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1、第45章 抗结核病药 Drugs Used for Tuberculosis 结核杆菌致慢结核杆菌致慢性传染性疾病性传染性疾病结核病历史与今天结核病历史与今天惨痛的历史：惨痛的历史：古埃及木乃伊、长沙马王堆汉墓古尸的古埃及木乃伊、长沙马王堆汉墓古尸的肺部发现结核钙化斑；古希腊和罗马帝国，结核病肺部发现结核钙化斑；古希腊和罗马帝国，结核病一度流行；一度流行；17世纪的伦敦，结核病要为世纪的伦敦，结核病要为20%的死亡的死亡负责；负责；19世纪的巴黎，比例约为世纪的巴黎，比例约为30% ；短暂的黄金年代：短暂的黄金年代：十九世纪中叶，卫生水平的提高及十九世纪中叶，卫生水平的提高及抗生素的出场抗生素
2、的出场 降低了结核的发病率：降低了结核的发病率：并不乐观的今天：并不乐观的今天：全世界有全世界有1/3的人被感染，受抗药菌的人被感染，受抗药菌株感染者可能达到株感染者可能达到5000万；每年新增病患者约万；每年新增病患者约800万万1000万，死亡人数约万，死亡人数约200万万300万万;结核病患者有结核病患者有80%是青壮年，是青壮年，90%以上在中低收入国家；全球来以上在中低收入国家；全球来看，每看，每4秒钟有人感染、每秒钟有人感染、每10秒钟有人死于结核秒钟有人死于结核;一一个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染10到到15个人。个人。 结核病的传播
3、途径结核病的传播途径-呼吸道呼吸道结核病的症状及危害结核病的症状及危害结核病难于控制的原因结核病难于控制的原因分枝杆菌生长缓慢，甚至处于药物不敏感分枝杆菌生长缓慢，甚至处于药物不敏感的休眠状态的休眠状态细胞壁富含脂质，药物不易穿透细胞壁富含脂质，药物不易穿透结核杆菌生活在巨噬细胞内，药物不易接结核杆菌生活在巨噬细胞内，药物不易接近近常用抗结核病药常用抗结核病药一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。 二线药物：氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、对氨水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素异烟肼（异烟肼（Isoniazid， INH ）（雷米封，雷米封，rimifon）目前治疗
4、各种结核病的目前治疗各种结核病的首选药首选药性质稳定，易溶于水性质稳定，易溶于水疗效高，毒性小，口服方便，价廉疗效高，毒性小，口服方便，价廉抑制分枝杆菌细胞壁特有成分分枝菌酸（mycolic acid）的合成Isoniazid选择性强，强大的抗结核杆菌的作用易透入细胞内，对静止期细菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀菌作用单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性。Isoniazid 抗抗菌特点及机制菌特点及机制各种类型结核病的首选药各种类型结核病的首选药单用于早期轻症肺结核或预防应用单用于早期轻症肺结核或预防应用常与其他抗结核药物合用，增强疗效，常与其他抗结核药物合用，增强疗效，缩短
5、疗程，防止或延缓耐药性产生缩短疗程，防止或延缓耐药性产生对脑膜炎和粟粒性结核需加大剂量对脑膜炎和粟粒性结核需加大剂量Isoniazid 临床应用临床应用少，多少，多与剂量有关与剂量有关 1.神经系统毒性神经系统毒性 增加增加VB6排泄排泄周周围围神神经经炎炎：手手脚脚麻麻木木 同同服服维维生生素素B6治治疗疗及及预预防防 CNS毒性：眩晕、失眠毒性：眩晕、失眠 用药过量用药过量2.肝毒性肝毒性 暂时性转氨酶升高暂时性转氨酶升高 3.其他：过敏反应、血液系统毒性其他：过敏反应、血液系统毒性 Isoniazid 不良反应不良反应广谱广谱结核杆菌、麻风杆菌和结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、球菌、G-菌
6、菌机制机制特异性地抑制细菌特异性地抑制细菌依赖于依赖于DNA的的RNA多多聚酶聚酶，阻碍阻碍mRNA合成合成对人和动物细胞的对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响多聚酶则无影响 利福平（利福平（rifampicin，甲哌力复甲哌力复霉素，霉素， rifampin ，RFP）利福平的抗菌作用之抗结核菌特点对静止期和繁殖期细菌均有效可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结核杆菌其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强在体外，可增强异烟肼和链霉素的抗结核杆菌作用，并延缓耐药性的产生与其他抗结核病药之间无交叉耐药现象rifampicin体内过程体内过程口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全吸收后广泛分布吸收后广泛分布
7、，包括脑脊液，并可渗入细，包括脑脊液，并可渗入细胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内主要经肝代谢主要经肝代谢为脱乙酰基的利福平，此种代为脱乙酰基的利福平，此种代谢物仍保留部分抗菌活性谢物仍保留部分抗菌活性可诱导肝药酶可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢，加快自身及其他药物的代谢服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均可染成可染成桔红色桔红色，宜事先告诉服药者。，宜事先告诉服药者。rifampicin临床应用临床应用其他抗结核病药，治疗各种结核病其他抗结核病药，治疗各种结核病及重症及重症预防脑膜炎双球菌病及流感嗜血杆菌预防脑膜炎双球菌
8、病及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎引起的脑膜炎治疗麻风及耐药性金葡萄感染治疗麻风及耐药性金葡萄感染 RifampicinRifampicin 不良反应不良反应多，但发生率不高多，但发生率不高胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状较常见较常见肝肝毒毒性性,黄黄疸疸，在在慢慢性性肝肝病病患患者者、酒酒精精成成瘾瘾者者、或或与与肝肝毒毒性性药药物物如如异异烟烟肼肼合合用用易易致致严严重重肝损害肝损害。过敏反应过敏反应感感冒冒样样症症状状常常见见于于间间断断给给药药（每每周周2次次以以下下）或每日剂量超过或每日剂量超过1.2g时，应避免此种方式时，应避免此种方式乙胺丁醇乙胺丁醇 ethambutol口服吸收良好口服吸
9、收良好抗结核杆菌作用较弱抗结核杆菌作用较弱对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性抗菌活性单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与利单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与利福平或异烟肼等合用福平或异烟肼等合用不良反应一般很少，最重要的副作用为不良反应一般很少，最重要的副作用为视神视神经炎经炎吡嗪酰胺吡嗪酰胺口服迅速吸收，广泛分布于全身口服迅速吸收，广泛分布于全身单用易产生耐药性。单用易产生耐药性。不不良良反反应应多多，主主要要为为肝肝损损害害，肝肝功功能能不不良良者者禁禁用用。其其他他还还可可见见高高尿尿酸酸症症、关关节节痛痛、厌厌食食、恶恶心心、呕呕吐吐
10、、排排尿尿困困难难、不不适适、发热等。发热等。在在多多种种药药物物短短期期（6个个月月）联联合合治治疗疗结结核核病病时已成为一种重要药物时已成为一种重要药物 链霉素链霉素streptomycin为第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌穿透力差，不能进入活细胞，故作用较弱单用可迅速产生耐药性，再加上本身毒性较大，需与其他药物合用，既避免产生耐药性，又提高疗效一般联合应用三种药物（其中之一为链霉素）治疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜炎 二线药二线药竞争抑制二氢蝶酸合酶竞争抑制二氢蝶酸合酶抑菌抑菌耐耐药药性性产产生生缓缓慢慢，联联合合用用药药作作用用增增强强，且且延缓耐药性产生延缓耐
11、药性产生对氨水杨酸（对氨水杨酸（sodium aminosalicylate，PAS-Na）二、抗结核病药的应用原则二、抗结核病药的应用原则 1.早期用药早期用药 2.联合用药联合用药 3.坚持全疗程规律用药坚持全疗程规律用药 4.适宜的剂量适宜的剂量早期用药早期用药早期结核多为浸润性，病灶血流量较大，药物容易进入病灶，而晚期常有纤维化、干酪化及厚壁空洞形成，药物不易接近结核杆菌早期结核杆菌处于增殖期，对药物较敏感。早期患者抵抗力较好 联合用药原因：结核病对药物治疗反应缓慢；单用易产生耐药性；长期大剂量用药易产生毒性反应意义：可提高疗效、缩短疗程、降低药物毒性、防止或延缓耐药性产生策略：必须强
12、调采用二联、三联甚至四联用药联合用药中，必须保证至少有两个药对结核杆菌敏感一般以isoniazid 为基础，加其他个抗结核病药对重症结核病如结核性脑膜炎、结核空洞、肾结核开始就应采用四个或更多抗结核病药合用 长期全程规律用药理由：结核杆菌可处于对药物不敏感的静止状态，或处于药物不易接近的环境。策略：强化治疗维持治疗推荐方案： 1. 如无耐药现象，首先用异烟肼利福平吡嗪酰胺（乙胺丁醇）治疗3个月，然后用异烟肼和利福平治疗9个月。 2. 异烟肼、利福平及乙胺丁醇联合治疗9个月第第46章章 抗真菌药抗真菌药1.1.表浅部真菌感染表浅部真菌感染 癣菌，癣菌，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、
13、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高;治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药。2.2.深部真菌感染深部真菌感染 白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但危害性大，常可危及生命。深部真菌感危害性大，常可危及生命。深部真菌感染治疗药物主要为两性霉素染治疗药物主要为两性霉素B B及咪唑类、及咪唑类、三唑类抗真菌药等。三唑类抗真菌药等。多烯类多烯类咪唑类咪唑类两性霉两性霉素素B不良反应不良反应临床应用临床
14、应用严重深部真菌病严重深部真菌病的首选药的首选药肾毒性、血肾毒性、血液系统毒性、液系统毒性、咪康唑咪康唑达克宁达克宁药名药名局部：皮肤粘局部：皮肤粘膜真菌感染膜真菌感染多多酮康唑酮康唑Po深深浅真菌感染浅真菌感染胃肠反应胃肠反应、肝毒性肝毒性、内分内分泌紊乱泌紊乱三唑类三唑类氟康唑氟康唑不良反应不良反应临床应用临床应用ADIS患者患者脑膜炎脑膜炎首选首选轻度消化道反轻度消化道反应、头痛肝功应、头痛肝功能异常能异常特比特比萘芬萘芬药名药名体、股、手足体、股、手足癣病癣病深部真菌病深部真菌病+两性霉素两性霉素B唑类唑类轻度消化道反应、头痛、偶有肝损害丙烯丙烯胺类胺类念珠菌和隐念珠菌和隐球菌病，多与
15、球菌病，多与两性霉素两性霉素B合用合用肝毒性、胃肠反应、皮疹、白细胞减少氟胞氟胞嘧啶嘧啶伊曲康唑康唑罕见真菌的首选罕见真菌的首选两性霉素两性霉素B B amphotericinamphotericin B B 多烯类全身抗真菌药，由链霉菌属的需氧型放线菌(streptomyces nodosus)培养液中提取而得。国产庐山霉素含相同成分。【药动学】 口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持有效浓度可维持2424小时以上，蛋白结合小时以上，蛋白结合率大于率大于90%90%，不易进入血脑屏障，血浆，不易进入血脑屏障，血浆t t1/21/2约约24h24h，
16、消除缓慢。，消除缓慢。给药量的给药量的3%5%3%5%在在24h24h内以原形经尿排泄。内以原形经尿排泄。7 7日内排出日内排出40%40%，停药停药2 2个月尿中仍可检出微量药物。个月尿中仍可检出微量药物。【抗菌作用与用途抗菌作用与用途】 广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身可首选
17、用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感染。感染。 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合，选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。【不良反应】 静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。颤，有时有呼吸困难，血压下降。 长期用药约长期用药约80%80%以上患者可出现氮质血症，以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管
18、型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。升高，为剂量依赖性及一过性。 此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变化。注意心电图、肝肾功能及血象变化。酮康唑 ketoconazole 咪唑类，为人工合成的广谱抗真菌药，对咪唑类，为人工合成的广谱抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活
19、性。 选择性抑制真菌微粒体细胞色素选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450P450依赖依赖性的性的14-14-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功能，最终抑制真菌生长。能，最终抑制真菌生长。体内过程体内过程 口服吸收因人而异，由于其溶解要求口服吸收因人而异，由于其溶解要求酸性环境，同时服用酸性环境，同时服用H H2 2受体阻断剂和抗酸受体阻断剂和抗酸药可降低其生物利用度，但饮食对血药药可降低其生物利用度，但饮食对血药
20、峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约84%84%， t t1/21/2为为78h78h，且随剂量增加而延长。，且随剂量增加而延长。不易透过血脑屏障，但可有效到达角化不易透过血脑屏障，但可有效到达角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。药物细胞，阴道液浓度与血浆中相同。药物在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。临床应用及不良反应临床应用及不良反应 伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病者，还可用于治疗口咽部、食管或阴道丝菌病者，还
21、可用于治疗口咽部、食管或阴道念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。每天泛的杂色曲菌癣病。每天200mg200mg耐受较好。耐受较好。 不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮疹而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量疹而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量而缓解。而缓解。氟康唑 fluconazole 广谱抗真菌药。抗菌谱与酮康唑相似。体外抗真菌作用不及酮康唑，但其体内抗真菌作用比酮康唑强1020倍。 口服吸收完全，生物利用度不受食物及胃液酸度的影响。90%由肾排出， t1/2为25h。氟康唑在阴道组织、
22、唾液、皮肤和甲板可达杀菌浓度，脑脊液中浓度为血浆浓度的50%90%。临床应用及不良反应临床应用及不良反应临床用于治疗念珠菌病临床用于治疗念珠菌病( (食管、口腔、阴道食管、口腔、阴道) )。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。氟康唑对荚膜组织胞浆菌病，皮炎芽生菌氟康唑对荚膜组织胞浆菌病，皮炎芽生菌病、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效，病、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效，但疗效看来低于伊曲康唑。但疗效看来低于伊曲康唑。对曲霉菌病无效，对毛霉菌病如象其他咪对曲霉菌病无效，对毛霉菌病如象其他咪唑、三唑类一样无效。唑、三唑类一样无效。（二）表浅部抗真菌药（二）表浅部抗真菌药灰黄霉
23、素灰黄霉素 griseofulvingriseofulvin 为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素脂溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将脂溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉积于新生皮肤的角质层及毛发、指积于新生皮肤的角质层及毛发、指( (趾趾) )甲新生甲新生的角质部分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长的角质部分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋白代谢脱落后，即被新的正常的组织所取代。白代谢脱落
24、后，即被新的正常的组织所取代。其大部分在肝内代谢为其大部分在肝内代谢为6-6-甲基灰黄霉素。血浆甲基灰黄霉素。血浆t t1/21/2为为24h24h。灰黄霉素抗菌机制灰黄霉素抗菌机制 灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强的抑制作用，而对细菌及其它真菌无效。的抑制作用，而对细菌及其它真菌无效。灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有丝分裂。丝分裂。临床临床应用应用临床主要用于治疗由上述真菌引起的皮肤、头发临床主
25、要用于治疗由上述真菌引起的皮肤、头发和指和指( (趾趾) )甲感染。治疗头癣有效率可达甲感染。治疗头癣有效率可达90%90%以以上，复发者可再治。治疗体癣、股癣、迭瓦癣上，复发者可再治。治疗体癣、股癣、迭瓦癣等均有良好疗效，但常复发，复发病例再治仍等均有良好疗效，但常复发，复发病例再治仍有效。对甲癣虽有效，但疗程长，约有效。对甲癣虽有效，但疗程长，约6 6个月个月11年，病人不易耐受。很高剂量的灰黄霉素对动年，病人不易耐受。很高剂量的灰黄霉素对动物有致癌、致畸作用，故对局部一般性感染不物有致癌、致畸作用，故对局部一般性感染不应使用本药。灰黄霉素对皮下或深部真菌感染应使用本药。灰黄霉素对皮下或深
26、部真菌感染无效。无效。不良反应不良反应一般不严重，约一般不严重，约15%15%有头痛，其他如外周神经炎、有头痛，其他如外周神经炎、嗜睡、乏力、眩晕、共济失调。嗜睡、乏力、眩晕、共济失调。消化系统反应如恶心、呕吐、腹泻、心口灼热、消化系统反应如恶心、呕吐、腹泻、心口灼热、气胀、口干等，对肝有一定毒性。气胀、口干等，对肝有一定毒性。血液系统如白细胞减少症、中性粒细胞减少症等血液系统如白细胞减少症、中性粒细胞减少症等及蛋白尿、管型尿，但不影响肾功能。及蛋白尿、管型尿，但不影响肾功能。皮肤方面有冷、热、荨麻疹、光敏感、红斑等。皮肤方面有冷、热、荨麻疹、光敏感、红斑等。还可诱导肝药酶，增加华法林及口服避孕药的代还可诱导肝药酶，增加华法林及口服避孕药的代谢速率。谢速率。特比萘芬特比萘芬 丙烯胺类，能抑制真菌麦角甾醇合成丙烯胺类，能抑制真菌麦角甾醇合成过程中角鲨烯环氧化酶的作用。致使角过程中角鲨烯环氧化酶的作用。致使角鲨烯在真菌细胞中蓄积，破坏了真菌的鲨烯在真菌细胞中蓄积，破坏了真菌的膜结构，使其中主要成分如磷脂及蛋白膜结构，使其中主要成分如磷脂及蛋白质的合成与转换功能明显减退，膜功能质的合成与转换功能明显减退，膜功能的降低导致真菌死亡。的降低导致真菌死亡。
