增殖凋亡异常与疾病10

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1、细胞增殖和凋亡异常与疾病细胞增殖和凋亡异常与疾病Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease目的与要求目的与要求掌握：细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡掌握：细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡的概念、细胞凋亡的生理和病理意义。的概念、细胞凋亡的生理和病理意义。熟悉：细胞周期的调控，细胞凋亡的过熟悉：细胞周期的调控，细胞凋亡的过程及调控、细胞凋亡与坏死的区别、细程及调控、细胞凋亡与坏死的区别、细胞凋亡的主要变化；细胞周期、细胞凋胞凋亡的主要变化；细胞周期、细胞凋亡调控异常与疾病发生的关系。亡调控异常与疾病发生的关系。了解：调控细胞

2、周期、细胞凋亡在疾病了解：调控细胞周期、细胞凋亡在疾病防治中的意义。防治中的意义。紫外线严重损伤紫外线严重损伤皮肤会引起什么皮肤会引起什么后果？后果？裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）为什么会发生恶性肿瘤？案例案例案例案例8-18-1患患患患 者：女性，者：女性，者：女性，者：女性，5757岁，因发现右乳房包块岁，因发现右乳房包块岁，因发现右乳房包块岁，因发现右乳房包块2020年，长大年，长大年，长大年，长大2 2个多月而入院。患者于个多月而入院。患者于个多月而入院。患者于个多月而入院。患者于2020多年前在哺乳时发现右乳内侧包多年前在哺乳时发现右乳内侧包

3、多年前在哺乳时发现右乳内侧包多年前在哺乳时发现右乳内侧包块块块块2 2个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近详）。治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近详）。治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。

4、近详）。治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近2020多年多年多年多年包块均为指头大小，无疼痛及长大。于包块均为指头大小，无疼痛及长大。于包块均为指头大小，无疼痛及长大。于包块均为指头大小，无疼痛及长大。于2 2个多月前发现右乳个多月前发现右乳个多月前发现右乳个多月前发现右乳内侧包块处皮肤凹陷，内侧包块处皮肤凹陷，内侧包块处皮肤凹陷，内侧包块处皮肤凹陷，2 2个包块渐长大融合，无红肿热痛，个包块渐长大融合，无红肿热痛，个包块渐长大融合，无红肿热痛，个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近乳头无溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近乳头无溢液溢血，皮

5、肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近乳头无溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近2 2个月来患者体重下降约个月来患者体重下降约个月来患者体重下降约个月来患者体重下降约4Kg4Kg。6 6天前到我院门诊穿刺活检为天前到我院门诊穿刺活检为天前到我院门诊穿刺活检为天前到我院门诊穿刺活检为“ “右乳腺癌右乳腺癌右乳腺癌右乳腺癌” ”。查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头3cm3cm处处处处皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张

6、，局部皮肤与肿块浸润粘皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，皮肤凹陷下可扪及皮肤凹陷下可扪及皮肤凹陷下可扪及皮肤凹陷下可扪及4.5*4.5cm4.5*4.5cm大小包块，质硬，表面不光大小包块，质硬，表面不光大小包块，质硬，表面不光大小包块，质硬，表面不光滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，滑，边界

7、不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切片示：右乳腺浸润性导管癌。片示

8、：右乳腺浸润性导管癌。片示：右乳腺浸润性导管癌。片示：右乳腺浸润性导管癌。该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增殖？该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增殖？该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增殖？该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增殖？ 第一节第一节 细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病Abnormal Cell Proliferation and DiseasesAbnormal Cell Proliferation and Diseases【CellProliferationCellProliferation】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把细胞

9、分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 一、细胞周期的概述一、细胞周期的概述一、细胞周期的概述一、细胞周期的概述 细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期的的的的概概概概念念念念（ Concept Concept and and phases phases ofof Cell Cell cyclecycle） 细细胞胞周周期期是是指指

10、分分裂裂细细胞胞从从一一次次分分裂裂结结束束到到下下一一次分裂结束所经历的过程或间隔时间次分裂结束所经历的过程或间隔时间。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常一、细胞周期一、细胞周期(cellcycle)的概述的概述分裂期分裂期分裂间期分裂间期细胞周期细胞周期分期分期间期间期有丝分裂期（有丝分裂期（M M期）期）合成前期（合成前期（G1G1期）期）合成期（合成期（S S期）期）合成后期（合成后期（G2G2期）期）合成前期（合成前期（G1G1期）期）4 phases: G1(first gap phase)：DNA合成前期合成前期 S(synthetic phase): DNA复制复

11、制 G2(second gap phase)：DNA合成后期合成后期 M(mitotic phase)：有丝分裂期：有丝分裂期分类分类连续分裂细胞（周期细胞）连续分裂细胞（周期细胞）终末分化细胞终末分化细胞暂不分裂细胞（暂不分裂细胞（G G0 0期细胞）期细胞）15 细胞周期的特点细胞周期的特点v单向性单向性: G1S G2 M v阶段性阶段性: 各期细胞形态和代谢特点有明显差异。各期细胞形态和代谢特点有明显差异。 v检查点检查点(check point)：决定细胞增殖分化趋向。：决定细胞增殖分化趋向。 v细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。二、细胞周期的调

12、控二、细胞周期的调控 生长因子生长因子CyclinD1P21/p27/57BbmbCdk4,61122P16P15P18p19CyclinECdk2Cdk2CyclinA1222CyclinBCdk1P21G2sG1M1.细胞周期自身调控细胞周期自身调控 2.细胞外信号的调控细胞外信号的调控细胞周期的调控（细胞周期的调控（细胞周期的调控（细胞周期的调控（Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle）细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常1. 1. 细胞周期自身调控（细胞周期自身调控（细胞周期自身调控（细胞周期自身调控

13、（Regulation of intracellular signalsRegulation of intracellular signals ）细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（CyclinCyclin dependent dependent kinasekinase, , CDKsCDKs）Key spotKey spot：CyclinCyclin、 CDKsCDKs、 CDICDI、Checkpoint of cell cycle

14、Checkpoint of cell cycle。 CyclinCyclin与与与与CDKsCDKs 细细胞周期素胞周期素胞周期素胞周期素CyclinCyclin( (油门油门油门油门) )【分分分分类类 】 CyclinCyclin B1 B1、CyclinCyclin A A、CyclinCyclin E E、CyclinCyclin D D1 1,D,D2 2,D,D3 3. . F F, ,G,H,TG,H,T。 细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常CDKCDKPSTAIRE cyclincyclinCDKCDKCyclinCyclin/CDK/CDKCombineComb

15、ine图图 Cyclin box 结构与功能结构与功能100aa100aa组成组成组成组成cyclincyclin box boxCyclinCyclin -COOH-COOHH H2 2N-N-催化亚基催化亚基催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基调节亚基调节亚基 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋白 CyclinsCyclins 相关相关相关相关CDKsCDKs 细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 底物底物底物底物 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，

16、p21p21，PCNA PCNA RbRb B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA RbRb D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA RbRb E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA RbRb H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6

17、H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 CyclinCyclin周期变化图周期变化图周期变化图周期变化图细胞增殖异常细胞增殖异常D【CDKCDK1 1活化活化活化活化】CDKCDK1 1活化活化活化活化CyclinCyclin与与与与CDKCDK1 1结合、磷酸化结合、磷酸化结合、磷酸化结合、磷酸化CAKCAK对对对对CDKCDK1 1活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化Cell cycleCell cycle CDKsCDKs家族（引擎）家族（引擎）家族（引擎）家族（引擎）CDKsCDKs是一组丝氨酸是一组丝氨酸是一组丝氨酸是一组丝氨酸/ /苏氨

18、酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋白激酶。称为CDKCDK1919。细胞增殖异常细胞增殖异常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（活化激酶（CDK activation kinasekinase CAK） CDKCDK的灭活主要是泛素的灭活主要是泛素的灭活主要是泛素的灭活主要是泛素- -蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解 细胞增殖异常细胞增殖异常泛素泛素蛋白质蛋白质降解的蛋白质降解的蛋白质 CDIsCDIs（刹车）：复合物（刹车）：复合物（刹车）：复合物（刹车）：复合物CDICD

19、I可特异性抑制可特异性抑制可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。的活性。的活性。Ink4Ink4：P16P16INK4aINK4a、P15P15INK4bINK4b、P18P18INK4cINK4c和和和和P19P19INK4d INK4d CDKCDK4 4、CDKCDK6 6Cip/Kip/Waf1Cip/Kip/Waf1：p21p21CiplCipl、P27P27Kip1Kip1和和和和P57P57Kip1Kip1 CDKCDK2 2细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常【抑制途径抑制途径抑制途径抑制途径】 CDIsCDIs通过直接结合通过直接结合通过直接结合通过

20、直接结合CDK-CDK-cyclincyclin复复复复合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDKCDK的激酶活性。的激酶活性。的激酶活性。的激酶活性。 P16P16INK4aINK4a通过结合通过结合通过结合通过结合CDKCDK4 4单体，单体，单体，单体，阻断它与阻断它与阻断它与阻断它与cyclinscyclins的结合。的结合。的结合。的结合。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞周期检查点（细胞周期检查点（细胞周期检查点（细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycleCheckpoin

21、t of cell cycle） （关卡）（关卡）（关卡）（关卡） 细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制检查点（检查点（检查点（检查点（CheckpointCheckpoint）。）。）。）。 DNA DNA 损伤检查点损伤检查点损伤检查点损伤检查点 GG1 1/S/S Checkpoint Checkpoint DNA DNA复制检查点复制检查点复制检查点复制检查点 S/GS/G2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG2 2/M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常【Check mechanismChe

22、ck mechanism】 P53P53 ：能与：能与：能与：能与DNADNA损伤部位结合的损伤部位结合的损伤部位结合的损伤部位结合的AMTAMT磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化P53P53，磷酸化的磷酸化的磷酸化的磷酸化的P53P53上调上调上调上调 p21p21CiplCipl基因的转基因的转基因的转基因的转录，录，录，录，P21P21CiplCipl能与多种能与多种能与多种能与多种 CDK-CDK-cyclincyclin复合物结合，复合物结合，复合物结合，复合物结合，抑制抑制抑制抑制CDKsCDKs的激活，阻滞的激活，阻滞的激活，阻滞的激活，阻滞GG1 1/S/S的过渡，为的过渡，为的过渡，为

23、的过渡，为DNADNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。修复提供足够时间。修复提供足够时间。 How dose DNA damage arrest the cell cycle in G1？ pRb E2F 2. 2. 细胞外信号的调控细胞外信号的调控细胞外信号的调控细胞外信号的调控 GG1 1期期期期存存存存在在在在一一一一个个个个“ “限限限限定定定定点点点点” ”（restriction restriction pointpoint），它决定细胞是否进入周期。它决定细胞是否进入周期。它决定细胞是否进入周期。它决定细胞是否进入周期。 此此此此“ “限定点限定点限定点限定点” ”主要受细胞

24、外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。 刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子 ）细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常（EGF、IGF、IL） 抑制信号（抑制信号（抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-） 下调下调下调下调cyclincyclin和和和和CDKCDK4 4的表达的表达的表达的表达 促促促促 进进进进 P21P21waflwafl、 P27P27kiplkipl和和和和P15P15ink4bink4b等等等等CDICDI产产产产生生生生，使使使使细细细细胞胞胞胞阻滞在阻滞在阻滞在阻滞在GG

25、1 1期。期。期。期。 细胞增殖异常与相关疾病细胞增殖异常与相关疾病细胞增殖异常与相关疾病细胞增殖异常与相关疾病 增殖缺陷增殖缺陷增殖缺陷增殖缺陷 增殖过度增殖过度增殖过度增殖过度再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤神经退行性疾病神经退行性疾病神经退行性疾病神经退行性疾病 银屑病银屑病银屑病银屑病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病 前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大 衰老衰老衰老衰老 动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 三、三、三、三、细胞周

26、期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation of cell cycleDeregulation of cell cycle】 细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（CyclinCyclin、CDKCDK和和和和CDICDI表达异常）表达异常）表达异常）表达异常） 监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损监控（检查）

27、机制受损监控（检查）机制受损细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 （一）细胞增殖过度：（一）细胞增殖过度：（一）细胞增殖过度：（一）细胞增殖过度：恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一 1 1。CyclinsCyclins的异常的异常的异常的异常 肿瘤的发生与肿瘤的发生与肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。过量表达有关。过量表达有关。过量表达有关。 【CyclinCyclin D D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因过表达原因过表达原因过表达原因】（原癌基因）

28、（原癌基因）（原癌基因）（原癌基因） 基因扩增（主要机制）基因扩增（主要机制）基因扩增（主要机制）基因扩增（主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinCyclin D D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 （一）细胞增殖过度：（一）细胞增殖过度：（一）细胞增殖过度：（一）细胞增殖过度：恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一 1 1。CyclinsCyclins的异常的异

29、常的异常的异常 基因扩增（主要机制）基因扩增（主要机制）基因扩增（主要机制）基因扩增（主要机制） 细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 染色体倒位染色体倒位染色体倒位染色体倒位CyclinCyclin D D1 1基因倒位于甲状旁腺激素启动子控制下基因倒位于甲状旁腺激素启动子控制下基因倒位于甲状旁腺激素启动子控制下基因倒位于甲状旁腺激素启动子控制下 CyclinCyclin D D1 1蛋白合成蛋白合成蛋白合成蛋白合成 染色体易位染色体易位染色体易位染色体易位 甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)Bcl-1 t(11:1

30、4) (q13:q32)易位易位易位易位 CyclinCyclin D D1 1受受受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响重链基因增强子影响重链基因增强子影响 CyclinCyclin D D1 1表达表达表达表达 （p15:q13p15:q13）【CyclinCyclin D D过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制】CyclinCyclin D D过表达过表达过表达过表达 + + 生长因子生长因子生长因子生长因子 CDKsCDKs瀑布效应瀑布效应瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变

31、易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常基因突变基因突变基因突变基因突变CyclinCyclin D D1 1 T T286286突变突变突变突变 CyclinCyclin D D1 1泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻 CyclinCyclin D D1 1 可能可能 2.CDK 的增多的增多主要见于主要见于主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。过表达。过表达。CDKCDK4 4+ + cyclincyclin D D结合结合结合结合 CDKCDK4 4/cyclin D/cyclin D pRbpRb pRbpRb磷酸化磷酸化磷

32、酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F GE2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速过渡加速过渡加速细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 3.CDI表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。肿瘤抑制基因）表达不足或突变。肿瘤抑制基因）表达不足或突变。肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 (1)(1) InK4InK4失活失活失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因基因失活原因基因失活原因基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、

33、突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 3.CDI表达不足和突变表达不足和突变 (1)(1) InK4InK4失活失活失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因基因失活原因基因失活原因基因失活原因】 【MechanismMechanism】 p16 p16 InK4 InK4基因表达基因表达基因表达基因表达 与与与与CDKCDK4 4 / / CDKCDK6 6结合结合结合结合 细胞周期处在细胞周期处在细胞周期处在细胞周期处在“ “易于易于易于

34、易于” ”被启动状态被启动状态被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能可能细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正常正常 【MechanismMechanism】 p53 p53基因突变基因突变基因突变基因突变 P21P21cip1cip1转录转录转录转录 DNADNA受损细胞增殖受损细胞增殖受损细胞增殖受损细胞增殖 (2) Kip/Kip/CipCip含量减少（含量减少（含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/Deficient expression of Kip/CipCip） P21P21c

35、iplcipl功能功能功能功能 cyclins/CDKscyclins/CDKs活性活性活性活性 细胞周期速度细胞周期速度细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA） 阻滞阻滞阻滞阻滞DNADNA复制复制复制复制 P27P27Kip1Kip1的表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关的表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关的表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关的表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常 4. 检查点功能障碍检查点功能障碍 主要原因主要原因主要原因主要原因：GG1

36、 1/S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常检查点异常检查点异常 失察结果：探测失察结果：探测失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了（如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等） Li-Li-FraumeniFraumeni癌症综合征患者常癌症综合征患者常发癌症部位及发生率发癌症部位及发生率Bridewithrarecancergeneoptsformas

37、tectomyafterweddingJoanCrossland，Shehasinheritedararegeneticdisorder,Li-Fraumenisyndrome,whichmeansthatsheissusceptibletothesamekindofcancersthatclaimedthelivesofhermotherandbrother.表表表表 人类肿瘤人类肿瘤人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点突变热点突变热点 肿瘤

38、型肿瘤型肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点突变热点突变热点肺癌肺癌肺癌肺癌 56 15756 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定不确定不确定结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌 50 17550 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌 45 24945 249食道癌食道癌食道癌食道癌 45 45 不确定不确定不确定不确定 胶质癌胶质癌胶质癌胶质癌 25 17525 175、248248卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳

39、腺癌 22 17522 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌 22 24822 248皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌 44 24844 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌 13 24813 248、273273胃癌胃癌胃癌胃癌 41 41 不确定不确定不确定不确定 白血病白血病白血病白血病 12 17512 175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌宫颈癌宫颈癌 7 2737 273膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280

40、软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常请你设计治疗请你设计治疗 肿瘤的方法肿瘤的方法 GG2 2/M /M 交界处失察交界处失察交界处失察交界处失察 GG2 2/M/M交界处交界处交界处交界处 DNADNA双链断裂双链断裂双链断裂双链断裂 激活激活激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复修复修复 失去

41、失去失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常安吉丽娜朱莉已接受预防性的双乳腺切除术，以降低患癌风险，因携带突变的BRCA1基因。（二）细胞增殖缺陷（二）细胞增殖缺陷细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 : :组织器官发育不全，器官功能低下组织器官发育不全，器官功能低下组织器官发育不全，器官功能低下组织器官发育不全，器官功能低下衰老：细胞衰老：细胞cyclin-CDK活性明显下降；活性明显下降；CDI增多。增多。细胞停滞于

42、细胞停滞于G1期期四、调控细胞周期与疾病的防治四、调控细胞周期与疾病的防治:举例举例-肿瘤的防治肿瘤的防治1.合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号2.抑制抑制cyclin或和或和CDK的表达和活性的表达和活性3.提高提高CDI的表达和活性的表达和活性4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点 细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病abnormal apoptosis and diseaseabnormal apoptosis and disease一、概述一、概述晏殊：昨夜西风凋碧树晏殊：昨夜西风凋碧树杜甫：无边落木潇潇下杜甫：无边落木潇潇下死如秋叶之静美：死如秋叶之静

43、美：“凋亡凋亡”在希腊语里的原意是树叶的凋在希腊语里的原意是树叶的凋落落 Sydney BrennerSydney Brenner , ,PRIZED Horvitz, and Sulston share Physiology or Medicine Nobel （2002） “for their discoveries concerning genetic “for their discoveries concerning genetic regulation regulation of organ development and programmed cell of organ devel

44、opment and programmed cell death”death”1090 131= 959(cells) THE 2002 NOBEL PRIZE WINNERapoptosisapoptosisapoptosisapoptosis定义定义概概 述述Apoptosis(apo-ptosis)PCD（programmed cell death）由体内外因素触发细胞内由体内外因素触发细胞内预存的预存的死亡程序死亡程序而导致的细胞而导致的细胞死亡死亡过程过程细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别坏死坏死 凋亡凋亡1.1.性质性质2.2.诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机

45、发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.3.生化特点生化特点4.4.形态变化形态变化5.DNA5.DNA电泳电泳6.6.炎症反应炎症反应7.7.凋亡小体凋亡小体8.8.基因调控基因调控被动过程，无新蛋白合成被动过程，无新蛋白合成不耗能不耗能 主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗能能细胞结构全面溶解细胞结构全面溶解破坏、细胞肿胀破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩弥散性降解弥散性降解电泳呈均一电泳呈均一DNADNA片状片状 DNADNA片段化（片段化（180-200bp180-200bp）电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条

46、带溶酶体破裂，溶酶体破裂，局部炎症反应局部炎症反应溶酶体相对完整溶酶体相对完整局部无炎症反应局部无炎症反应有有病理性，非特异性病理性，非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性无无有有无无凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、激活、激活、CaspasesCaspases激活激活激活激活细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程( (The process of apoptosis) )+ +cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡

47、诱导因素凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体受体受体诱导期诱导期 效应期效应期 降解期降解期 细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程（Process & regulation of cell apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常 凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触 胞膜空泡化胞膜空泡化胞膜空泡化胞膜空泡化（BlebbingBlebbing） 细胞固缩（细胞固缩（细胞固缩（细胞固缩（CondensationCondensation）、）、）、

48、）、核固缩和发芽核固缩和发芽核固缩和发芽核固缩和发芽 凋亡小体（凋亡小体（凋亡小体（凋亡小体（Apoptotic bodyApoptotic body）凋亡细胞凋亡细胞(扫描电镜扫描电镜) 凋亡细胞凋亡细胞(透射电透射电镜镜)APLAPLApoptosisApoptosis 1. 1. 形态学改变形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化（Features Features of apoptosis cellsof apoptosis cells）细胞凋

49、亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常A cell dying by apoptosis. A cancer cell (mauve) undergoing apoptosis.凋亡细胞的改变凋亡细胞的改变坏坏死死凋亡凋亡 内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性ZnZn2+2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性 DNADNA片段化（片段化（片段化（片段化（DNA DNA laddingladding pa

50、ttern pattern） 激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活核酸内切酶 核小体连接区发生核小体连接区发生核小体连接区发生核小体连接区发生DNADNA降解，降解，降解，降解， 寡核小体片段（寡核小体片段（寡核小体片段（寡核小体片段（180180200bp200bp的倍数的倍数的倍数的倍数） 2. 2. 生化生化生化生化改变改变改变改变（The biochemical characteristics of The biochemical characteristics of apoptosisapoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞膜磷脂酰丝氨酸外

51、翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspasecaspasecaspasecaspase激活、激活、激活、激活、PKCPKCPKCPKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变特点：特点： CysteineAsparaticacidspecificproteaseapoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控Caspases作用作用1 1：灭活凋亡的抑制物：灭活凋亡的抑制物作用作用2 2：水解蛋白质结构，形成凋亡小体：水解蛋白质结构，形成凋亡小体作用作用3 3：水解凋亡相

52、关活性蛋白：水解凋亡相关活性蛋白apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控信号信号TNFTNF相关蛋白相关蛋白存活因素缺失存活因素缺失化疗药物化疗药物CaspasesCaspases活活化因子化因子死亡受体死亡受体细胞色素细胞色素C C释放释放Apaf-1Apaf-1FADDFADD起始起始CaspaseCaspase效应效应CaspaseCaspaseCaspase-3Caspase-3（-6-6，-7-7）Caspase8Caspase8（-10-10）Caspase-9Caspase-9执行凋亡执行凋亡（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白

53、) )CaspasesCaspases的的活化与级联反应活化与级联反应 调调亡信号亡信号亡信号亡信号 TableTable：Influence of factors of apoptosisInfluence of factors of apoptosis 生理性调亡信号生理性调亡信号生理性调亡信号生理性调亡信号 病病病病理性调亡信号理性调亡信号理性调亡信号理性调亡信号TNFTNF多种细胞多种细胞多种细胞多种细胞 毒素毒素毒素毒素 病毒感染、射线、应激、化疗药病毒感染、射线、应激、化疗药病毒感染、射线、应激、化疗药病毒感染、射线、应激、化疗药 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 淋巴细胞

54、淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞 营养因子缺乏营养因子缺乏营养因子缺乏营养因子缺乏睾酮缺乏睾酮缺乏睾酮缺乏睾酮缺乏 前列腺细胞前列腺细胞前列腺细胞前列腺细胞 负荷过重负荷过重负荷过重负荷过重 细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞调亡的调控细胞调亡的调控抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒大鼠被阉割后大鼠被阉割后2d 2d 在前列腺中诱导的凋亡在前列腺中诱导的凋亡细胞调亡信号的转导细胞调亡信号的转导4内内质质网网途途径径1.1.死亡受体介导的调亡通路死亡受体介导的调亡通路死亡受体介导的调亡通路死亡受

55、体介导的调亡通路 死亡受体死亡受体死亡受体死亡受体 TNFRTNFR、FasRFasR、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等等等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。 通路（通路（通路（通路（pathwaypathway）FASL FADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3

56、Pro-caspase-3细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡FasRFADDFADD（FasFas-associated death domain-associated death domain）；）；）；）； DDDD（death domaindeath domain）；）；）；）；DED DED （death death effectoreffector domain domain）。）。）。）。DEDDEDDEDDEDDDDD2. 2. 线粒体介导的调亡通路线粒体介导的调亡通路线粒体介导的调亡通路线粒体介导的调亡通路 CaCa2+2+NONO缺氧缺氧缺氧缺氧活性氧活性氧活性氧活性氧应激应激

57、应激应激 AIF AIFcaspase-independent apoptosis膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、 mmPTPPTP开放开放开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化活化活化Cyt.Cyt.c cCARDCARDApoptosomeApoptosomePro-Caspase-3Pro-Caspase-3凋凋凋凋亡亡亡亡Caspase-3Caspase-3Apaf-1Apaf-1活化活化活化活化Cyt.cCyt.cC

58、aspase-9Caspase-9BidCaspase-8Caspase-8Smac/DiabloIAPs( (四四四四) )细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控表表表表 细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因 功能功能功能功能 基因基因基因基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-2 BclBcl-X-XL L、A1/Bfl-1A1/Bfl-1、Bcl-wBcl-w、BclBcl-G-G和和和和Mcl-1Mcl-1等等等等促凋亡基因促凋亡基因促凋亡基因促凋亡基因 P53P53、BaxBax、BadBad、BakBak、BidB

59、id、BimBim、BikBik、BokBok、 BclBcl-B-B、BclBcl-Xs-Xs、KrkKrk、MtdMtd、Nip3Nip3、NixNix、NoxaNoxa等等等等双向调控基因双向调控基因双向调控基因双向调控基因 C-C-mycmyc细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡异常 (programmed cell death, PCD)(programmed cell death, PCD)经典凋亡模型经典凋亡模型凋亡相关基因凋亡相关基因线虫体细胞凋亡研究：线虫体细胞凋亡研究：PCD相关基因相关基因15个，分为四个，分为四组组, ,保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：保守性

60、高，在哺乳动物中有相应同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2. 一类呈抗凋亡作用，有一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。 另一类呈现促凋亡作用的，有另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak, Bok，BcL-Xs，Bad, Bid, Bik，Hrk，Bim等。等。 第三类：第三类：BH3-only死亡蛋白死亡蛋白 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的族的蛋白与蛋白

61、相互作用调节着细胞的存活与凋亡。存活与凋亡。BcL-2的同源基因和蛋白质的同源基因和蛋白质 (1)Bcl-2亚家族亚家族- B cell lymphoma/leukemia-2 * * Bcl-2 229aa 229aa构成（鼠构成（鼠236236）分布在线粒）分布在线粒体内膜体内膜, ,细胞内膜表面，内质网，核膜等处细胞内膜表面，内质网，核膜等处 * * Bcl-2 和和C. elegans 中的中的ced-9 有很高的同源有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能性，具有促进细胞存活的功能* *Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖激细胞的增殖1

62、. BcL-2家族分子家族分子Bcl-2 Bcl-2Bcl-2（BclBcl-X-XL L）能够抑制线粒体能够抑制线粒体能够抑制线粒体能够抑制线粒体MPTMPT开放，开放，开放，开放，Cyt.cCyt.c 、AIFAIF释放释放释放释放 Bcl-2Bcl-2也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素C C Bcl-2Bcl-2能够结合和灭活能够结合和灭活能够结合和灭活能够结合和灭活Apaf-1Apaf-1，阻断对阻断对阻断对阻断对caspase-9caspase-9活化活化活化活化CaspaseCaspase抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂Bcl-2Bcl

63、-2抗凋亡机制抗凋亡机制抗凋亡机制抗凋亡机制细胞凋亡异常细胞凋亡异常CARDCARDMPTMPT开放开放开放开放膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、 mmCyt.cCyt.cATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9apoptosomeapoptosome AIF AIFCaspase-9Caspase-9Pro-Caspase-3Pro-Caspase-3Caspase-3Caspase-

64、3凋凋亡亡caspase-independent apoptosis 4.c-myc:4.c-myc:双向调节作用双向调节作用 凋亡凋亡 无足够的细胞生长因子无足够的细胞生长因子促生长因子促生长因子 增生增生c-mycc-myc3.促凋亡基因：促凋亡基因：wtP53“分子警察分子警察”生理意义生理意义确保正常发育生长确保正常发育生长维持内环境稳定维持内环境稳定 积极防御功能积极防御功能三、细胞凋亡调控异常和疾病三、细胞凋亡调控异常和疾病三、细胞凋亡调控异常和疾病三、细胞凋亡调控异常和疾病（Diseases associated to apoptosis deregulationDiseases

65、 associated to apoptosis deregulation）胚胎发育有何生理意义？有何生理意义？CTL肿瘤细胞肿瘤细胞CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡正在诱导肿瘤细胞凋亡有何生理意义？apoptosisapoptosisapoptosisapoptosis病理意义：病理意义：细胞凋亡不足：细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病肿瘤，自身免疫病肿瘤，自身免疫病肿瘤，自身免疫病，细胞凋亡过度：细胞凋亡过度：心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血/ / / /再灌注损伤，再灌注损伤，再灌注损伤，再灌注损伤， 心力衰竭，老年性痴呆，病毒感染心力衰竭，老年性痴呆，病毒感染心力衰竭，老年性痴呆，病毒感染心力衰

66、竭，老年性痴呆，病毒感染不足与过度并存：不足与过度并存：动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病脱发脱发apoptosisapoptosisapoptosisapoptosis两大平衡：两大平衡：生存基因生存基因/ /死亡基因死亡基因（一）细胞凋亡不足（一）细胞凋亡不足1.1.细胞凋亡不足与肿瘤细胞凋亡不足与肿瘤细胞生长细胞生长/ /死亡死亡bcl-2bcl-2基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后有密切联系有密切联系突变型突变型p53p53增多或野生型增多或野生型p53p53缺失，肿瘤发生缺失，肿瘤发生率上升率上升

67、 肿瘤类型肿瘤类型 Bcl-2Bcl-2基因过度表达频基因过度表达频率率(%) (%) 结肠结肠- -直肠癌直肠癌 92 92 咽咽 癌癌 85 85 骨骨 髓髓 癌癌 80 80 乳乳 腺腺 癌癌 70 70 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤 65-70 65-70 胃胃 癌癌 60-70 60-70 前列腺癌前列腺癌 30-60 30-60 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 30-35 30-35 肺癌肺癌( (小细胞肺癌小细胞肺癌) 20(80) 20(80)Bcl-2基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率(%)(%) 2 2、细胞调亡不足与病毒感染性疾病、细胞调亡

68、不足与病毒感染性疾病 鼻咽癌与鼻咽癌与EBEB病毒感染有关病毒感染有关 病毒及其产物抗调亡的可能机制：病毒及其产物抗调亡的可能机制： 灭活灭活p53p53：SV40SV40、E1B55KDE1B55KD、E1B19KDE1B19KD蛋白蛋白 高表达高表达Bcl-2Bcl-2或或 Bcl-2Bcl-2样蛋白样蛋白 灭活灭活ICEICE3 3 3 3、自身免疫疾病、自身免疫疾病、自身免疫疾病、自身免疫疾病 胸腺对胸腺对胸腺对胸腺对T T T T细胞正负选择障碍细胞正负选择障碍细胞正负选择障碍细胞正负选择障碍T cellT cellMHCMHC细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性细胞凋亡不足，未能有

69、效清除自身免疫性T T淋巴细胞淋巴细胞系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等细胞凋亡过度细胞凋亡过度1 1 心血管疾病：心血管疾病：心血管疾病：心血管疾病： （1 1） 心肌缺血和心肌缺血和心肌缺血和心肌缺血和IRIIRI：坏死坏死坏死坏死+凋亡凋亡凋亡凋亡Coagulative Necrosis Heart - Gross（2 2） 心力衰竭：心肌肥大的同时心肌数量心力衰竭：心肌肥大的同时心肌数量减少（凋亡）减少（凋亡）凋亡指数：由对照凋亡指数：由对照0.2 0.4%35%0.2 0.4%35%1.1.神经元退行性疾病神经元退行性疾病Alzh

70、eimer,sdisease-早老性痴呆早老性痴呆细胞凋亡过度细胞凋亡过度智力进行性减退，为什么？智力进行性减退，为什么？里根里根 neurofibrillary tangles (NFT), neuritic plaques (NP), and neuritic threads (arrow). Cerebro con Alzheimer Cerebro Normal 病毒感染病毒感染AIDS HIV CDAIDS HIV CD4 4淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡桂希恩桂希恩 救死扶伤的抗艾英雄救死扶伤的抗艾英雄 中国河南中国河南艾滋病村的病人艾滋病村的病人 CD4 +CD4 +淋巴细胞凋亡机制淋

71、巴细胞凋亡机制合胞体合胞体AICDAICD效靶效靶效应效应HIVHIVApoptosis bodyApoptosis bodySignal substanceSignal substance细胞水平细胞水平CDCD4 4+ +CDCD4 4+ +HIVHIV引起引起CDCD4 4+ +细胞凋亡细胞凋亡R Rgp120-gp120-FasFas-R-R TNFTNFM M OFROFRtattat受体、分子水平受体、分子水平Host cellHost cellCDCD4 4+ +cellcell细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化 (ath

72、erosclerosis,AS)(atherosclerosis,AS)：内皮凋亡内皮凋亡平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足（增殖（增殖凋亡凋亡 ）oxLDL 活化血小板活化血小板 Ang II hypertension内皮屏障内皮屏障请你设计请你设计防治防治AS的方法的方法案例案例案例案例8-18-1患患患患 者：女性，者：女性，者：女性，者：女性，5757岁，因发现右房包块岁，因发现右房包块岁，因发现右房包块岁，因发现右房包块2020年，长大年，长大年，长大年，长大2 2个个个个多月而入院。患者于多月而入院。患者于多月而入院。患者于多月而入院。患者于2020多年前在哺乳时发现右乳内侧包块多年前在

73、哺乳时发现右乳内侧包块多年前在哺乳时发现右乳内侧包块多年前在哺乳时发现右乳内侧包块2 2个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，个，各约指头大小，疼痛，乳头溢灰白色脓液，无畏寒发热，无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。无红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗（具体不详）。治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近治疗后包块无

74、疼痛，乳头停止溢乳溢液。近治疗后包块无疼痛，乳头停止溢乳溢液。近2020多年包块均多年包块均多年包块均多年包块均为指头大小，无疼痛及长大。于为指头大小，无疼痛及长大。于为指头大小，无疼痛及长大。于为指头大小，无疼痛及长大。于2 2个多月前发现右乳内侧包个多月前发现右乳内侧包个多月前发现右乳内侧包个多月前发现右乳内侧包块处皮肤凹陷，块处皮肤凹陷，块处皮肤凹陷，块处皮肤凹陷，2 2个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无个包块渐长大融合，无红肿热痛，乳头无溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变

75、。无湿症。近溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近溢液溢血，皮肤无水肿，无橘皮样变。无湿症。近2 2个月来个月来个月来个月来患者体重下降约患者体重下降约患者体重下降约患者体重下降约4Kg4Kg。6 6天前到我院门诊穿刺活检为天前到我院门诊穿刺活检为天前到我院门诊穿刺活检为天前到我院门诊穿刺活检为“ “右乳右乳右乳右乳腺癌腺癌腺癌腺癌” ”。查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头查体：双乳头同一水平，对称，右乳内侧距乳头3cm3cm处处处处皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘皮肤凹陷，呈

76、酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘皮肤凹陷，呈酒窝状，无静脉怒张，局部皮肤与肿块浸润粘连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，连，皮肤颜色加深，但无橘皮样变及湿疹样变，无卫星结节，皮肤凹陷下可扪及皮肤凹陷下可扪及皮肤凹陷下可扪及皮肤凹陷下可扪及4.5*4.5cm4.5*4.5cm大小包块，质硬，表面不光大小包块，质硬，表面不光大小包块，质硬，表面不光大小包块，质硬，表面不光滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，

77、皮温不高，滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，滑，边界不清，可推动，与胸大肌无粘连，压痛，皮温不高，右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推右腋窝扪及数枚约黄豆大小、质硬的淋巴结融合成团，可推动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切动。辅助检查：细胞学穿刺活检示：右乳腺癌。术中冷冻切片示：右乳腺

78、浸润性导管癌。思考题：该患者有哪些症状、片示：右乳腺浸润性导管癌。思考题：该患者有哪些症状、片示：右乳腺浸润性导管癌。思考题：该患者有哪些症状、片示：右乳腺浸润性导管癌。思考题：该患者有哪些症状、体征可以说明癌细胞的过度增值？体征可以说明癌细胞的过度增值？体征可以说明癌细胞的过度增值？体征可以说明癌细胞的过度增值？男婴，头位剖宫产出生男婴，头位剖宫产出生2天，体重天，体重3kg。产。产前诊断：胎儿宫内窘迫，脐带绕颈，羊水过少。前诊断：胎儿宫内窘迫，脐带绕颈，羊水过少。产后诊断缺血缺氧性脑病，羊水污染产后诊断缺血缺氧性脑病，羊水污染1度。生后度。生后牛奶喂养，第牛奶喂养，第2天白天哭吵，哭声大，

79、面色红，天白天哭吵，哭声大，面色红，心肺听诊无异常。晚上心肺听诊无异常。晚上9：00入睡，凌晨入睡，凌晨3：00发现患儿死亡。家属要求解剖查明死因。结发现患儿死亡。家属要求解剖查明死因。结果：显微镜下可见大脑轻度水肿。原位末端标记果：显微镜下可见大脑轻度水肿。原位末端标记法检测发现大脑海马回细胞凋亡阳性率为法检测发现大脑海马回细胞凋亡阳性率为55，主要分布在低氧敏感区；大脑脑干细胞凋亡阳性主要分布在低氧敏感区；大脑脑干细胞凋亡阳性率为率为96，主要分布在与面部感觉、头部位置，主要分布在与面部感觉、头部位置相关的背侧核区。相关的背侧核区。思考题：思考题：1.该患儿猝死的原因和机制是什么该患儿猝死

80、的原因和机制是什么?2.为什么其大脑细胞会发生凋亡为什么其大脑细胞会发生凋亡?案例案例8-2思考题思考题1.试述细胞凋亡和细胞坏死的概念、区别以及细胞试述细胞凋亡和细胞坏死的概念、区别以及细胞凋亡的生理及病理意义。凋亡的生理及病理意义。2.试述细胞凋亡过程中细胞的主要形态学和生物化试述细胞凋亡过程中细胞的主要形态学和生物化学变化学变化4.试述内源性核酸内切酶和凋亡蛋白酶的生物学意试述内源性核酸内切酶和凋亡蛋白酶的生物学意义。义。5.试述凋亡相关基因在细胞凋亡过程中的作用试述凋亡相关基因在细胞凋亡过程中的作用6.细胞周期有何特点？细胞周期有何特点？7.细胞周期是如何进行自身调控的？细胞周期是如何进行自身调控的？8.细胞周期调控异常与疾病发生有何关系？细胞周期调控异常与疾病发生有何关系？