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1、第二章第二章 药物治疗的一般原则药物治疗的一般原则1 1临床药物治疗学临床药物治疗学大纲目的要求大纲目的要求掌握掌握：药物治疗方案制定的一般原则药物治疗方案制定的一般原则熟悉熟悉：药物治疗的必要性、有效性药物治疗的必要性、有效性、安全安全性、经济性、规范性相关要求性、经济性、规范性相关要求药物治疗的必要性药物治疗的必要性非药物治疗手段非药物治疗手段 饮食调整饮食调整 、适度运动、戒除不良生活习惯、适度运动、戒除不良生活习惯药物治疗的临床地位药物治疗的临床地位 最基本、最常用的治疗手段最基本、最常用的治疗手段 药物治疗的必要性药物治疗的必要性药物治疗的利弊权衡药物治疗的利弊权衡 双刃剑（疗效双刃
2、剑（疗效ADRADR、ADE)ADE) 预期获益预期获益 可能造成的伤害可能造成的伤害 对症治疗对症治疗( (酸碱平衡失调、消瘦）酸碱平衡失调、消瘦） 对因治疗对因治疗 （细菌、病毒、肿瘤）（细菌、病毒、肿瘤） 预防性用药（佝偻病）预防性用药（佝偻病） 安慰剂效应安慰剂效应 患者的知情同意权利患者的知情同意权利药物治疗的必要性药物治疗的必要性药物治疗的适度性（药物治疗的适度性（suitability)suitability)原则原则 药物适度治疗药物适度治疗在明确疾病诊断的基础上在明确疾病诊断的基础上 从病情的实际需要出发从病情的实际需要出发 以循证医学为基础以循证医学为基础 选择适当的药物治
3、疗方案选择适当的药物治疗方案 医疗大环境：举证倒置医疗大环境：举证倒置 医生的素质医生的素质药物治疗的必要性药物治疗的必要性药物治疗的适度性（药物治疗的适度性（suitability)suitability)原则原则 药物过度治疗药物过度治疗超过疾病治疗需要超过疾病治疗需要 使用大量药物使用大量药物 没有得到理想效果没有得到理想效果 药物治疗的必要性药物治疗的必要性药物治疗的适度性（药物治疗的适度性（suitability)suitability)原则原则 药物过度治疗表现药物过度治疗表现超适应症用药超适应症用药 剂量过大剂量过大 疗程过长疗程过长 无病用药、轻病用重药无病用药、轻病用重药 乙
4、型肝炎、白血病（化疗）乙型肝炎、白血病（化疗）药物治疗的必要性药物治疗的必要性药物治疗的适度性（药物治疗的适度性（suitability)suitability)原则原则 药物过度治疗原因药物过度治疗原因患者求医心切患者求医心切 虚假广告泛滥虚假广告泛滥 举证倒置举证倒置 片面追求经济效益片面追求经济效益 药物治疗的必要性药物治疗的必要性药物治疗的适度性（药物治疗的适度性（suitability)suitability)原则原则 药物治疗不足表现药物治疗不足表现剂量不够剂量不够 疗程太短疗程太短 药物治疗不足原因药物治疗不足原因患者依从性患者依从性 经济原因经济原因 政策配套不完善政策配套不完
5、善 药物供应不足药物供应不足药物治疗的有效性药物治疗的有效性有效性（有效性（efficacy)efficacy)基础基础药效学特性药效学特性 靶点学说靶点学说 疗效、疗效、ADRADR的均衡的均衡 药物基因组学药物基因组学药物治疗的有效性药物治疗的有效性理想的理想的药物治疗效果药物治疗效果药物方面因素药物方面因素机体方面因素机体方面因素药物治疗药物治疗的依从性的依从性药物治疗的有效性药物治疗的有效性药物方面的因素药物方面的因素 生物学特性、理化性质、剂型、剂量生物学特性、理化性质、剂型、剂量 给药途径、药物间相互作用给药途径、药物间相互作用 选择原则选择原则对因、对症药物对因、对症药物 生物利
6、用度高、能维持有效血药浓度生物利用度高、能维持有效血药浓度 的剂型和给药途径的剂型和给药途径 避免可能产生不良相互作用的药物避免可能产生不良相互作用的药物 药物治疗的有效性药物治疗的有效性机体方面的因素机体方面的因素 患者年龄、体重、性别、精神状态患者年龄、体重、性别、精神状态 病理状态、遗传特征、生物节律等病理状态、遗传特征、生物节律等 疾病的早期治疗疾病的早期治疗药物治疗的有效性药物治疗的有效性药物治疗的依从性药物治疗的依从性 依从性依从性 （nocompliance with medications)nocompliance with medications) 不依从性不依从性 对药物治
7、疗效应影响很大对药物治疗效应影响很大 药物治疗的有效性药物治疗的有效性药物治疗的依从性药物治疗的依从性 不依从性的原因不依从性的原因 医患沟通不够、缺乏信任医患沟通不够、缺乏信任 治疗方案繁琐难以执行治疗方案繁琐难以执行 ADR ADR 错误执行（老年人、儿童）错误执行（老年人、儿童） 经济原因经济原因 药物治疗的安全性药物治疗的安全性药品不良反应（药品不良反应（adverse drug reactions ADR)adverse drug reactions ADR) 合格药品合格药品 正常用法用量下正常用法用量下 与诊疗目的无关的毒副作用等与诊疗目的无关的毒副作用等 ADRADR的后果的后
8、果 机体器官、组织结构损害机体器官、组织结构损害 病原体耐药性、药源性疾病病原体耐药性、药源性疾病 药物治疗的安全性药物治疗的安全性药品不良事件（药品不良事件（adverse drug events,ADEadverse drug events,ADE） 药品质量问题（有毒、有害物质超标等）药品质量问题（有毒、有害物质超标等） 不合理使用不合理使用 （剂量、疗程、停药突然（剂量、疗程、停药突然 药物相互作用、特殊人群）药物相互作用、特殊人群） 给药错误给药错误 （医嘱输入、执行错误）（医嘱输入、执行错误）药品药品正常正常因素因素外界外界因素因素双双刃刃剑剑有有害害有有效效无无效效近年来我国主要
9、药物不良事件近年来我国主要药物不良事件20012001年，乙双吗啉治疗银屑病年，乙双吗啉治疗银屑病白血病白血病20022002年，苯甲醇年，苯甲醇儿童臀肌挛缩症儿童臀肌挛缩症 20032003年，甘露聚糖肽年，甘露聚糖肽严重不良反应（死亡）严重不良反应（死亡） 20042004年，葛根素注射液年，葛根素注射液溶血现象溶血现象 20052005年，年，“莲必治注射液莲必治注射液”、“穿琥宁注射液穿琥宁注射液” “ “非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药”等品种，等品种， 修改药品说明书的措施修改药品说明书的措施近年来我国主要药物不良事件近年来我国主要药物不良事件20052005年，年，“千柏鼻炎片千柏鼻
10、炎片”、“氯霉素眼药水氯霉素眼药水”等等1212个品种，个品种，由非处方药转换为处方药由非处方药转换为处方药20062006年年5 5月，齐二药事件月，齐二药事件 20062006年年6 6月，暂停鱼腥草注射液等月，暂停鱼腥草注射液等7 7个注射剂品种个注射剂品种 的使用和审批的使用和审批 20062006年年9 9月，通报月，通报“警惕加替沙星引起血糖异常、阿昔洛警惕加替沙星引起血糖异常、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭有关联、利巴韦林的安全性问题韦与急性肾功能衰竭有关联、利巴韦林的安全性问题” 假假“亮菌甲素亮菌甲素”在中山大学第三医院造成在中山大学第三医院造成1313人死亡人死亡“二甘醇二甘醇”
11、（替代（替代“丙二醇丙二醇”生产亮菌甲素）生产亮菌甲素） 自自19351935年起，至少引起年起，至少引起 4 4 起震惊全球的重大药害起震惊全球的重大药害 中毒事件，近中毒事件，近500500人死亡人死亡这次是通过合法的药物批文、合法的招标程序、合法的进这次是通过合法的药物批文、合法的招标程序、合法的进货途径货途径工业溶剂工业溶剂 “二甘醇二甘醇”人体致死量是人体致死量是 0.0140.017 0.0140.017毫克毫克/ /公斤公斤假假“亮菌甲素亮菌甲素”液二甘醇含量达液二甘醇含量达 325.9 325.9毫克毫克/ /毫升毫升6464名病人共使用名病人共使用887887支支1010毫克
12、规格假毫克规格假“亮菌甲素亮菌甲素”中山三院感染科邓子德发现中山三院感染科邓子德发现 8 8 例无尿患者例无尿患者“欣弗欣弗”事件事件20062006年，年， “ “欣弗欣弗”（克林霉素磷酸酯葡萄糖注（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）再度掀起轩然大波射液）再度掀起轩然大波 1414人出现胸闷、心悸、肾人出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状能损害等临床症状“欣弗欣弗”事件：事件：2006年7月24日20062006年年7 7月月2424日青海药监局紧急通知该省停用日青海药监局紧急通知该省停用 广西、浙江、黑龙江、山
13、东等出现相似患者广西、浙江、黑龙江、山东等出现相似患者 8 8月月3 3日，卫生部紧急通知，要求停用日，卫生部紧急通知，要求停用“欣弗欣弗”全国共报告病例全国共报告病例9393例；九个批号。死亡例；九个批号。死亡1111人人 卫生部表示欣弗事态比卫生部表示欣弗事态比“齐二药齐二药”更为严重更为严重 截至截至8 8月月5 5日，在全国回收了大约日，在全国回收了大约128128万瓶万瓶“欣弗欣弗”所涉药厂是安徽华源生物药业有限公司所涉药厂是安徽华源生物药业有限公司“欣弗欣弗”事件：事件：8 8月月1515日，调查结果日，调查结果安徽华源生物药业有限公司违反规定生产安徽华源生物药业有限公司违反规定生
14、产 是导致这起不良事件的主要原因是导致这起不良事件的主要原因安徽华源为了降低欣弗生产成本没有按规定参数生产，进安徽华源为了降低欣弗生产成本没有按规定参数生产，进而影响了药品安全而影响了药品安全检查结果中提到的灭菌温度、灭菌时间、灭菌柜装载量都检查结果中提到的灭菌温度、灭菌时间、灭菌柜装载量都是厂家降低生产成本的空间是厂家降低生产成本的空间安徽华源生产车间主任透露：安徽华源生产车间主任透露：“可能在消毒方面可能在消毒方面( (出了问出了问题题) )，时间缩短了一分钟，或者灭菌过程的热分布不均匀，时间缩短了一分钟，或者灭菌过程的热分布不均匀造成的。造成的。”上海上海“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”事件事件20
15、072007年年7 7月月6 6日，国家药品不良反应监测中心报告日，国家药品不良反应监测中心报告 广西和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下广西和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。 患儿都使用上海华联制药厂生产注射用甲氨蝶呤患儿都使用上海华联制药厂生产注射用甲氨蝶呤上海立即查封该厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春上海立即查封该厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春新碱的具体原因。中国药品生物制品检定所开展动物实验，新碱的具体原因。中国药品生物制品检定所开展动物实验，进一步验证相关结论。上海公安机关也已介入调查进一
16、步验证相关结论。上海公安机关也已介入调查上海上海“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”事件事件1212月月1212日，卫生部和国家药监局联合调查组宣布：日，卫生部和国家药监局联合调查组宣布： 在生产过程中将硫酸长春新碱混入甲氨蝶呤和阿糖胞苷在生产过程中将硫酸长春新碱混入甲氨蝶呤和阿糖胞苷这两种药品，导致药品被污染这两种药品，导致药品被污染上海华联制药厂相关责任人因隐瞒违规生产事实被刑事拘上海华联制药厂相关责任人因隐瞒违规生产事实被刑事拘留留上海市药监局吊销该厂药品生产许可证，没收违法所上海市药监局吊销该厂药品生产许可证，没收违法所得，并给予药品管理法最高处罚，且责成上海医药集得，并给予药品管理法最高处罚，且责成
17、上海医药集团公司成立安抚和赔偿工作小组，启动相关赔偿工作团公司成立安抚和赔偿工作小组，启动相关赔偿工作上海上海“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”事件事件华联制药厂是有华联制药厂是有6060多年多年 历史国营制药老厂。历史国营制药老厂。然而，调查中发现：然而，调查中发现： 该厂几种药品挤在一条该厂几种药品挤在一条 生产线上生产，原料锅生产线上生产，原料锅 也是几种药品共用，先也是几种药品共用，先 做这个，再做那个，中做这个，再做那个，中 间一旦清场疏漏，很容间一旦清场疏漏，很容 易出现问题易出现问题直接责任单位直接责任单位上海医药上海医药( (集团集团) )有限公司有限公司被有关单位勒令赔偿事件受害患者被有关
18、单位勒令赔偿事件受害患者受害患儿下肢瘫痪、大小便失禁受害患儿下肢瘫痪、大小便失禁 他们将承担看不到尽头的后续治疗他们将承担看不到尽头的后续治疗家属说，家属说，“我不要钱也行，希望药厂能帮我们我不要钱也行，希望药厂能帮我们 承担一半的痛苦。我已经折磨得不成人样了承担一半的痛苦。我已经折磨得不成人样了”压力下的人祸压力下的人祸从从“齐二药齐二药”到到“欣弗欣弗”，一件件触目惊心的事故，一件件触目惊心的事故 让救命的药品变成了害人的毒药让救命的药品变成了害人的毒药药品的风险可分为：天然风险和人为风险药品的风险可分为：天然风险和人为风险 人为风险几乎是社会层面的灾害性事件人为风险几乎是社会层面的灾害性
19、事件可导致药品质量出现问题最为重要的一个，就是药厂为了可导致药品质量出现问题最为重要的一个，就是药厂为了控制成本而放弃了对标准操作的控制控制成本而放弃了对标准操作的控制“义诊骗局义诊骗局”在各地不断上演，已成为危害人民群众身体在各地不断上演，已成为危害人民群众身体健康的一大公害健康的一大公害加强卫生市场监管刻不容缓加强卫生市场监管刻不容缓药品安全问题，正在拷问着中国制药行业群体的核心价值药品安全问题，正在拷问着中国制药行业群体的核心价值观：如何重新审视自己的观：如何重新审视自己的生命底线生命底线？各级医疗机构和医务人员要严格依法行医，按照各级医疗机构和医务人员要严格依法行医，按照诊疗规范诊疗规
20、范进行操作进行操作使用药品要参照使用说明书，使用药品要参照使用说明书，不得擅自扩大使用范围和适不得擅自扩大使用范围和适应证应证对因临床需要而采用的特殊治疗及高风险处置，一定要对对因临床需要而采用的特殊治疗及高风险处置，一定要对患者充分告知可能产生后果，取得知情同意患者充分告知可能产生后果，取得知情同意 政府和企业应思考两个方面问题政府和企业应思考两个方面问题是否有切实的措施，可以保障与药品质量有关的任何细节是否有切实的措施，可以保障与药品质量有关的任何细节不出问题？不出问题？一旦发生药品质量问题，是否有切实的措施可以及时发现一旦发生药品质量问题，是否有切实的措施可以及时发现和控制？和控制？我国
21、正高速迈向工业化、城市化和国际化，与此同时，能我国正高速迈向工业化、城市化和国际化，与此同时，能不能吸收一些不能吸收一些“国际化国际化”经验教训，从体制、监管、责任经验教训，从体制、监管、责任等方面下功夫，以提高药品安全等方面下功夫，以提高药品安全药物治疗的经济性药物治疗的经济性药物治疗的经济性（药物治疗的经济性（economy)economy) 消耗最低的药物成本消耗最低的药物成本 实现最佳的治疗效果实现最佳的治疗效果 高成本高成本好效果好效果 药物治疗的经济性药物治疗的经济性药物治疗的经济性药物治疗的经济性 控制药物需求的不合理增长控制药物需求的不合理增长 控制有限的药物资源的不合理配置控
22、制有限的药物资源的不合理配置 控制被经济利益驱动的不合理过渡药物治疗控制被经济利益驱动的不合理过渡药物治疗 如何控制医疗费用的快速增长？如何控制医疗费用的快速增长？ 药物治疗的经济性药物治疗的经济性造成药品费用增长的因素造成药品费用增长的因素 合理性因素合理性因素人口增加、老龄化、疾病谱改变、人口增加、老龄化、疾病谱改变、 慢性病增加、环境污染、成本上升慢性病增加、环境污染、成本上升 不合理因素不合理因素药品价格体系缺陷、医院补偿机制药品价格体系缺陷、医院补偿机制 不完善（以药养医）、不合理用不完善（以药养医）、不合理用 药、药品销售行为不规范、抗生素药、药品销售行为不规范、抗生素 滥用滥用药
23、物治疗的经济性药物治疗的经济性药物经济学（药物经济学（ Pharmacoeconomics Pharmacoeconomics） 应用现代经济学研究手段，结合流行病学、决策学生物应用现代经济学研究手段，结合流行病学、决策学生物统计学等多学科研究成果统计学等多学科研究成果 分析不同药物治疗方案、不同医疗或社会服务项目的成本分析不同药物治疗方案、不同医疗或社会服务项目的成本- -效益或效果或效用比，评价经济学价值差别效益或效果或效用比，评价经济学价值差别 对药物治疗成本、结果进行鉴别、测量和比较，确定经济对药物治疗成本、结果进行鉴别、测量和比较，确定经济的药物治疗方案的药物治疗方案药物治疗的经济性
24、药物治疗的经济性成本（成本（costcost） 社会在实施某项卫生服务方案过程中所投入的社会在实施某项卫生服务方案过程中所投入的 全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗 直接成本、间接成本、无形成本直接成本、间接成本、无形成本 （半）固定成本、（半）变动成本（半）固定成本、（半）变动成本药物治疗的经济性药物治疗的经济性结果（结果（outcomeoutcome） 实施某项药物治疗方案后，引起治疗对象某些指标的改变实施某项药物治疗方案后，引起治疗对象某些指标的改变 按属性分类按属性分类经济学结果、临床结果经济学结果、临床结果 按对机体的影响分类按对机体的影响分
25、类正性结果、负性结果正性结果、负性结果药物治疗的经济性药物治疗的经济性结果（结果（outcomeoutcome） 效果（效果（effectivenesseffectiveness）具有满足人们各种需要的属性）具有满足人们各种需要的属性 是由各种有用价值构成的有用效果是由各种有用价值构成的有用效果 效益（效益（benefitbenefit）是有用效果的货币形式，即用货币）是有用效果的货币形式，即用货币 表示卫生服务的效果表示卫生服务的效果 效用（效用（utilityutility） 在占有、使用或消费某种产品和服务在占有、使用或消费某种产品和服务 过程中而得到的快乐或满足过程中而得到的快乐或满足
26、药物治疗的经济性药物经济学常用评价方法药物经济学常用评价方法最小成本分析最小成本分析(cost-minimization analysis,CMA)(cost-minimization analysis,CMA)成本效果分析成本效果分析( cost-effectiveness analysis,CEA)( cost-effectiveness analysis,CEA)成本效用分析成本效用分析( cost-utility analysis,CUA)( cost-utility analysis,CUA)成本效益分析成本效益分析( cost-benefit analysis,CBA)( cost
27、-benefit analysis,CBA)成本均用货币值表示，差异在于对结果指标成本均用货币值表示，差异在于对结果指标的测量上的不同的测量上的不同药物治疗的规范性药物治疗的规范性规范性（规范性（standardizationstandardization） 指南（指南（guardlineguardline） 标准（标准（standardstandard） 指导规范医生的诊疗行为指导规范医生的诊疗行为 减少随意性和盲目性减少随意性和盲目性 保证合理用药的重要措施保证合理用药的重要措施药物治疗的规范性药物治疗的规范性指南、标准的制定指南、标准的制定 临床权威学术团体临床权威学术团体 以最优的临床
28、证据为基础以最优的临床证据为基础 在循证医学理论的指导下在循证医学理论的指导下 严格随机对照临床试验和系统评估严格随机对照临床试验和系统评估 在对疾病的治疗方案验证和优化的基础上在对疾病的治疗方案验证和优化的基础上 系统、成熟、规范化的疾病治疗指南系统、成熟、规范化的疾病治疗指南药物治疗的规范性药物治疗的规范性指南、标准的作用指南、标准的作用 减少常见病治疗的随意性和不确定性减少常见病治疗的随意性和不确定性 帮助医生正确决策帮助医生正确决策 提高诊治水平提高诊治水平 提高临床用药的规范化程度提高临床用药的规范化程度 具体操作中注意个体化的灵活性具体操作中注意个体化的灵活性药物治疗的规范性药物治
29、疗的规范性肺结核诊断和治疗指南肺结核诊断和治疗指南慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南抗菌药物指导原则抗菌药物指导原则糖皮质激素应用指导原则糖皮质激素应用指导原则药物治疗的规范性药物治疗的规范性影响规范治疗的因素影响规范治疗的因素 经验主义、规范化意识淡漠经验主义、规范化意识淡漠 疾病的复杂性和多样性，许多疾病无指南可依疾病的复杂性和多样性，许多疾病无指南可依 患者对指南缺乏了解患者对指南缺乏了解 医疗机构设施的缺乏医疗机构设施的缺乏 邓丽君死于哮喘发作。邓丽君死于哮喘发作。罗伯斯患有哮喘，依然可以成为田径场上的佼佼者。罗伯斯患有哮喘，依然可以成为田径场上的佼佼者。药物治疗方案制定的一般原
30、则药物治疗方案制定的一般原则为药物治疗创造条件为药物治疗创造条件 非药物治疗措施（哮喘）非药物治疗措施（哮喘） 提高药物治疗效果、减少提高药物治疗效果、减少ADRADR 改善环境改善环境 改变生活方式改变生活方式 （限盐、禁酒）（限盐、禁酒）世界环境日世界环境日世界环境日世界环境日 6.5 6.5药物治疗方案制定的一般原则药物治疗方案制定的一般原则确定治疗目标，选择合适药物确定治疗目标，选择合适药物 消除病因消除病因 祛除诱因祛除诱因 预防发病预防发病 控制症状控制症状 治疗并发症治疗并发症 辅助治疗辅助治疗 * * * * 为其他治疗创造条件或增加其他疗法的疗效为其他治疗创造条件或增加其他疗
31、法的疗效治治 疗疗目目 标标药物治疗方案制定的一般原则药物治疗方案制定的一般原则选择合适的用药时机选择合适的用药时机 早诊断早诊断 早治疗（肿瘤、癌症、中风）早治疗（肿瘤、癌症、中风） 夫圣人不治已病，治未病，不治已乱，治未乱。夫病已成夫圣人不治已病，治未病，不治已乱，治未乱。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎？不亦晚乎？药物治疗方案制定的一般原则药物治疗方案制定的一般原则选择合适的剂型和给药途径选择合适的剂型和给药途径 新生儿新生儿 静脉给药静脉给药 夜间哮喘夜间哮喘控释剂型控释剂型 哮喘哮喘 雾化吸入雾化吸入
32、 剂量调整剂量调整依据年龄、身高、体重、肝肾功能等依据年龄、身高、体重、肝肾功能等 合用药物（食物）合用药物（食物）注意相互作用注意相互作用 药物治疗方案制定的一般原则选择合理配伍用药选择合理配伍用药 联合用药联合用药 疗效协同或相加疗效协同或相加 ADR ADR抵消或减弱抵消或减弱 不增加用药风险和费用不增加用药风险和费用 使用方便、依从性好使用方便、依从性好 药物治疗方案制定的一般原则药物治疗方案制定的一般原则确定合适的疗程确定合适的疗程 依据病情、治疗反应、治疗目标等依据病情、治疗反应、治疗目标等药物与非药物疗法的结合药物与非药物疗法的结合综合治疗综合治疗 手术治疗手术治疗 康复治疗康复治疗 心理治疗心理治疗Thank you!
