色谱谱分分析析法法59选用质量符合规定的与供试选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为对照品品相同的药物作为对照品.此对照药物中所含待检此对照药物中所含待检杂质需符杂质需符合限量要求合限量要求，且，且稳定性好稳定性好。第二节第二节 杂质的检查

28、方法杂质的检查方法4)对照药物法对照药物法第三章第三章色色谱谱分分析析法法60检测灵敏度检测灵敏度比移值（比移值（Rf）分离效能分离效能 第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法5)TLC的的系统适用性系统适用性* *试验试验第三章第三章色色谱谱分分析析法法61第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章2.高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)特点特点分离效能高、应用范围广，分离效能高、应用范围广，能准确、快速、分离分析同时进行能准确、快速、分离分析同时进行.使用高效液相色谱法测定含量的药物，可采用同一色谱条件进行杂质检查 色色谱谱分分析析法法62 1.1.外标法（杂质对照品法

29、）：适用于有杂质对外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制照品，而且进样量能够精确控制 2. 2.加校正因子的主成分自身对照法：该法仅适加校正因子的主成分自身对照法：该法仅适用于已知杂质的控制用于已知杂质的控制 3. 3.不加校正因子的主成分自身对照法：适用于不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品的情况没有杂质对照品的情况 4. 4.面积归一化法只使用与供试品种结构相似、面积归一化法只使用与供试品种结构相似、相对含量较高且限度范围较宽的杂质含量的相对含量较高且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察粗略考察 第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章

30、633.气相色谱法气相色谱法(GC)检查方法检查方法: :同高效液相色谱法同高效液相色谱法. .用于药物中挥发性杂质的检用于药物中挥发性杂质的检查查, , 如药物中残留溶剂、农药残留如药物中残留溶剂、农药残留量等量等. .第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章一色色谱谱分分析析法法644.毛细管电泳法毛细管电泳法检查方法检查方法: :同高效液相色谱法同高效液相色谱法. .用于酶类药物中酶类杂质的检查。用于酶类药物中酶类杂质的检查。第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章一色色谱谱分分析析法法65依据药物和杂质对依据药物和杂质对光光的选择的选择吸收性质差异吸收性质差

31、异进行进行1.可见可见-紫外分光光度法紫外分光光度法2.红外分光光度法红外分光光度法3.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章（三）光谱方法（三）光谱方法66肾上腺素肾上腺酮1.可见可见-紫外分光光度法紫外分光光度法利用药物和杂质紫外特征吸收的差异利用药物和杂质紫外特征吸收的差异例例1:肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章光光谱谱分分析析法法67例：肾上腺素中肾上腺酮的检查例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 第三章第三章68规定：规定：A A310nm310nm0.050.052.方

32、法方法第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章3.限量计算限量计算肾上腺酮的肾上腺酮的10012/1000100=0.055杂质限量%=4530.05692.红外分光光度法红外分光光度法用于药物中用于药物中无效无效或或低效晶型低效晶型的检查。的检查。多晶型的药物：多晶型的药物：原因：晶型结构不同，化学键的原因：晶型结构不同，化学键的键长键长、键角键角有不同程度的变化有不同程度的变化结果：红外吸收光谱中某些结果：红外吸收光谱中某些特征峰的特征峰的频率、峰形和强度频率、峰形和强度出现出现显著差异显著差异。第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章光光谱谱分分析析法法701

33、.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法用于超微量元素的分析用于超微量元素的分析杂质检查中，用于药物中杂质检查中，用于药物中金属杂质金属杂质的的检查检查第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章光光谱谱分分析析法法71(四四)其他方法其他方法1.热分析法热分析法2.酸碱度检查法酸碱度检查法3.物理性状检查法物理性状检查法第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三章第三章72 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 在程序控制温度的情况下在程序控制温度的情况下, ,测定测定物质的物理化学性质与温度关系的物质的物理化学性质与温度关系的一类技术一类技术. .研究研究物质物质的晶型转

34、化、熔融蒸发、的晶型转化、熔融蒸发、脱水、等物理变化，热分解、氧化、脱水、等物理变化，热分解、氧化、还原等化学变化。还原等化学变化。 第三章第三章其其他他方方法法1.热分析法热分析法73第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法 (1) (1) 热重分析（热重分析（TGA） (2) (2) 差热分析（差热分析（DTA） (3) (3) 差示扫描热分析（差示扫描热分析（DSC）第三章第三章其其他他方方法法热分析法热分析法74第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法测量物质的质量随温度变化的测量物质的质量随温度变化的热分析技术热分析技术,可计算出样品在相应可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百

35、分率温度范围内减失质量的百分率.第三章第三章热重分析法热重分析法(thermogravimetric,TGA)75第三章第三章供试品供试品TGA热重曲线热重曲线WW1测定曲线上平台测定曲线上平台之间的质量差值之间的质量差值计算出样品相应计算出样品相应温度范围内减失温度范围内减失质量的百分率质量的百分率第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法结晶水结晶水失重台阶失重台阶2可用于药物可用于药物结晶水与吸附结晶水与吸附水的区分水的区分761.臭味臭味和和挥发性挥发性差异差异2.颜色颜色差异差异3.溶解行为溶解行为差异差异4.旋光性质旋光性质的差异的差异四四物物理理分分析析法法第二节第二节 杂质的检

36、查方法杂质的检查方法第三章第三章77第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法1.药物有旋光度而杂质没有药物有旋光度而杂质没有.例例:黄体酮在乙醇中比旋度黄体酮在乙醇中比旋度+186 -+198第三章第三章旋光性质的差异旋光性质的差异2.杂质有旋光度而药物没有杂质有旋光度而药物没有.例例:硫酸阿托品中硫酸阿托品中莨菪碱莨菪碱的检查的检查,供试品供试品水溶液水溶液50mg/mL不得过不得过-0.4四四物物理理分分析析法法78旋光性质旋光性质的差异的差异Ch.PCh.P规定黄体酮在乙醇中的规定黄体酮在乙醇中的比旋度比旋度为为18618619819879一般药物杂质检查的内容一般药物杂质检查的内容

37、氯氯硫硫铁铁砷砷铵铵重重酸酸溶溶澄澄水水干干炽炽易易有有化化酸酸盐盐盐盐盐盐金金碱碱液液清清分分燥燥灼灼碳碳机机物物盐盐属属度度颜颜度度失失残残化化溶溶色色重重渣渣物物剂剂残残留留量量等等中国药典附录中国药典附录80一、氯化物检查法一、氯化物检查法供试品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml 暗处放置5min(避免AgCl分解)第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查81一一氯氯化化物物检检查查法法 为了保证样品管与对照管的反应为了保证样品管与对照管的反应条件一致条件一致, ,要求样品管与对照管要平要求样品管与对照管要平行操作行操作平行试

38、验平行试验. . 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章平行试验平行试验82加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的一一氯氯化化物物检检查查法法加速氯化银混浊的生成加速氯化银混浊的生成,产生较好的产生较好的乳浊乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀沉淀.50ml供试液含稀硝酸供试液含稀硝酸10ml为宜为宜.过多会增大氯化银的溶解度过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低使浊度降低. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章83供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法a.a.内消色法内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查如枸橼酸铁铵中氯化物的

39、检查. . 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章84例1.药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是A.硫酸B.硝酸C.盐酸D.醋酸E.磷酸85 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法第三章第三章1.原原理理86 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法第三章第三章2.操作法操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O样品样品标准溶液标准溶液浓度范围浓度范围0.1mg0.5mgSO42-/50ml87例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是A.

40、标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液E.以上都不对88 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三铁铁盐盐检检查查法法1.硫氰酸铁法(Ch.P 和USP采用)第三章第三章红色89供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl 4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查90 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三铁铁盐盐检检查查法法第三章第三章讨讨论论1）过硫酸铵氧化供试品中）过硫酸铵氧化供试品中Fe2+成成Fe3+2）防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止光线使硫氰

41、酸铁还原或分解褪色3）HCl条件下反应可防止条件下反应可防止Fe3+水解水解91 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三铁铁盐盐检检查查法法第三章第三章（2 2）具环状结构的有机药物，需经）具环状结构的有机药物，需经700700 800 800炽灼破坏处理后再依法检查。炽灼破坏处理后再依法检查。 讨讨论论4）干扰及排除）干扰及排除（1 1）为了提高灵敏度或供试管与对照管）为了提高灵敏度或供试管与对照管 色调不一致时，可用正丁醇提取后，色调不一致时，可用正丁醇提取后， 分取正丁醇层比色。分取正丁醇层比色。 92 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章2.巯基醋酸法 (BP

42、采用)红色93例1.中国药典（2010年版）规定铁盐的检查方法为A.硫氰酸盐法B.巯基醋酸法C.普鲁士蓝法D邻二氮菲法E.水杨酸显色法94例2.中国药典（2010年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是 A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰 E便于观察、比较 95例3. 中国药典收载的铁盐检查，主要是检查 A. FeB. Fe2+C. Fe3+D. Fe2+和Fe3+E. 以上都不对 96 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法重重金属是指在实验条件下金属是指在实验条

43、件下能与硫能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属.如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等等.重金属存在影响药物的稳定性及安重金属存在影响药物的稳定性及安全性全性.铅易在体内积蓄中毒铅易在体内积蓄中毒,以以Pb为代表为代表.第三章第三章重金属的概念重金属的概念97 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法某种特定金属离子或上述方法不某种特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子做限度要求，能检测到的金属离子做限度要求，可采用可采用原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法或具或具有一定专属性的经典比色法（如有

44、一定专属性的经典比色法（如药典已收载的铜、锌等杂质的检药典已收载的铜、锌等杂质的检查法）查法） 第三章第三章特定金属离子特定金属离子98四、重金属检查法四、重金属检查法(Pb)方方 法法 使使 用用 范范 围围 第一法第一法硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸和乙醇溶于水、稀酸和乙醇的药物的药物. .第二法第二法炽灼后的硫代乙酰炽灼后的硫代乙酰胺法胺法含芳环、杂环含芳环、杂环以及不溶于水、以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物稀酸、乙醇的有机药物. .第三法第三法硫化钠法硫化钠法溶解于溶解于碱性碱性溶液而难溶于稀酸溶液而难溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物或在稀酸中生成沉淀的药物99第一法第一法 硫

45、代乙酰胺法硫代乙酰胺法条件： 介质：介质：醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 2ml 杂质对照液：杂质对照液：PbNO3 (10g/ml) 灵敏度范围：灵敏度范围： 1020 g / 27ml黄色至棕黑色混悬液 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查100 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法干扰物的排除方法干扰物的排除方法干扰：弱酸性溶液中干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化氧化H2S析出析出S,产生混浊影响检查产生混浊影响检查.供试品中微量高价供试品中微量高价Fe3+存在存在第三章第三章如

46、：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.排除：排除：加入加入抗坏血酸抗坏血酸或或盐酸羟胺盐酸羟胺使使Fe3+还原为还原为Fe2+.101 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法1.原理原理供试品先炽灼破坏后供试品先炽灼破坏后,使有机结使有机结合的重金属游离合的重金属游离,再按再按第一法第一法检查检查.第三章第三章4.4.第二法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法炽灼后的硫代乙酰胺法适用于含芳环、杂环以及不溶适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物于水、稀酸、乙醇的有机药物.102 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属

47、检检查查法法2.操作操作第三章第三章缓缓炽灼缓缓炽灼放冷放冷H2SO40.5-1.0ml供试品供试品炭化炭化加热加热HNO3500-600H2SO4除尽除尽放冷放冷完全灰化完全灰化蒸干蒸干HCl2ml水水15ml中性中性按第一法检查按第一法检查蒸干蒸干氨试液氨试液注意：注意：做空白试验做空白试验103 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法a.HNO3处理后处理后,必须蒸干除尽必须蒸干除尽NO.第三章第三章3.讨论讨论b.炽灼温度严格控制：炽灼温度严格控制：500-600c.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃改用铂坩埚或

48、硬质玻璃(玛瑙玛瑙)蒸蒸发皿发皿.如：如：盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静中重金属检查中重金属检查104 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法1.原理原理在碱性介质中在碱性介质中,以以Na2S为为显色剂显色剂,使使Pb2+与与S2-作用生成作用生成PbS的的混悬液混悬液,与一定量标准铅溶液经同法与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较处理所呈颜色比较,不得更深不得更深.第三章第三章第三法第三法 硫化钠法硫化钠法105 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 适用于难溶于稀酸但能溶解适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的于碱性

49、溶液的药物中重金属的检查检查. . 如：如：磺胺类磺胺类与与巴比妥类巴比妥类药物药物第三章第三章106 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法2.方法方法取供试品适量取供试品适量,加加NaOH试液试液5ml和水和水20ml使溶解后使溶解后,置纳氏比色管中置纳氏比色管中,加加Na2S试液试液5滴滴,摇匀摇匀,与一定量标准与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较铅溶液经同法处理所呈颜色比较.第三章第三章107 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法3.讨论讨论Na2S对玻璃有腐蚀性对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物久置产生絮状物,应临用新

50、应临用新配配.第三章第三章108例1重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是A.1.5B.3.5C7.5D.9.5E.11.5109例例2.中国药典(2010年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是A.硫化氢试液B.硫代乙酰胺试液C.硫化钠试液D.氰化钾试液E.硫氰酸铵试液110例3.下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法A.500600炽灼残渣后,按一法操作B.pH33.5条件下，加入硫化氢试液C.碱性下，加入硫化钠试液D.以上都对111 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法1.古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）（1）原原理理金属锌与

51、酸作用产生金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢生成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较比较,判断砷盐的含量判断砷盐的含量.112 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查反应式如下：第三章第三章黄色黄色棕色棕色113 古蔡氏法检砷器8cm有孔玻有孔玻璃旋塞璃旋塞导气管导气管AsH3发生瓶发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体114 第三节第三

52、节 一般杂质的检查一般杂质的检查（2）操作）操作加加锌粒锌粒2g,立即将装妥的导气管立即将装妥的导气管B密塞与密塞与A瓶瓶,置置25-40水浴中水浴中,反应反应45分钟分钟,取出溴化汞试纸取出溴化汞试纸,比较砷比较砷斑斑.第三章第三章导气管导气管B中装入中装入醋酸铅醋酸铅棉球棉球再于旋塞再于旋塞C的平面上放一片的平面上放一片溴化汞溴化汞试纸试纸样品、对照品分别置于检砷瓶中样品、对照品分别置于检砷瓶中,加盐酸加盐酸5ml与与水水21ml,再加再加2.5%碘化钾碘化钾试液试液5ml与与0.3%酸性酸性氯化亚锡氯化亚锡试液试液5滴滴,在室温放置在室温放置10分钟分钟115 第三节第三节 一般杂质的检

53、查一般杂质的检查（3）讨讨论论1)试剂的作用试剂的作用a.KI的作用的作用还原剂：还原剂：As5+As3+五价砷生成五价砷生成AsH3的反应速度比三的反应速度比三价砷速度慢价砷速度慢,加入加入KI使五价砷还原使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应为三价砷后再与活泼氢反应,以增大以增大AsH3的生成速度的生成速度.I2第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法116 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法还原剂还原剂(表现在表现在3方面方面).将五价砷还原为三价砷将五价砷还原为三价砷(As5+As3+)b.酸性SnCl2的作用117第三章第三章 第三节第三节 一般

54、杂质的检查一般杂质的检查五五砷砷盐盐检检查查法法进而促进进而促进AsH3不断不断生成生成稳定的络离子稳定的络离子.将将KI被氧化生成的被氧化生成的I2再还原为再还原为I-118 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法H2阻碍酸与锌粒反应阻碍酸与锌粒反应Zn超电压超电压0.70Sn超电压超电压0.50SnCl2.SnCl2与与Zn粒表面形成粒表面形成Zn-Sn齐齐起去极化作用起去极化作用,使氢气均匀而使氢气均匀而连续地发生连续地发生.119 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法c. .PbAcPbAc2 2棉花的作

55、用棉花的作用 排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰(1mgS(1mgS2- 2- ) ) 120 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法d.HgBrd.HgBr2 2试纸的作用试纸的作用 HgBrHgBr2 2试纸与试纸与AsHAsH3 3作用生成砷作用生成砷斑斑. . 121 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查2)反应最佳条件反应最佳条件a.Zn粒的大小及用量粒的大小及用量大小：能通过大小：能通过1号筛号筛（8502000 m）用量：约用量：约2g.b.标准砷溶液标准砷溶液2ml(1 g/ml)第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法122 第三节第三

56、节 一般杂质的检查一般杂质的检查a.供试品是硫化物供试品是硫化物,亚硫酸盐亚硫酸盐,硫代硫酸盐硫代硫酸盐排除方法：加入浓硝酸处理排除方法：加入浓硝酸处理第三章第三章3)干扰物的排除干扰物的排除五五砷砷盐盐检检查查法法123 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查Fe3+能消耗还原剂能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能并能氧化砷化氢氧化砷化氢.排除方法排除方法：先加酸性：先加酸性SnCl2试液使试液使Fe3+Fe2+第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法b.供试品是铁盐供试品是铁盐(Fe3+)124 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查c.共价键结合的砷化物共价键结合的砷化物排除方法排

57、除方法：进行有机破坏：进行有机破坏酸破坏法或碱破坏法酸破坏法或碱破坏法第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法125 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2.二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法法)silverdiethyldithiocarbamate第三章第三章本法不仅用于砷盐的限量检查本法不仅用于砷盐的限量检查,而且而且可用作微量砷盐的含量测定可用作微量砷盐的含量测定.126 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章2.二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法第一步：第一步：同同古蔡氏法生成砷化氢古蔡氏法生成砷化氢第二步：第二步：砷化氢

58、还原砷化氢还原Ag-DDC溶液溶液,产生产生红色红色的的胶态银胶态银.检检查：查：目视比色法目视比色法510nm测定测定A值值127二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法n线性范围：110 g/40mln含锑药物不干扰测定n用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定128 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查3.其他方法其他方法（1 1）白田道夫法）白田道夫法（BetterdorffBetterdorff）：原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，可控制供试用同法

59、处理后的颜色比较，可控制供试品中的砷量。品中的砷量。此法的灵敏度以此法的灵敏度以As2O3计为计为20ug。第三章第三章五五砷砷盐盐检检查查法法129( (三三) )次磷酸法次磷酸法 棕色1) 用于用于硫化物硫化物、亚硫酸盐亚硫酸盐以及以及含锑药物含锑药物的的砷盐检查，砷盐检查，不产生干扰不产生干扰。2 2）灵敏度较古蔡法低）灵敏度较古蔡法低。 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查五五砷砷盐盐检检查查法法130例1.在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是A.除去I2B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3131例2.古蔡氏法中，SnC12的作用有A.使A

60、s5+As3+B.除去H2SC.除去I2D.组成锌锡齐E.除去其它杂质132例3可用于检查的杂质为A.氯化物B.砷盐C.铁盐D.硫酸盐E.重金属(1)在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法d(2)在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法c(3)在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法e(4)Ag-DDC法b(5)古蔡法b133 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查六六干干燥燥失失重重第三章第三章检查药物中的水分及其他挥发性物质检查药物中的水分及其他挥发性物质干燥失重干燥失重:指药品在规定的条件下指药品在规定的条件下, ,经经干燥后所减失的量干燥后所减失的量, ,以百分率表示以百分率表示.

61、 .中国药典中国药典恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在称重的差异在0.3mg0.3mg以下即达到恒重以下即达到恒重。134分分类类适用范围适用范围温温度度常压恒温干燥常压恒温干燥法法受热稳定的药物受热稳定的药物105105减压干燥法与减压干燥法与恒温减压干燥恒温减压干燥法法熔点低或受热分解熔点低或受热分解的供试品的供试品6060干燥剂干燥法干燥剂干燥法受热分解或易升华受热分解或易升华的供试品的供试品常温常温 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查六六干干燥燥失失重重第三章第三章135七、残留溶剂测定法七、残留溶剂测定法残留溶剂残留溶剂：在合成在合成

62、原料药原料药，辅料辅料或或制剂生产制剂生产的过程中使用的，的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章136 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第一、二、三类第一、二、三类溶剂的残留量溶剂的残留量应应符合表中的规定符合表中的规定；其他溶剂其他溶剂，制定相应的限度，制定相应的限度，使其使其符合产品规范、符合产品规范、GMP或其或其他基本的质量要求。他基本的质量要求。第三章第三章七七残残留留溶溶剂剂测测定定法法137 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章七七残残留留溶溶剂剂测测

63、定定法法中国药典中国药典 （2010版）版）检查方法检查方法:GC柱：柱：填充柱、毛细管柱填充柱、毛细管柱检测器检测器：FID检测器（火焰离子化）检测器（火焰离子化）ECD检测器（电子捕获检测器（电子捕获)138 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章中国药典中国药典 （2010版）版）(一一)系统适用性试验系统适用性试验(System Suitability Tests; SSTs)用待测物的色谱峰计算，用待测物的色谱峰计算，填充柱法填充柱法的的N1000；毛细管色谱柱毛细管色谱柱的的N5000。待测物与相邻色谱峰待测物与相邻色谱峰R R1.5。以以内标法内标法测定时，对照品

64、溶液连续进样测定时，对照品溶液连续进样5次，待次，待测物与内标物峰面积之比测物与内标物峰面积之比RSD5%；外标法外标法测定所得待测物峰面积的测定所得待测物峰面积的RSD10。139 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章七七残残留留溶溶剂剂测测定定法法中国药典中国药典 （2010版）版）（二）测定方法（二）测定方法1.毛细管色谱柱顶空进样毛细管色谱柱顶空进样等温法等温法2.毛细管色谱柱顶空进样毛细管色谱柱顶空进样程序升温法程序升温法3.普通的填充柱普通的填充柱溶液直接进样法溶液直接进样法140 第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章七七残残留留溶溶剂剂测测定定

65、法法中国药典中国药典 （2010版）版）（三）计算法（三）计算法 限度检查限度检查 定量测定：定量测定：按内标法或外标法计按内标法或外标法计算各残留溶剂的量算各残留溶剂的量。141第三章第三章特殊杂质特殊杂质是指在药物生产和储藏过程中是指在药物生产和储藏过程中,根据其生产根据其生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引入的入的特有杂质特有杂质.阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸第四节第四节 特殊杂质检查与鉴定方法特殊杂质检查与鉴定方法142一、特殊杂质的研究规范一、特殊杂质的研究规范新原料药和新制剂中的杂质：新原料

66、药和新制剂中的杂质：表观含量表观含量0.1% 0.1% 和表观含量和表观含量0.1%0.1%具强烈生物作用具强烈生物作用或毒性的杂质，或毒性的杂质， 要求定性或确证其结构要求定性或确证其结构包括包括 药物合成中的药物合成中的有机杂质有机杂质 稳定性试验中的稳定性试验中的降解产物降解产物 手性药物：手性药物：光学异构体光学异构体第四节第四节 特殊杂质检查与鉴定方法特殊杂质检查与鉴定方法第三章第三章143（一）合成杂质对照法（一）合成杂质对照法杂质量少，分离纯化困难杂质量少，分离纯化困难（二）色谱制备杂质对照品法（二）色谱制备杂质对照品法杂质量较大时杂质量较大时第四节第四节 特殊杂质检查与鉴定方法

67、特殊杂质检查与鉴定方法第三章第三章二、特殊杂质的鉴定二、特殊杂质的鉴定144第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查第三章第三章1.药典中的杂质检查按照操作方法不同可分为下列药典中的杂质检查按照操作方法不同可分为下列三种类型三种类型、。2.药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即和和。3.为使为使GC系统符合要求，中国药典对系统符合要求，中国药典对GC的系统的系统适用性试验规定的项目是：适用性试验规定的项目是： 、。4.肾上腺素中肾上腺酮的检查：称取肾上腺素肾上腺素中肾上腺酮的检查：称取肾上腺素0.250g，置于置于25mL量瓶中，加量瓶中，加0.05

68、mol/L盐酸液至刻度，量取盐酸液至刻度，量取5mL置另一置另一25mL量瓶中，用量瓶中，用0.05mol/L盐酸液稀释至刻度，用此液照分光光盐酸液稀释至刻度，用此液照分光光度法，在度法，在310nm处测定吸收度，不得大于处测定吸收度，不得大于0.05，问肾上腺素的限，问肾上腺素的限量是多少？（以百分表示，肾上腺素量是多少？（以百分表示，肾上腺素Ecm1%=453）145第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查第三章第三章5.溴化钠中硫酸盐检查法如下：称取溴化钠溴化钠中硫酸盐检查法如下：称取溴化钠0.5g，置，置50mL纳氏比纳氏比色管中，加水使成约色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸，加稀盐酸2mL，加入，加入25%氯化钡溶氯化钡溶液液5mL，用水稀释至刻度。精密吸取硫酸钾标准溶液，用水稀释至刻度。精密吸取硫酸钾标准溶液（100gSO42-/mL）2.0mL，依法检查，求溴化钠中的硫酸盐，依法检查，求溴化钠中的硫酸盐的限量为百分之几？的限量为百分之几？146