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1、早期胃癌发病机制及分子生物学研究进展 胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第 二位二位. . 中国中国20002000年约有年约有3636万人死于胃癌万人死于胃癌. . 严重威胁人类健康并给社会、家庭造成沉重严重威胁人类健康并给社会、家庭造成沉重 的经济负担的经济负担. . 目前尚无有效的预防措施目前尚无有效的预防措施. .胃胃 癌癌 (GC)(GC) 全球不同地区癌症发病例数和死亡例数全球不同地区癌症发病例数和死亡例数 (IARC)(IARC)中国癌症发病及死亡情况中国癌症发病及死亡情况(IARC)(IARC)不同分期胃癌的五年生存率不同分期胃癌的五年生存率
2、早期胃癌概念早期胃癌：癌组织仅限于黏膜及黏膜下层早期胃癌：癌组织仅限于黏膜及黏膜下层, ,而不论其面积大小与而不论其面积大小与有无淋巴结转移。其中病变仅限于黏膜固有层的又称黏膜内癌有无淋巴结转移。其中病变仅限于黏膜固有层的又称黏膜内癌( (即原位癌即原位癌) )。20022002巴黎定义：形态学判断为浸润深度不超过黏膜下层的肿瘤巴黎定义：形态学判断为浸润深度不超过黏膜下层的肿瘤性病变。性病变。Japanese Gastric Cancer Association (JGCA)type 0 - superficial polypoid, flat/depressed, orexcavated t
3、umorstype 1 - polypoid carcinomas, usually attached ona wide basetype 2 - ulcerated carcinomas with sharply demarcated and raised marginstype 3 - ulcerated, infiltrating carcinomas withoutdefinite limitstype 4 - nonulcerated, diffusely infiltrating carcinomastype 5 - unclassifiable advanced carcinom
4、as早期胃癌分型早期胃癌分型胃癌多基因改变多因素参与多阶段发生遗传环境不明确不明确！胃癌发病机制胃癌发病机制幽门螺杆菌饮食吸烟生活方式胃外科手术慢性胃炎胃溃疡自身免疫性胃炎n尿素酶尿素酶: : u 尿素酶水解尿素产生的氨(3)能降低粘液中粘蛋白的含量，破坏粘液的离子完整性，削弱屏障功能，引起+反渗。u 尿素酶所产生的氨与 酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，能阻断三羧酸循环，减少需氧细胞的ATP合成，造成细胞变性，加重组织损伤。 胃癌发病机制HP感染 u 尿素酶为大分子蛋白，具强烈的抗原性,诱导白细胞聚集启动中性粒细胞活性氧化反应等间接损伤胃粘膜。u 体外研究发现，纯化的Hp尿素酶可诱导胃上皮细胞及中性
5、粒细胞表达分泌促炎细胞因子：IL-6、IL-8、TNF-等，以介导对胃上皮细胞的炎性反应。胃癌发病机制HP感染n空泡毒素空泡毒素( (VacAVacA) )和细胞毒素相关蛋白和细胞毒素相关蛋白( (CagACagA):):根据VacA和CagA基因及蛋白表达的情况将Hp菌株分为两型。型:含CagA基因和VacA基因,并表达CagA蛋白和VacA蛋白；型:不含CagA基因,也无CagA和VacA的蛋白表达。现已明确,型Hp菌株具有较强的毒性,与消化性溃疡及胃癌的发生密切相关;型Hp菌株毒性较弱,感染后只引起慢性浅表性胃炎。胃癌发病机制HP感染由于CagA与VacA表达有一定相关，且含CagA基因
6、菌株可增加 胃粘膜细胞IL-8的分泌，是胃粘膜炎性反应的标志物。 CagA 阳性的菌株与诱导宿主细胞促炎细胞因子表达，增加炎性反 应有关。最近研究提示, CagA为Hp分泌的一种毒素，由-型分泌系统CagA致病岛从细菌转运到宿主细胞中，在宿主细胞中磷酸化，参与宿主细胞信号传导和细菌骨架结构重排。胃癌发病机制HP感染n 白介素白介素-8-8： Hp感染胃粘膜可诱发局部IL-1、2、6、8等表达上调并形成复杂炎性免疫调节网络，在Hp相关胃粘膜损害机制中发挥重要作用。 IL-8可选择性诱导中性粒细胞、淋巴细胞及嗜硷性粒细胞趋化，且与IL-8R结合后产生穿膜信号，诱导中性粒细胞脱颗粒，释放葡铁苷酸酶、
7、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等导致炎症反应及细胞坏死。胃癌发病机制HP感染n自由基自由基: : Hp感染后通过刺激机体的中性粒细胞向炎症部位趋化、激 活,导致呼吸爆发而产生大量的自由基。 自由基不仅通过细胞毒作用导致细胞损伤,还可通过生长信号的传导参与上皮细胞的生长、增殖以调控炎症的发生发展。同时自由基还是胃粘膜上皮癌变的启动因子及促进因子,诱发致癌及致突变作用,还可通过DNA氧化损伤的毒性产物促使肿瘤形成。胃癌发病机制HP感染类致癌因子，增加胃癌发生危险性89倍Hp与肠型和弥漫型胃癌均有关原癌基因激活，抑癌基因失活，癌基因表达异常 （ras基因活化，P53基因异常表达）根治 阻断延缓萎缩性胃炎和
8、肠化发展 使两种病变逆转？不典型增生逆转？ 降低早期胃癌术后复发率胃癌发病机制HP感染胃癌发病机制饮食与营养高盐饮食亚硝酸盐或亚硝基化合物维生素c类胡萝卜素叶酸微量元素硒高盐摄入与胃癌前高盐摄入与胃癌前病变发生显著相关病变发生显著相关Int J Cancer，2006 高盐饮食亚硝酸盐及亚硝基化合物外源性及内源性亚硝基化合物流行病调查发现，亚硝基化合物与人胃癌发生相关胃内亚硝酸盐被转化成亚硝基化合物时可产生大量自由基，不但通过细胞毒作用导致细胞损伤，而且可促发胃黏膜上皮癌变的启动因子。Dig Liver Dis，2008 Carcinogenesis 27, 2006，1497-1501亚硝酸
9、盐及亚硝基化合物维生素C维生素C是一种强氧化剂，还原亚硝酸为氧化氮，清除胃癌的强致癌物亚硝胺。正常人群和慢性胃炎、肠上皮化生、异型增生及胃癌患者胃内维生素C水平呈明显递减趋势，其中肠上皮化生、异型增生和胃癌患者的维生素C水平相当。Gastric Cancer，2007维生素c与胃癌危险性Nutrition reviews，2008亚硝基化合物与HP及vitc缺乏有协同作用 Carcinogenesis 27, 2006，1497-1501叶酸是染色体的主要构成物质，又为磷脂蛋白质和DNA甲基化修饰所必须，其抗肿瘤的重要机制是维持DNA甲基化状态。叶酸 Gastroenterology ，200
10、6MTHFR的C667T和A1298C基因型多态性可增加胃癌易感性，可能与叶酸摄入不足时变异基因型携带者既有甲基化异常又有合成修复异常有关。叶酸与胃癌叶酸对胃肠道癌的发生具有干预作用，并影响胃黏膜基因调控，改善胃黏膜状况、减轻损伤、抑制增殖，同时减轻萎缩、肠化生及异型增生，阻断胃癌癌前病变的进展。Chinese Medical Journal 2003 叶酸与胃癌Nutrition reviews，2008硒与胃癌Arch Med Res. 2008硒缉获体内的抑癌基因p53，使基因突变细胞(癌前细胞)凋亡或阻断癌细胞的分化、复制；硒能提高免疫系统的巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和T一淋巴细胞
11、的活性。硒与胃癌生活方式与胃癌吸烟 尼古丁促进肿瘤新生血管形成，加速肿瘤生长，剂量依赖性促进胃癌细胞增殖，影响COX-2表达，释放PGE2及VEGF,活化EPK磷酸化等 烟草燃烧形成特异性亚硝胺类促进肿瘤进展饮酒工作场所致癌物 Mol Cells，2003 Clin Cancer Res，2004Alcohol ，2005 Epidemiol1998萎缩性胃炎与肠型胃癌相关胃体萎缩导致酸缺乏，PH升高，胃内菌群改变，活性氧及活性氮增加促进胃内亚硝基化合物增加慢性胃炎与胃癌 Med Sci Monit，2003 Scand J Gastroenterol，1994型：完全型小肠型IM(潘氏细胞、
12、杯状细胞,吸收上皮)，含唾液酸黏液型：少见潘氏细胞、杯状细胞，缺少或极少见吸收上皮，含唾液酸黏液型：型之间，但含硫酸黏液 其中和型属于不完全型IM，80%的肠型胃癌与其有关，其癌变的相对危险性是非IM者的20倍。42%的型IM在5年内发生早期癌变肠上皮化生与胃癌正常胃粘膜浅表性胃炎萎缩性胃炎肠上皮化生异型增生肠型胃癌 Correa P. Cancer Res, 1992 萧树东、许国铭，中华胃肠病学，2008Correa学说胃癌分子机制n四种信号通路P53信号通路RB1途径TGF信号通路APC- 连环蛋白通路P53信号通路研究发现，约60%的胃癌中存在P53基因突变BMC cancer，200
13、2P53信号通路RB1途径研究发现47%胃癌中p16表达减少，推测可能是微卫星不稳定与启动子超甲基化所致RB1途径 J Cell Physiol，2007 Lab Invest，2000TGF信号通路TGF-通路中M6P/IGF2R以及Smad2和4以及TGF-R2基因与生长抑制及凋亡有关研究发现胃癌中TGF-R2基因对微卫星不稳定特别易感，68%的具有这种特征胃癌中基因突变与之有关 J Pathol 2003TGF信号通路APC- 连环蛋白通路研究证实约4060%的肠型胃癌中存在APC基因突变约27%的肠型胃癌中存在连环蛋白基因突变APC- 连环蛋白通路IARC Sci Publ,2004 Cancer Res ，1999谢谢
