《中国医科大学药理学抗高脂血症药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中国医科大学药理学抗高脂血症药（38页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Cardiovascular pharmacology药理教研室 任婕China Medical University调血脂药和抗动脉粥样调血脂药和抗动脉粥样硬化药硬化药Antiatherosclerotic Drugs 【AS与CHD发病进程】1.1.调血脂药调血脂药 血浆中所含的脂类血浆中所含的脂类胆固醇（胆固醇（ChCh） 甘油三酯（甘油三酯（TGTG） 磷脂（磷脂（PLPL）FFAFFA载脂蛋白（载脂蛋白（apoapo）脂蛋白系统（脂蛋白系统（LPsLPs）血浆血浆 乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中密度脂蛋白（中密度
2、脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）apo AB、C、D、ELDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL【脂蛋白的临床意义】【脂蛋白的临床意义】CMCM可能与可能与ASAS有关。有关。VLDLVLDL水平升高是水平升高是CHDCHD的危险因子。的危险因子。IDLIDL一直被认为具有致一直被认为具有致ASAS作用。作用。LDL LDL 是首要的致是首要的致ASAS因子。经过氧化或其他化学修饰后的因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, LDL, 具有更强的致具有更强的致ASAS作用。作用。HDL HDL 被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂
3、蛋白, ,是冠心病的保护因子。是冠心病的保护因子。2.2.血浆脂质代谢紊乱血浆脂质代谢紊乱或或高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）浓度正常）浓度正常都称为血浆脂质代谢紊乱。都称为血浆脂质代谢紊乱。n血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）n低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）n中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度正常浓度浓度临床高脂血症的分类临床高脂血症的分类临床分型床分型脂蛋白升高脂蛋白升高的种的种类血脂血脂变化化脂脂质来来源源与与AS的关系的关系ICMTG，TC外源外源无关无关IIaLDLTC内源内源明明显促促进IIbVLDL，LDLTG，TC内源内
4、源明明显促促进IIIIDLTG，TC内源内源促促进IVVLDLTG内源内源促促进VCM，VLDLTG，TC内源和内源和外源外源不明不明注：注：TG为甘油三甘油三酯，TC为总胆固醇胆固醇一、降低一、降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物1. 1. 他汀类他汀类 洛伐他汀洛伐他汀2. 2. 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 考来烯胺考来烯胺3. 3. 酰基辅酶酰基辅酶A A胆固醇酰基转移酶抑制药胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺甲亚油酰胺二、降低二、降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物1.1.贝特类贝特类 吉非贝齐吉非贝齐2.2.烟酸烟酸 阿西莫司阿西莫司三、降低三、降低LPLP（a)-a)
5、-脂蛋白的药物脂蛋白的药物第一节第一节 调血脂药调血脂药（一）、（一）、HMG-CoA还原酶抑制药还原酶抑制药 3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A ，HMG-CoA）还原酶抑制药还原酶抑制药 是治疗高胆固醇血症的新一代药物，是治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称也称他汀类（他汀类（statins） 洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 已已酰辅酶酶A已已酰已已酰辅酶酶A AHMG-CoA 合成合成酶酶HMG-CoA 还原原酶酶羟羟甲甲戊戊酸酸胆胆固固醇醇他汀类药物他汀类药物(-)(-)1.1.调
6、血脂作用及机制调血脂作用及机制 l 抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇体内胆固醇chch的合成；的合成；l LDL LDL受体代偿性受体代偿性或活性或活性，LDLLDL、VLDLVLDL和和TGTG，还，还能够升高能够升高HDLHDL药理作用药理作用2.2.非调血脂作用非调血脂作用1.1.改善改善ECEC功能，提高功能，提高ECEC对扩血管物质的反应性对扩血管物质的反应性 2.2.抑制抑制VSMCsVSMCs的增殖和迁移，促凋亡的增殖和迁移，促凋亡3.3.减少减少A A壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形
7、成ASAS斑块斑块稳定和缩小。稳定和缩小。4.4.血浆血浆C C反应蛋白反应蛋白，减轻，减轻ASAS的炎症反应的炎症反应5.5.抑制单核细胞抑制单核细胞- -巨嗜细胞的黏附和分泌功能巨嗜细胞的黏附和分泌功能6.6.抑制血小板聚集和提高纤溶活性抑制血小板聚集和提高纤溶活性临床应用临床应用 主要用于：主要用于：杂合子家族性和非家族性杂合子家族性和非家族性aa、bb和和型高型高脂蛋白血症，也可用于脂蛋白血症，也可用于2 2型糖尿病和肾病综合型糖尿病和肾病综合征引起的征引起的高胆固醇高胆固醇血症。血症。可与胆汁酸结合树脂合用可与胆汁酸结合树脂合用不良发应：不良发应：不良反应的发生率很低，不良反应的发生
8、率很低，肝功、肌病肝功、肌病（二）（二） 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂降血脂机制是降血脂机制是降血脂机制是降血脂机制是阻止阻止阻止阻止胆汁酸从肠道胆汁酸从肠道胆汁酸从肠道胆汁酸从肠道吸收吸收吸收吸收，促进促进促进促进胆酸或胆酸或胆酸或胆酸或胆固醇随粪便胆固醇随粪便胆固醇随粪便胆固醇随粪便排出排出排出排出，消耗胆固醇，降低，消耗胆固醇，降低，消耗胆固醇，降低，消耗胆固醇，降低TCTCTCTC和和和和LDL-C.LDL-C.LDL-C.LDL-C.应用较多的是阴离子碱性树脂。应用较多的是阴离子碱性树脂。应用较多的是阴离子碱性树脂。应用较多的是阴离子碱性树脂。 考来烯胺考来烯胺(Cholestyra
9、mine，消胆胺，消胆胺) 降低降低降低降低TCTCTCTC，LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C，apoBapoBapoBapoB; HDL; HDL; HDL; HDL、TGTGTGTG和和和和VLDLVLDLVLDLVLDL变化小。变化小。变化小。变化小。与胆汁酸呈不可逆的结合，阻滞胆汁酸在肠道的与胆汁酸呈不可逆的结合，阻滞胆汁酸在肠道的与胆汁酸呈不可逆的结合，阻滞胆汁酸在肠道的与胆汁酸呈不可逆的结合，阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；减少脂类吸收；减少重吸收；减少脂类吸收；减少重吸收；减少脂类吸收；减少重吸收；减少脂类吸收；减少chchchch，LDLLDLLDLLDL受体增加，受体增加，
10、受体增加，受体增加，降低血浆降低血浆降低血浆降低血浆TCTCTCTC和和和和LDLLDLLDLLDL【临床应用临床应用】 II II型型高胆固醇血症高胆固醇血症，适合，适合于于aa、bb家族性杂合子高脂蛋白血症，家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高对纯合子家族性高chch血症无效。血症无效。一般需与一般需与其它降血脂药（如烟酸）联合使用，以增其它降血脂药（如烟酸）联合使用，以增加协同作用。加协同作用。 不良反应不良反应便秘，干扰肠腔内药物吸收便秘，干扰肠腔内药物吸收 考来替泊（降胆宁）考来替泊（降胆宁）二、降低二、降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物1.1.贝特类贝特类 吉非贝齐
11、吉非贝齐2.2.烟酸烟酸 阿西莫司阿西莫司是从氯贝丁酯（是从氯贝丁酯（是从氯贝丁酯（是从氯贝丁酯（clofibrateclofibrateclofibrateclofibrate）衍生出来的一类化合物，）衍生出来的一类化合物，）衍生出来的一类化合物，）衍生出来的一类化合物，包括包括包括包括吉非贝齐吉非贝齐吉非贝齐吉非贝齐（gemfibrazilgemfibrazilgemfibrazilgemfibrazil），），），），苯扎贝特苯扎贝特苯扎贝特苯扎贝特（bezafibratebezafibratebezafibratebezafibrate）、）、）、）、非诺贝特非诺贝特非诺贝特非诺贝特（
12、fenofibratefenofibratefenofibratefenofibrate）、环丙贝）、环丙贝）、环丙贝）、环丙贝特（特（特（特（ciprofibrateciprofibrateciprofibrateciprofibrate）等。）等。）等。）等。贝特类贝特类 (fibrates)药理作用药理作用1 1调调脂脂：明明显显降降低低病病人人血血浆浆TGTG的的水水平平，同同时时也也降低降低TCTC，LDL-CLDL-C、VLDL-CVLDL-C，升高，升高HDL-CHDL-C的水平。的水平。 2 2抗凝血、抗血栓和抗炎作用抗凝血、抗血栓和抗炎作用抗抗ASAS作用机理作用机理1 1
13、1 1抑制脂肪酸合成抑制脂肪酸合成抑制脂肪酸合成抑制脂肪酸合成。通过抑制脂肪酸合成的限速。通过抑制脂肪酸合成的限速。通过抑制脂肪酸合成的限速。通过抑制脂肪酸合成的限速酶即酶即酶即酶即乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A A A羧化酶羧化酶羧化酶羧化酶，减少，减少，减少，减少FFAFFAFFAFFA进入肝脏的量，进入肝脏的量，进入肝脏的量，进入肝脏的量，使肝脏合成的使肝脏合成的使肝脏合成的使肝脏合成的TGTGTGTG、VLDLVLDLVLDLVLDL减少减少减少减少。2. 2. 2. 2. 增加增加增加增加血浆中血浆中血浆中血浆中脂蛋白脂肪酶（脂蛋白脂肪酶（脂蛋白脂肪酶（脂蛋白脂肪酶（LPLL
14、PLLPLLPL）的的活性，的的活性，的的活性，的的活性，使使使使CMCMCMCM和和和和VLDLVLDLVLDLVLDL的的的的分解分解分解分解代谢加快代谢加快代谢加快代谢加快; ; ; ; 促进促进促进促进LDLLDLLDLLDL清除清除清除清除。3. 3. 3. 3. 增加增加增加增加HDLHDLHDLHDL的合成的合成的合成的合成，减慢减慢减慢减慢HDLHDLHDLHDL的清除的清除的清除的清除，促进胆固醇，促进胆固醇，促进胆固醇，促进胆固醇逆向转运逆向转运逆向转运逆向转运贝特类可能是核受体贝特类可能是核受体贝特类可能是核受体贝特类可能是核受体- - - -过氧化物酶体增殖激活受过氧化
15、物酶体增殖激活受过氧化物酶体增殖激活受过氧化物酶体增殖激活受体体体体（peroxisome proliferators activated peroxisome proliferators activated peroxisome proliferators activated peroxisome proliferators activated receptorreceptorreceptorreceptor，PPAR-PPAR-PPAR-PPAR-）的激动药，调节基因表达，降）的激动药，调节基因表达，降）的激动药，调节基因表达，降）的激动药，调节基因表达，降低低低低 apoC apoC a
16、poC apoC 转录、增加转录、增加转录、增加转录、增加LPLLPLLPLLPL和和和和apoAapoAapoAapoA的生成。的生成。的生成。的生成。降低凝血因子的活性，减少降低凝血因子的活性，减少降低凝血因子的活性，减少降低凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1)PAI-1)PAI-1)PAI-1)的产生。的产生。的产生。的产生。临床应用临床应用原发性的原发性的高高TGTG血症血症，适用治疗，适用治疗型高脂蛋型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症，对降血中白血症和混合型高脂蛋白血症，对降血中TGTG有强大作用，有强大作
17、用，2 2型糖尿病的高脂蛋白血症型糖尿病的高脂蛋白血症烟酸（烟酸（烟酸（烟酸（nicotinic acidnicotinic acidnicotinic acidnicotinic acid，尼克酸），尼克酸），尼克酸），尼克酸） 1 1 1 1降低降低降低降低TGTGTGTG VLDL VLDL VLDL VLDL LDLLDLLDLLDL 。烟酸。烟酸。烟酸。烟酸cAMPcAMPcAMPcAMP水平水平水平水平脂肪脂肪脂肪脂肪酶的活性酶的活性酶的活性酶的活性，抑制抑制抑制抑制了脂肪细胞的了脂肪细胞的了脂肪细胞的了脂肪细胞的脂解脂解脂解脂解作用作用作用作用 。肝合成。肝合成。肝合成。肝合成和
18、释放和释放和释放和释放VLDLVLDLVLDLVLDL 。 2 2 2 2升高血浆升高血浆升高血浆升高血浆HDLHDLHDLHDL。TGTGTGTGHDLHDLHDLHDL分解分解分解分解。 抑制抑制抑制抑制TXATXATXATXA2 2 2 2，PGIPGIPGIPGI2 2 2 2 抗血小板聚集，扩血管。抗血小板聚集，扩血管。抗血小板聚集，扩血管。抗血小板聚集，扩血管。 烟酸类烟酸类临床应用临床应用临床应用临床应用广谱广谱广谱广谱的调血脂药，对的调血脂药，对的调血脂药，对的调血脂药，对IIIIIIIIb b b b和和和和IVIVIVIV型型型型高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症最好。最好。
19、最好。最好。注意注意注意注意 胃溃疡。胃溃疡。胃溃疡。胃溃疡。 合用合用合用合用 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林他汀类他汀类 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 贝特类贝特类烟酸烟酸【动脉粥样硬化的发病机理】脂源性学说脂源性学说脂源性学说脂源性学说 内皮细胞损伤学说内皮细胞损伤学说内皮细胞损伤学说内皮细胞损伤学说 细胞因子学说细胞因子学说细胞因子学说细胞因子学说 氧化学说氧化学说氧化学说氧化学说 癌基因学说癌基因学说癌基因学说癌基因学说 2.2.抗氧化药抗氧化药3.3.多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类4.4.粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用 】氧氧自自由由基基 可可使使
20、血血管管内内皮皮损损伤伤，氧氧化化型型LDLLDL（ox-LDLox-LDL）是引起动脉粥样硬化的重要因素之一。是引起动脉粥样硬化的重要因素之一。普罗布考（普罗布考（probucolprobucol）l 抗抗氧氧化化作作用用强强，可可分分布布到到体体内内的的各各种种脂脂蛋蛋白白，阻阻止止它们被氧化，减少它们被氧化，减少ox-LDLox-LDL形成。形成。l l 抑制抑制抑制抑制HMG-CoAHMG-CoAHMG-CoAHMG-CoA还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。抗氧化剂抗氧化剂主主
21、要要用用于于治治疗疗各各型型高高胆胆固固醇醇血血症症，可可降降低低 纯纯合合子子型型和杂合子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症 维生素维生素E E多烯脂肪酸类（多烯脂肪酸类（polyenoic fatty acidpolyenoic fatty acid）也称为也称为多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸（polyunsaturated polyunsaturated fatty acidsfatty acids，PUFAsPUFAs），），主要分主要分n-3n-3及及n-6两大类。两大类。 n-3n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸包括二十碳五烯酸（包括二十碳五烯酸（eicosapentaen
22、oic acideicosapentaenoic acid，EPAEPA）、二十二碳六烯酸）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic aciddocosahexaenoic acid，DHADHA）主要来源于）主要来源于海洋的动植物。海洋的动植物。 1. 1. 调血脂作用调血脂作用 2. 2. 保护心血管作用保护心血管作用n-6型型：包括亚油酸（：包括亚油酸（linoleic acid）和）和-亚麻亚麻油酸（油酸（- linolenic acid）等，主要存在于天然）等，主要存在于天然的植物油中，降脂作用较弱。的植物油中，降脂作用较弱。粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类 肝素肝素(hepar
23、in)(heparin) 除了具有抗凝血作用，还有调血脂、除了具有抗凝血作用，还有调血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物质，保护动脉内皮、阻滞血管质，保护动脉内皮、阻滞血管VSMCVSMC转移增殖等与抗转移增殖等与抗ASAS有关的药理作用。有关的药理作用。低分子量肝素低分子量肝素(low molecular weight heparin(low molecular weight heparin，LMWH)LMWH)，如依诺肝素（，如依诺肝素（enoxaparinenoxaparin），氟烯肝素），氟烯肝素（fraxiparinfraxi
24、parin），替地肝素（），替地肝素（tinzaparintinzaparin）等，）等，抗凝血作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强。抗凝血作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强。天然类肝素天然类肝素 冠心舒冠心舒end强心苷治疗心房纤颤的机制主要是： A 缩短心房有效不应期 B 抑制房室传导减慢室率 C 抑制窦房结 D 降低浦肯野纤维自律性 E 以上都不是强心苷慢性中毒早期出现最常见的症状是：A 厌食，恶心，呕吐等胃肠道反应B 房室传导阻滞C 室性早搏D 心室纤颤E 阵发性室性心动过速具有中枢降压作用的药物是：A 肼屈嗪 B 胍乙啶C 硝普钠 D 吡那地尔E 可乐定用哌唑嗪降压不引起心率加快的
25、原因是：A 阻断1受体而不阻断2受体B 阻断1与2受体C 阻断1与受体D 阻断2受体E 以上均不是类抗心律失常药物为：A 钙通道阻滞药 B 钠通道阻滞药 C 肾上腺素受体阻断药D 选择地延长复极过程的药物E 以上均不是治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物： A 奎尼丁 B 维拉帕米C 苯妥英 D 普鲁卡因胺E 利多卡因使用奎尼丁治疗房颤常合用强心苷，因为后者能：A 拮抗奎尼丁的致血管扩张作用B 拮抗奎尼丁对心脏的抑制作用C 提高奎尼丁的血药浓度D 增强奎尼丁的抗心律失常作用E 对抗奎尼丁致心室率加快的作用治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物： A 奎尼丁 B 维拉帕米C 苯妥英 D 普鲁卡因胺E 利多卡因
