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1、1主要内容主要内容质子泵抑制剂简介质子泵抑制剂简介质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的用药监护质子泵抑制剂的用药监护2什么是质子泵抑制剂什么是质子泵抑制剂 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton-pump inhibitons, PPIs）能够特异性和非竞）能够特异性和非竞争性的作用于争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治酶，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。疗酸相关消化系统疾病的主要药物。3作用机制作用机制 临床应用的临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜
2、壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用酸分泌均有很强的抑制作用 4常用的几种质子泵抑制剂常用的几种质子泵抑制剂 第一代第一代v奥美拉唑奥美拉唑v兰索拉唑兰索拉唑v泮托拉唑泮托拉唑 第二代第二代v雷贝拉唑雷贝拉唑v埃索美拉唑埃索美拉唑5
3、质子泵抑制剂的药理作用质子泵抑制剂的药理作用 1.抑制胃酸抑制胃酸 奥美拉唑奥美拉唑20-40mg/d 兰索拉唑兰索拉唑30mg/d 泮托拉唑泮托拉唑40mg/d 雷贝拉唑雷贝拉唑10mg/d 埃索美拉唑埃索美拉唑20-40mg/d服药一周均可抑制服药一周均可抑制24小时胃酸量的小时胃酸量的90%6不同药物的抑酸能力不同药物的抑酸能力v抗酸药抗酸药 胃内胃内PH大于大于4时间仅为时间仅为4小时小时vH2受体拮抗剂受体拮抗剂 胃内胃内PH大于大于4时间为时间为8小时小时v质子泵抑制剂质子泵抑制剂 胃内胃内PH大于大于4时间为时间为18小时小时72.2.抗幽门螺杆菌（抗幽门螺杆菌（HP）作用）作用
4、v直接杀菌作用直接杀菌作用v通过提高胃内通过提高胃内PH而抑制而抑制HP的尿素酶分泌，的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境破坏了细菌的生长环境v提高胃内抗生素浓度提高胃内抗生素浓度83.3.保护胃黏膜保护胃黏膜v逆转逆转HP抑制细胞生长的作用抑制细胞生长的作用v直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物自由基产物9质子泵抑制剂的药动学质子泵抑制剂的药动学奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）6085775289食物与生物利用度延迟吸收总
5、量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979896.397主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4CYP3A4次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19肾清除（%）72-8013-1480908010奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整无需调整无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用严重者慎用严重者慎用慎用，严重
6、者日剂量20mg11第一代第一代PPI的不足之处的不足之处起效慢起效慢药动学的个体差异药动学的个体差异明显的药物相互作用明显的药物相互作用12第二代第二代PPI的优势的优势 雷贝拉唑雷贝拉唑PKa值高，起效快，作用持久值高，起效快，作用持久较少依赖细胞色素较少依赖细胞色素P4502C19酶代谢酶代谢13埃索美拉唑埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体是奥美拉唑的左旋异构体代谢由代谢由CYP3A4介导介导首过代谢率更低首过代谢率更低抑酸强，持久抑酸强，持久个体差异小个体差异小14质子泵抑制剂的不良反应质子泵抑制剂的不良反应头痛头痛腹泻、腹泻、恶心、恶心、呕吐、呕吐、肌痛、肌痛、皮疹等皮疹等15质子泵抑
7、制剂的药物相互作用质子泵抑制剂的药物相互作用1.抑制胃酸分泌，胃内抑制胃酸分泌，胃内PH值发生改变，影响值发生改变，影响其他药物吸收其他药物吸收2.主要通过肝药酶主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物代谢，影响其他药物的代谢的代谢16质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的临床应用v胃食管返流病胃食管返流病 v消化性溃疡消化性溃疡v根除幽门螺杆菌治疗根除幽门螺杆菌治疗v上消化道出血上消化道出血v其他其他 均均与与胃胃酸酸相相关关17胃食管反流病胃食管反流病 胃食管反流病（胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可容物反流入食管而产生的烧心
8、、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。的组织损害。18胃食管反流病胃食管反流病胃胃酸酸大大量量异异位位19胃食管反流病的治疗目标胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发防止胃食管反流的复发20胃食管反流病的治疗胃食管反流病的治疗1.生活方式改变生活方式改变2.药物治疗药物治疗 抑制胃酸分泌是目前治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD 的基本方法。抑的基本方法。抑制胃酸的药物包括制胃酸的药物包括H2 受体拮抗剂受体拮抗剂(H2RA)
9、和和PPI 等。等。 促动力药物治疗促动力药物治疗: 在在GERD 的治疗中的治疗中, 促动力药可促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。作为抑酸药物治疗的辅助用药。3.手术和内镜治疗手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见（中国胃食管反流病共识意见（2007，7,西安）西安）21调整生活习惯调整生活习惯v对于存在对于存在NAB的的GERD患者，改变生活方式患者，改变生活方式是有益的。是有益的。v应避免睡前应避免睡前(23)h饱餐。多数反流发生在睡眠饱餐。多数反流发生在睡眠期前期前(115)h，睡前空腹可减少夜间酸反流的，睡前空腹可减少夜间酸反流的发生。发生。v睡眠时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位
10、能减少睡眠时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位能减少反流发生的频率。反流发生的频率。22病例一病例一患者，女性，患者，女性，45岁，间断反酸，胃灼热半年，伴岁，间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。断：反流性食管炎。B超检查无异常。既往身超检查无异常。既往身体健康。体健康。诊断：反流性食管炎诊断：反流性食管炎治疗：奥美拉唑治疗：奥美拉唑20mg bid po 治疗一周后症状没有缓解治疗一周后症状没有缓解23患者疗效不佳的原因是什么？患者疗效不佳的原因是什么？医生的想法医生的想法抑酸不充分抑酸不充分存在酸以外因素诱发
11、存在酸以外因素诱发的症状的症状;症状不是反流引起的症状不是反流引起的药师药师用药方法用药方法用药时间用药时间药物代谢药物代谢24病例二病例二 患者，男性，反酸，烧心患者，男性，反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。制较好，但夜间仍有发生，
12、尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟吸烟1包包/天，每天晚餐时喝啤酒天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物瓶。既往体健。无药物过敏史。过敏史。 辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎 诊断：反流性食管炎诊断：反流性食管炎25治疗方案：治疗方案：奥美拉唑肠溶片奥美拉唑肠溶片40mg bid po法莫替丁法莫替丁20mg po qn26夜间酸突破（夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂一般指标准剂量）的患者在夜间（量）的患者在夜间（22 00 pm 06 00 am）胃内）胃内pH 值低于值低于4 且持续超过且持续超过60 分分钟
13、的现象钟的现象 27夜间酸突破夜间酸突破(NAB)的可能机制的可能机制（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用）组胺在夜间酸突破
14、发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。28NAB的影响因素的影响因素1.CYP2C19 酶的基因多态性是酶的基因多态性是NAB 发生的一个重发生的一个重要原因，直接影响要原因，直接影响PPIs 的代谢，导致血药浓度的代谢，导致血药浓度的变化的变化2.PPIs服用方式引起服用方式引起NAB 出现的时间不同出现的时间不同3.与幽门螺杆菌感染负相关与幽门螺杆菌感染负相关夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗. 中国消化内镜杂志中国消化内镜杂志,2008,2(9-10)29v肝药酶肝药酶CYP2C19的
15、基因多态性是的基因多态性是NAB发生的一发生的一个重要原因，其直接影响个重要原因，其直接影响PPI的代谢，导致血药的代谢，导致血药浓度变化。浓度变化。v该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型EM和弱代谢型和弱代谢型PM，其在不同的人种中各有特点，其在不同的人种中各有特点，白种人中白种人中EM型占型占7075，亚洲人中，亚洲人中EM型占型占3040，多数为，多数为PM型。型。30v第第1代代PPI中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶CYP2C19为主要代谢途径，易受为主要代谢途径，易受CYP2c19酶基因多态性酶基
16、因多态性的影响。的影响。v第第2代代PPI中埃索美拉唑主要通过中埃索美拉唑主要通过CYP3A4酶途径代谢，酶途径代谢，受受CYP2C19酶的影响相对较小。酶的影响相对较小。v雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受CYP2C19酶的影响。酶的影响。v因而有理由假定，在强代谢型因而有理由假定，在强代谢型EM型个体中，正是由于型个体中，正是由于PPI的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导致致NAB发生的原因之一。发生的原因之一。31调整给药方式是减少调整给药方式是减少NAB 的方法之一的方法之一PPIs 只有作用于食物，
17、刺激胃壁细胞处于活性状只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必必须在餐前须在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量若需要大剂量PPIs 时，应每日时，应每日2 次服用，服用次服用，服用时间在早餐和晚餐前时间在早餐和晚餐前在日剂量相同的基础上，每日在日剂量相同的基础上，每日2 次服用比每日次服用比每日1 次服用，次服用，NAB的发生率更少，抑酸作用更好的发生率更少，抑酸作用更好32睡前加用睡前加用H2RA胃内胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定质子泵的时间、时间百分比是决定质子
18、泵抑制剂抑酸效应的关键因素。抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：为以下四种：PPI每日每日1 次；次；PPI 晨起晨起1 次，睡前加用次，睡前加用H2RA；PPI 每日每日2 次；次；PPI 每日每日2 次，睡前加用次，睡前加用H2RA。33与幽门螺杆菌感染负相关与幽门螺杆菌感染负相关v国外多个研究显示：国外多个研究显示：vHP感染能增加感染能增加PPI的抑酸效果，根除的抑酸效果，根除HP以后以后NAB发生率由发生率由40%上升至上升至100%v胃胃PH 兰索拉唑兰索拉唑 埃埃索拉唑索拉唑 潘托拉唑潘托拉唑
19、 雷贝拉唑雷贝拉唑( 最弱最弱)。621.继续使用阿司匹林继续使用阿司匹林2.如使用氯吡咯雷改用如使用氯吡咯雷改用雷贝拉唑或雷贝拉唑或泮托拉泮托拉唑唑63上消化道出血上消化道出血v以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药炎药(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。物也是引起上消化道出血的重要病因。v内镜检查是病因诊断中的关键内镜检查是病因诊断中的关键64上消化道出血的治疗上消化道出血的治疗出血征象
20、监测出血征象监测液体复苏液体复苏止血措施止血措施 内镜下止血内镜下止血 抑酸药物：静脉使用抑酸药物：静脉使用PPI急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州，杭州)65v止血凝血与止血凝血与PH相关相关 PH大于大于7.0血小板凝聚正常血小板凝聚正常 PH小于小于5.4血小板不能聚集血小板不能聚集 PH小于小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝块胃蛋白酶激活可消化血凝块 抑酸药能提高胃内抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再血凝块过早溶解，有利
21、于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡出血，又可治疗消化性溃疡66病例五病例五 患者，男性，患者，男性，35岁。黑便岁。黑便3天，每天天，每天3次左右，次左右，量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：WBC 10.9109/L，中性粒细胞，中性粒细胞%67.7%，Hb105g/L。胃镜提示：胃溃疡（。胃镜提示：胃溃疡（A1), HP(-) 诊断：胃溃疡伴出血诊断：胃溃疡伴出血671.生理盐水生理盐水100ml+奥美拉唑注射液奥美拉唑注射液40mg iv gtt bid2.
22、5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml+氨甲苯氨甲苯酸酸0.2+酚磺乙胺酚磺乙胺1.0 iv gtt bid3.左氧氟沙星左氧氟沙星0.4 iv gtt qd68 止血药物：止血药物对止血药物：止血药物对急性非静脉曲张性上消急性非静脉曲张性上消化道出血化道出血的疗效尚未证实，不推荐作为一线药物的疗效尚未证实，不推荐作为一线药物使用，对没有凝血功能障碍的患者。应避免滥用使用，对没有凝血功能障碍的患者。应避免滥用此类药物。此类药物。 抗菌药物：上消化道大量出血患者，白细胞计抗菌药物：上消化道大量出血患者，白细胞计数常可升至数常可升至1020109/L，一般血止后，一般血止后23天天即可恢复至正常。
23、患者白细胞计数升高主要考虑即可恢复至正常。患者白细胞计数升高主要考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州，杭州)69其他其他v应激性溃疡应激性溃疡v预防全身麻醉时发生的酸吸入预防全身麻醉时发生的酸吸入v卓卓-艾综合征（艾综合征（胃泌素瘤是一种胃胃泌素瘤是一种胃肠胰神经内分泌肿瘤，以难治性、肠胰神经内分泌肿瘤，以难治性、反复发作或不典型部位的消化性溃反复发作或不典型部位的消化性溃疡、高胃酸分泌为特征。）疡、高胃酸分泌为特征。）v慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效慢性胃炎和功能性消化
24、不良抑酸效果尚未获广泛认同果尚未获广泛认同70应激性溃疡的预防应激性溃疡的预防v根据根据ASAP （美国卫生系统药师协会）的报道，具有以（美国卫生系统药师协会）的报道，具有以下一项危险因素以上的病人应采取预防措施：下一项危险因素以上的病人应采取预防措施：v1. 高龄（年龄高龄（年龄65岁）；岁）；v2. 严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等）；手术等）；v3.合并休克或持续低血压；合并休克或持续低血压；v4.严重全身感染；严重全身感染；v5.并发并发MODS、呼吸衰竭（机械通气超过、呼吸衰竭（机械通气超过48h）；）；v6.重度黄疸
25、；重度黄疸；v7.合并凝血机制障碍，合并凝血机制障碍，1年内有溃疡病史；年内有溃疡病史；v8.脏器移植术后；脏器移植术后；v9.长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；v10. 肾功能不全，肝功能衰谒；肾功能不全，肝功能衰谒； 71v具有以下两项以上危险因素的病人应采取预防措具有以下两项以上危险因素的病人应采取预防措施：施：v败血症；败血症；vICU住院时间住院时间1周：周：v潜血持续天数潜血持续天数6天；天；v应用大剂量皮质醇（氢化可的松应用大剂量皮质醇（氢化可的松250 mg/d）。）。72v质子泵抑制剂奥美拉唑和质子泵抑制剂奥美拉唑和H2受体阻滞剂雷尼替丁受体阻滞剂雷尼替丁在预防应激性溃疡时的效果确切，但奥美拉唑的在预防应激性溃疡时的效果确切，但奥美拉唑的效果更好。效果更好。v我国的我国的应激性溃疡防治建议应激性溃疡防治建议暂时没有明确预暂时没有明确预防的防的SU停药指征，美国停药指征，美国ICU医生多以患者可以耐医生多以患者可以耐受肠内营养、临床症状开始好转或转入普通病房受肠内营养、临床症状开始好转或转入普通病房为停药指征。为停药指征。
