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1、 第第 二十二章二十二章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药与抗痛风药与抗痛风药1非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDSNSAIDS）三大药理作用：三大药理作用： 解热解热 镇痛镇痛 抗炎抗炎2目的要求目的要求1 1、掌握解热镇痛抗炎药的、掌握解热镇痛抗炎药的共同作用共同作用和和作用机理作用机理；2 2、熟悉阿司匹林、对乙酰氨基酚、布、熟悉阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等代表药的作用特点；洛芬等代表药的作用特点；3 体温体温（一）解热作用（一）解热作用一、共同作用及机理一、共同作用及机理4产热产热调定点（调定点（ 37 ) 皮肤血管收缩皮肤血管收缩寒冷寒冷散热散热皮肤血管扩张皮肤血管扩张酷暑酷暑出汗
2、出汗肌肉收缩肌肉收缩寒颤寒颤1、体温调节的生理示意图：、体温调节的生理示意图：5发热的机理示意图发热的机理示意图产热增加产热增加调定点上移（调定点上移（ 37 ) 代谢增加代谢增加皮肤血管收缩皮肤血管收缩作冷作冷肌肉收缩肌肉收缩寒颤寒颤6解热药作用的示意图解热药作用的示意图调定点下移（调定点下移（ 37 ) 散热增加散热增加皮肤血管扩张皮肤血管扩张药药出汗出汗7 病原体病原体 细菌内毒素细菌内毒素 抗原抗体复合物抗原抗体复合物白细胞释放内热原（白细胞释放内热原（IL-1）下丘脑前部下丘脑前部PG大量合成与释放大量合成与释放下丘脑后部体温调节中枢下丘脑后部体温调节中枢调定点上移调定点上移体温上升
3、体温上升产热产热 散热散热发发热热2、发热病理、发热病理3、解热药的作用原理、解热药的作用原理 药药下移下移下下降降解解热热83、解热机理、解热机理 下丘脑环氧酶下丘脑环氧酶(PG合成酶合成酶) PG合成合成 9 AA12-脂氧酶脂氧酶 15-脂氧酶脂氧酶 环加氧酶环加氧酶 5-脂氧酶脂氧酶 环内过氧化物环内过氧化物 5-HPETE12HETE 脂氧素脂氧素 PGI2 TXA2 LTA4 LTB4 LTC4 PGF2 PGD2 PGE2 LTD4 LTE4144、解热特点：、解热特点：（1 1）能降低发热病人体温，但对正常人体）能降低发热病人体温，但对正常人体无影响；无影响；（2 2）主要通过
4、散热过程）主要通过散热过程 （3 3）对症治疗而不是对因治疗）对症治疗而不是对因治疗215、应用注意事项、应用注意事项（1 1）不能见热就退；）不能见热就退；（2 2）小儿、年老、体弱者剂量不宜过大）小儿、年老、体弱者剂量不宜过大 （3 3）同时进行对因治疗）同时进行对因治疗226、用途：、用途：各种原因引起的发热各种原因引起的发热23（二）抗炎二）抗炎炎症炎症24各种原因各种原因扩张血管扩张血管LTS 、缓激肽、缓激肽、PAF、组胺组胺 5HT血管通透性增加血管通透性增加 组织水肿组织水肿疼痛疼痛PGS、组胺组胺 、缓激肽、缓激肽、组织细胞组织细胞释释放放致致炎炎介介质质压迫末梢神经压迫末梢
5、神经 PGE2 、缓激肽缓激肽红红热热炎症的症状及病机炎症的症状及病机251. 1. 机理机理: :炎症部位的炎症部位的PGPG合成酶合成酶 PGPG合成合成 炎症反应减轻。炎症反应减轻。27生理刺激生理刺激LTLOXCOX-1炎性炎性刺激刺激非甾体非甾体抗炎药抗炎药中中 间间 体体炎症介质炎症介质PGE2花生四烯酸花生四烯酸PGI2TXA2COX-2膜磷脂膜磷脂PLA2皮质激素皮质激素282. 特点特点: (1) 控制风湿、类风湿性关节炎控制风湿、类风湿性关节炎引起的红、肿、热、痛症状；引起的红、肿、热、痛症状； (2) 无对因治疗作用无对因治疗作用+抗风湿治疗。抗风湿治疗。293. 用途用
6、途: 风湿性和类、风湿性关节炎。风湿性和类、风湿性关节炎。 30（三）镇痛作用（三）镇痛作用损损伤伤剌剌激激致致痛痛物物质质(PG、5-HT和和缓缓激肽等激肽等)痛觉感受器痛觉感受器中枢中枢疼痛。疼痛。PG（致致痛痛作作用用, 增增敏敏作作用用- 提提高高痛痛觉感受器对致痛物质的敏感性）觉感受器对致痛物质的敏感性） 。311、机理、机理:疼痛部位的疼痛部位的PG合成酶合成酶 PG合成合成 疼痛疼痛322、特点、特点:（1）对轻、）对轻、 中度慢性钝痛效果显著，中度慢性钝痛效果显著，但对严重创伤剧痛和内脏绞痛无效。但对严重创伤剧痛和内脏绞痛无效。 （2）头痛、神经痛、肌肉或关节痛、）头痛、神经痛
7、、肌肉或关节痛、牙痛、痛经等效果良好；牙痛、痛经等效果良好；（3）无欣快感、无成瘾性。）无欣快感、无成瘾性。 33二、分类二、分类:1 1、水杨酸、水杨酸2 2、苯胺类、苯胺类3 3、 吡唑酮类吡唑酮类4 4、吲哚乙酸类、吲哚乙酸类5 5、邻氨基苯甲酸类、邻氨基苯甲酸类6 6、芳香烷酸类、芳香烷酸类34（一）（一） 水杨酸类水杨酸类 乙酰水杨酸（阿司匹林，乙酰水杨酸（阿司匹林，aspirin)aspirin)35（一）药动学特点（一）药动学特点 1 1、口服吸收迅速（胃及小肠上部吸收），血药、口服吸收迅速（胃及小肠上部吸收），血药浓度约浓度约2 2小时达高峰；小时达高峰；2 2、分布于全身各处
8、组织，易通过胎盘屏障，也、分布于全身各处组织，易通过胎盘屏障，也可进入脑脊液和关节腔；可进入脑脊液和关节腔；3 3、主要由肝药酶代谢；、主要由肝药酶代谢；4 4、代谢产物大部分经、代谢产物大部分经肾肾排泄，排泄速度受尿液排泄，排泄速度受尿液PHPH值的影响值的影响 36（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用1、解热镇痛作用、解热镇痛作用 适用于感冒发热、神经痛、肌肉痛、适用于感冒发热、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等关节痛、月经痛等APCAPC复方（非那根、咖啡因）；复方（非那根、咖啡因）； 372、抗炎抗风湿作用、抗炎抗风湿作用较强的抗炎作用较强的抗炎作用用于风湿、类风湿性关节炎红
9、、肿、热、用于风湿、类风湿性关节炎红、肿、热、痛症状的缓解痛症状的缓解(1) (1) 急性风湿热急性风湿热( (疗效确实而迅速，疗效确实而迅速，24-4824-48小时内退热小时内退热, , 治疗与鉴别诊断治疗与鉴别诊断(2) (2) 类风湿性关节炎为首选药类风湿性关节炎为首选药( (镇痛迅速，关节炎症消退快，减轻关节镇痛迅速，关节炎症消退快，减轻关节损伤损伤) ) 38AA细胞膜磷酯细胞膜磷酯环加氧酶环加氧酶PGG2TXA2合成酶合成酶PLA2环内过氧化物环内过氧化物PGH2PGI2 TXA2促血小板粘附聚集促血小板粘附聚集血管收缩血管收缩抗血小板粘附聚集抗血小板粘附聚集血管扩张血管扩张PG
10、I2合成酶合成酶3、影响血栓的形成、影响血栓的形成小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林大剂量阿司匹林大剂量阿司匹林血栓形成血栓形成抗血栓形成抗血栓形成39临床应用临床应用（3）40-50mg/d： 预防血栓形成预防血栓形成404、驱除胆道蛔虫、驱除胆道蛔虫阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸+醋酸醋酸胆道酸度增加胆道酸度增加41（三）不良反应（三）不良反应（1） 小剂量短期应用不良反应少；小剂量短期应用不良反应少；长期大剂量应用不良反应多，五长期大剂量应用不良反应多，五个方面个方面 421、胃肠反应、胃肠反应 常常见见有有恶恶心心、呕呕吐吐、上上腹腹部部不不适适、厌食等，厌食等，严重可诱发加重溃疡，甚至出血严
11、重可诱发加重溃疡，甚至出血胃溃疡病人慎用。胃溃疡病人慎用。43原因：原因：1、为为酸酸性性较较强强的的有有机机酸酸，直直接接剌剌激激胃胃粘粘膜；膜；2、抑抑制制血血小小板板聚聚集集凝凝血血过过程程障障碍碍出血；出血；3、直接刺激、直接刺激 CTZ4、PG抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌保护胃粘膜保护胃粘膜抑制合成与释放抑制合成与释放胃酸胃酸保护保护44措施：措施：1、饭后服；、饭后服；2、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃粘膜保护药同用；粘膜保护药同用；3、定期做大便检查、定期做大便检查OB 45（三）不良反应（三）不良反应 （3）2、凝血障碍、凝血障碍 小剂量小剂量抑制血
12、小板聚集；抑制血小板聚集；大剂量大剂量抑制凝血酶形成抑制凝血酶形成易出血易出血 维维生生素素K缺缺乏乏、严严重重肝肝损损伤伤、血血友友病病、紫紫癜慎用，术前一周等忌用或停用。癜慎用，术前一周等忌用或停用。 46（三）不良反应（三）不良反应 （4）3、水杨酸反应、水杨酸反应 过大剂量（过大剂量（5g/d）或对阿司匹林过分敏感者用了该或对阿司匹林过分敏感者用了该药后出现水杨酸中毒反应，具体表现为：药后出现水杨酸中毒反应，具体表现为：（1）胃肠道反应：）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀等；恶心、呕吐、腹胀等；（2）前庭神经反应）前庭神经反应：眩晕、耳鸣、听力下降；：眩晕、耳鸣、听力下降；（3）视神经反应
13、）视神经反应：眼花、复视；：眼花、复视；（4）精神反应）精神反应：精神障碍、失常等：精神障碍、失常等 立即停药，并加立即停药，并加NaHCO3以加速排出。以加速排出。 47（三）不良反应（三）不良反应 （5）4、过敏反应、过敏反应 皮疹、寻麻疹、过敏性休克、支哮皮疹、寻麻疹、过敏性休克、支哮肾上腺素对肾上腺素对阿司匹林阿司匹林作用差作用差PG合成合成AA生成生成LT3哮喘；哮喘； 48（三）不良反应（三）不良反应 （6）5、瑞夷氏综合征、瑞夷氏综合征 多发生在患病毒感染并有发热多发生在患病毒感染并有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸的儿童或青年服用乙酰水杨酸表现为肝功能严重不良、表现为肝功能严重不
14、良、GPT、白白/球比例倒置、甚至肝性脑病球比例倒置、甚至肝性脑病少见、致死少见、致死慎用慎用。 49二、二、 苯胺类苯胺类 现用的有现用的有对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）非那西丁非那西丁毒性大，只在复方中毒性大，只在复方中小剂量使用。小剂量使用。50扑热息痛扑热息痛( acetaminophen ) 1、口服易吸收；、口服易吸收；2、 解热镇痛作用缓慢持久，无抗风湿作用解热镇痛作用缓慢持久，无抗风湿作用; 原原因因：对对下下丘丘脑脑PG的的合合成成与与释释放放抑抑制制作作用用强强，而对外周而对外周PG的合成与抑制作用弱。的合成与抑制作用弱。3、扑扑热热息息痛痛大大量量使使用
15、用损损伤伤肝肝功功能能，非非那那西西丁丁大量使用致高铁大量使用致高铁Hb血症和肾功能损害。血症和肾功能损害。4、用途用途: 感冒发热、头痛、神经痛、肌肉或关感冒发热、头痛、神经痛、肌肉或关节痛、牙痛等节痛、牙痛等,对阿司匹林过敏者对阿司匹林过敏者丽珠感乐、丽珠感乐、泰诺、泰诺林。泰诺、泰诺林。 51三、三、 吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松( phenylbutazone, 布他酮布他酮 butadion) 与羟基保泰松与羟基保泰松(oxyphenbutazone) 52特点特点：1、解解热热镇镇痛痛作作用用较较弱弱,抗抗风风湿湿作作用用较强，并可促进尿酸排泄较强，并可促进尿酸排泄;2、蛋白结合
16、率高、蛋白结合率高( 98%)维持维持时间久时间久(3周周),与双香豆素、口服降与双香豆素、口服降糖药、胰岛素、磺胺类竞争糖药、胰岛素、磺胺类竞争-血血浆药物浓度浆药物浓度(中毒中毒); 533、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，主主要要用用于于:风风湿湿性性和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎、急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风;4、不良反应较多、不良反应较多(25-40%) ：胃肠症：胃肠症状状, 溃疡病禁用；溃疡病禁用；水钠潴留水钠潴留(忌用于高血压和水肿忌用于高血压和水肿) ；粘；粘液水肿或甲状腺肿液水肿或甲状腺肿(抑制摄碘抑制摄碘)；
17、过敏反应过敏反应(皮炎、皮疹皮炎、皮疹;粒细胞和血小粒细胞和血小板板,再障等再障等1990版药典已删除此版药典已删除此药药 54四、四、 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 55吲哚美辛吲哚美辛( 消炎痛消炎痛，indomethacin ) 1、抗抗炎炎、解解热热作作用用强强, 对对炎炎症症性性疼疼痛痛效好效好(为目前最强为目前最强PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂);2、临临床床上上主主要要用用于于急急性性风风湿湿性性和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎、强强直直性性脊脊柱柱炎炎、癌癌性性发热及其不易控制的发热等发热及其不易控制的发热等;563、不良反应、不良反应多多(30-50%,有有20%停药停药):胃肠胃肠,
18、溃疡出血和穿孔溃疡出血和穿孔; CNS头头 痛、眩晕、精神异常等痛、眩晕、精神异常等; 过敏反应过敏反应皮诊、哮喘皮诊、哮喘;造血系统造血系统粒细胞粒细胞、再障等。、再障等。 57五、邻氨基苯甲酸类五、邻氨基苯甲酸类甲芬那甲芬那酸：抗炎作用较阿司匹林弱酸：抗炎作用较阿司匹林弱 但不良反应多且严重；但不良反应多且严重；氯芬那酸：不良反应少，有较好的抗炎氯芬那酸：不良反应少，有较好的抗炎 作用作用58六、芳基烷酸类六、芳基烷酸类布洛芬布洛芬(异丁苯丙酸异丁苯丙酸 ，ibuprofen )1. 解热、镇痛、抗炎作用强；解热、镇痛、抗炎作用强；2. 99%蛋白结合率，可缓慢进入滑膜腔；蛋白结合率，可缓
19、慢进入滑膜腔；3. 风湿性和类风湿性关节炎；风湿性和类风湿性关节炎；4. 不良反应：较少，有轻度消化不良、胃不良反应：较少，有轻度消化不良、胃肠出血和视力模糊肠出血和视力模糊(视力障碍停药视力障碍停药)。 59萘普生萘普生(甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸 ，naproxen ) 特点特点：1. 抗炎、解热、镇痛作用强抗炎、解热、镇痛作用强(分别为阿分别为阿司匹林的司匹林的55、22和和7倍倍);2. 风湿性和类风湿性关节炎、强直性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎脊柱炎、骨关节炎;3. 毒性较低毒性较低,副作用少而轻。副作用少而轻。 60七、其他类七、其他类吡罗昔康吡罗昔康 (炎痛喜康，炎痛
20、喜康， piroxicam ) ：1、半衰期长，半衰期长，t1/2约为约为45小时，每天用小时，每天用药一次可；药一次可；2、解热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很强、解热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很强;3、风湿性和类风湿性关节炎、风湿性和类风湿性关节炎;4、不良反应少、不良反应少(剂量过大剂量过大- 消化道溃消化道溃疡和出血疡和出血)。 61第二节第二节 抗痛风药抗痛风药痛痛风：嘌呤代谢率乱风：嘌呤代谢率乱尿酸过量尿酸过量沉沉积于关节、结缔组织、肾等积于关节、结缔组织、肾等高尿酸血高尿酸血症、粒细胞浸润。症、粒细胞浸润。秋水仙碱秋水仙碱丙磺舒丙磺舒别嘌醇别嘌醇62秋水仙碱：秋水仙碱：抑制粒细胞浸润抑制粒细胞浸润痛痛风性关节性发作期；风性关节性发作期；丙磺舒：丙磺舒：促进尿酸排泄促进尿酸排泄慢性痛慢性痛风病；风病；别嘌醇：别嘌醇：抑制尿酸生成抑制尿酸生成痛风和痛风和痛风性肾病。痛风性肾病。63
