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1、药物临床试验标准操作规程药物临床试验标准操作规程 中南大学湘雅三医院中南大学湘雅三医院 袁洪袁洪 机构评价具体要求v专业应与执业许可诊疗科目一致v相适应的设备设施、诊疗技术能力、床位数和受试者人数v组织管理机构和经过技术与法规的培训的研究人员v药物临床试验管理制度和标准操作规程v防范和处理突发事件的管理机制和措施v老机构增加所进行的药物临床试验项目检查SOPSOP的重要性v GCP是原则，SOP是细节v 研究方案规定做什么，SOP规定如何做SOPSOP的重要性vSOP是GCP实施过程中各种工作程序、技术方法及业务管理等的文件vSOP旨在确保试验结果的完整性、可靠性和可重复性SOPSOP的重要性
2、一、定 义 n标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）：即为有效地实施和完成某一药物临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程 二、制定SOP目的v研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程等达成书面协议（GCP第七条） v“监查员应遵循标准操作规程”（第47条）v严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，保证质量控制系统的实施（第58条）v落实SOP是切实贯彻GCP的一个重要环节 为什么要制订和实施SOPv减少各种主、客观因素对试验结果影响 v降低临床临床试验的误差或偏差v资料真实可靠v确保临床试验按GCP规范实施n各国的GCP条款中
3、都明确规定了至少应制定SOP 的若干项目制定SOP目的三、SOP的重要性v明确人员职责明确人员职责v统一操作规程统一操作规程v保障物质条件保障物质条件v保证数据质量保证数据质量四、SOP的特点v SOP的广泛性v SOP 的可操作性v SOP 在执行上具有强制性 SOP的广泛性 GCP实施需要制定SOP的业务面非常广泛，至少包括如下方面： v 临床试验程序的SOPv 研究者选择SOPv 药物临床试验方案设计SOPv 受试者知情同意SOPv 试验用药和材料的准备SOPv 研究者手册的编制SOPv 受试者的人选SOPSOPSOP的广泛性v设盲和解盲SOPv药品接受、保存、分发、清点和回收SOPv原
4、始资料记录SOPv试验数据记录SOPv数据统计SOPv病历报告表记录SOPv资料保存和档案管理SOP SOPSOP的广泛性v不良事件及严重不良事件处理的SOPv严重不良事件报告SOPv实验室检测及质量控制SOPv研究总结报告书写SOPv对各药物临床试验专业的质量控制SOP等等SOPSOP的广泛性 其他SOP：可根据自己机构、专业的特点，为便于药物试验的运行，确保试验的质量，需要制定一些其他SOP 主要有以下几方面： 人员职责 管理流程 专业技术SOPSOP的广泛性vSOP 试验全过程中各种业务和管理工作，都必须制定相应的SOPvSOP的制定是GCP软件建设的主要内容，是评价一个GCP机构建设的
5、重要方面SOPSOP广泛性SOP 的可操作性 SOP是规范工作人员操作行为的文字记述，文体应简单易懂，具体细致； SOP怎样写就能够怎样做； SOP 的文字论述一定要清楚，只能有一种理解SOPSOP 可操作性SOPSOP 可操作性SOP可操作性SOP科学性常见科学性问题： 各种指标的技术方法是否经过科学的验证 注射容量与所用的注射器是否合适 称量物的重量范围与所用的称量器是否适当 研究人员、受试者及申办者对药物临床试验的 方案的理解是否会产生误差等等SOPSOP 可操作性常见可操作性问题n点评： 无修订记录，体现不到其演变历史题目： SOP制订，修订及编码操作规程编码：SOP001起草：审核：
6、批准：执行日期：年月版本：01题目：SOP制订，修订及编码操作规程 编码：SOP001起草：审核：批准：执行日期：年月版本：01变更日期执行日期变更原因及目的常见可操作性问题vSOP一般信息至少包括：题目、编号、页码、起草人/审核人/批准人签名与日期、生效与颁发日期、修订信息vSOP正文信息至少包括：目的、范围、职责、操作规程、参考依据、相关记录表格常见可操作性问题n不合理的例子 药物临床试验机构主任确定试验负责人。n修改后： 药物临床试验机构主任根据待临床试验药物的性质决定专业。专业科室负责人从该专业科室符合GCP要求人员中指定一名试验负责人，并报机构主任同意。常见可操作性问题v不合理的例子
7、 临床试验用药由各专业（负责人）自行管理v修改后： 临床试验用药由机构办公室管理，专柜保管，专册登记，帐物相符。任何各临床科室不得私自接受申办者提供的任何临床试验用药品。试验药品由专业负责人指定专人保管、分发常见可操作性问题v不合理的例子 在知情同意过程执行后，即签署知情同意书，并开始试验 v修改后： 必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，尊重患者的意愿 常见可操作性问题v不合理的例子 在临床试验期间，为防止与试验相关的其他信息影响试验结果，故不得向受试者介绍有关信息资料。v修改后： 在临床试验期间，受试者可随时了解有关试验的信息资料。 vSOP的特点常见可操作性问题SOP 在执行上
8、具有强制性 药物临床试验机构所制定的SOP ，是机构药物临床试验研究工作中中必须遵循的技术文件，是机构内部具有法规性质的文件，没有任何随意性。SOP特点特点强调消除习惯性强调消除习惯性对于某些习惯了其他形式操作的人对于某些习惯了其他形式操作的人来说，就带有一定的强制性。来说，就带有一定的强制性。SOPSOP的的强制性 注意要使SOP能在药物临床试验中得到正确的贯彻执行，要加强工作人员的自觉性。SOPSOP的的强制性五、SOP的制定v制定一套结合本机构、专业特点的SOP ，是一项很繁重的任务，是药物临床试验机构软件建设的主要工作v要求按照GCP规范的要求制定出符合本单位具体情况的SOP v制定S
9、OP是药物临床试验机构建设基本任务SOP制定与管理过程 设设 计计起草起草/修订修订审核审核/批准批准发发 放放 培培 训训执执 行行归归 档档回顾回顾/变更变更GCP SOP的制定原则v依据充分v操作性强v简明准确v避免差错v格式统一SOP的制订范畴相关操作环节资料审核临床试验方案设计伦理委员会审批试验前准备数据管理及统计分析资料总结相关研究人员工作人员研究者、受试者伦理委员会成员实验室工作人员药物及资料管理人员统计分析人员企业监查员SOP的分类设计(一)伦理学(二)工作程序(三)管理制度(四)各项设计(五)实验室检测(六)研究者和受试者(七)不良事件和严重不良事件(八)数据管理和统计分析(
10、九)临床试验专业技术要求(十)其它相关SOP(一)伦理学有关SOP伦理委员会工作程序伦理委员会工作职责伦理委员会相关文件的SOP知情同意的SOP(二)工作程序类工作程序类SOP临床试验项目实施工作流程质量保证部门工作程序药物及档案管理员工作程序监查员工作程序(三)管理制度类管理制度类SOPSOP的制订、修改 运行管理制度实验室管理制度药物管理制度档案管理制度工作人员管理制度 人员培训制度违规处理办法 (四)试验设计类SOP临床试验方案的设计 CRF表的设计知情同意书的设计统计计划书的设计 统计分析报告书的设计 总结报告的撰写 临床试验专业技术要点 (五)实验室检测类SOP 仪器设备的操作程序实
11、验室(或相关功能检查室)仪器设备的维护、保养、校准实验室各项检测指标操作规程其它(六)不良事件类SOP不良反应检测及报告制度不良事件及非预期药物不良反应报告的SOP不良事件及严重不良事件的报告严重不良事件应急措施的SOP(七)研究者与受试者类SOP研究者选择的SOP受试者筛选的SOP其它(八)数据管理类SOP数据管理员工作职责 数据记录和数据检查的SOP数据的录入和数据处理的SOP数据统计分析的SOP(九)临床试验专业技术要求类SOP高血压病的临床试验技术要求 慢性肾炎的临床试验技术要求消化性溃疡的临床试验技术要求盆腔炎的临床试验技术要求其它(十)其它SOP监查、稽查和检查程序的SOP 盲法设
12、计及解盲、破盲的SOP随机化程序设计的SOP其它临床试验项目实施的SOP审核临床前资料制订临床试验方案及统计计划书临床试验启动会伦理学审查试验前准备(培训、药物准备)临床试验实施数据管理、揭盲、统计分析、总结资料归档药物临床试验中应建立基本的SOPA06标准操作规程（标准操作规程（SOP） A0601制定SOP的SOPA0602药物临床试验方案设计SOPA0603受试者知情同意SOPA0604原始资料记录SOPA0605试验数据记录SOPA0606病例报告表记录SOPA0607不良事件处理的SOPA0608严重不良事件处理SOPA0609实验室检测及质量控制SOPA0610对各药物临床试验专业
13、的质量控制SOPA0611 其它相关SOP及其可操作性 药物临床试验工作程序 伦理委员会的工作程序 试验参与人员上岗前培训标准操作规程 实验室仪器设备的维护、保养和校准SOP 试验负责人确定标准操作规程 试验用药的接受，保管，分发，回收SOP 研究报告撰写标准操作规程 资料保存与档案管理标准操作规程 设盲和破盲程序 研究者手册的撰写SOP 试验用药和材料的准备SOP 受试者的入选SOP 数据管理和复查SOP 数据统计SOP SOP编写编写基本内容要点A0601.制定SOP的SOP 起草； 审核；统一编码；归档保存；新旧更替；学习实施；各专业SOP的制定A0602.药物临床试验方案设计SOP 试
14、验方案的制定；试验方案包括内容（题目、目的、设计类型、随机分组方法、设盲水平等等）；方案讨论；上报伦理委员会后实施A0603.受试者知情同意SOP 知情同意书的制定；经伦理委员会通过；向受试者说明试验目的、试验过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险等； 签署同意书特殊情况下知情同意书的获得A0604.原始资料记录SOP 原始纪录包括范围；原始纪录的登记本（机构办公室会议记录本，质量检查记录本，资料归档保存登记本，资料借阅登记本，资料收发登记本，药品收发登记本，不良事件报告登记本，业务培训登记本 ）；登记要求；存档保存A0605.试验数据记录SOP 记录方式；修改方式；临床记录要求有正
15、常范围和临床判断A0606.病例报告表记录SOP 记录者；确定入选者，签署知情同意书；按设计要求填写CRF表；更正程序；试验结束的审核和签字SOP编写编写基本内容要点A0607-8.不良事件及严重不良事件处理的SOP 定义；熟悉抢救预案的内容；严重不良事件的报告程序；处理办法；记录要求；紧急揭盲；追踪随访A0609. 实验室检测及质量控制SOP 专人负责；检测包括内容；标准操作规程的验证程序；质控图的制作A0610.对各药物临床试验专业的质量控制SOP 设立质量控制管理系统，专人负责；试验开始前检查；试验中期检查；试验结束检查；对数据处理、统计分析和总结报告的检查A0611.其他SOP（略）S
16、OP编写编写基本内容要点SOP设计 目的是规范SOP 的形式和结构。 SOP 形式和结构的规范，不可能有统一的模式，应根据结合本机构和专业自己的特点规定。SOP的编码v 系统性：统一分类、编码v 准确性： SOP应与编码一一对应v 可追踪性：可随时查询SOP的变更历史v 稳定性： 应保证编码系统的稳定性v 相关一致性： SOP一旦变更，相关SOP 中出现的该SOP号同时进行修正SOP的起草与修订v 起草/修订：由SOP主要使用部门负责v 会稿：由相关使用人员及相关管理人员会稿v “ 缺什么，补什么”v “ 边执行，边修订，边完善”v 视作为GCP培训与提高的机会起草SOP的基本要求v SOP标
17、题、类型、目的、适用范围应清 楚的陈述v 用词简洁、准确v 流程清晰、职责分明v 附上必要的流程图及记录样本v 应表明SOP编码、总页数及分页号SOP编写流程（一） 成立制定SOP 的编写小组 机构的主任 机构秘书 各专业业务和技术骨干 由编写小组具体组织实施本单位SOP 的制定工作，这样可避免SOP 的重复和遗漏。 拟定出需要制定的SOP题目（不能遗漏） 由于药物临床试验工作涉及的面很广，药物临床试验需要制定的SOP 很多， 大致可以归类以下：v机构所需的基本SOPv机构所需的其他SOPv各专业所需的基本的SOPv各专业所需的其他SOPvI期临床试验研究室基本的SOPvI期临床试验研究室其他
18、SOPSOP编写流程（二） 指定熟悉业务的工作人员执笔撰写指定熟悉业务的工作人员执笔撰写 编写小组拟定出需要制定的SOP目录 熟悉业务的人员执笔撰写SOP编写流程（三） 讨论修改讨论修改v重点讨论评价科学和可操作性，条理是否清楚。在文字论述方面是否会产生其他错误的理解等v通过讨论能比较全面系统和正确地掌握SOP 的操作v一份结合本机构和专业的实际、科学和操作性强的SOP 初稿基本制定SOP编写流程（四）六、SOP的管理 各机构和专业的SOP ，是内部具有法规性质的技术文件，因此必须重视对SOP 的管理SOP的审核/批准v所有SOP的审核人与批准人必须预先规定v审批人具有相应的资格与能力v所有正
19、式生效的SOP，均应有起草、审核、批准人签字，并注明日期SOP的发放vSOP一旦批准，应在执行之日前发放至相关人员或部门vSOP发放必须进行记录v新SOP执行之日必须收回过时的SOPSOP的培训v新SOP必须在执行之日前进行培训并记录v培训教师原则上为SOP的起草者、审核者或批准者v必须保证SOP使用者均受到培训vSOP的培训是GCP培训的重要组成v培训的方式为：自学/培训课、提问与回答、模拟演练、实地一对一授教等v所有培训均应记录SOP的执行vSOP的有效执行是最重要的环节vSOP 应放在方便使用的地方，操作时随手可得，使其真正发挥作用v新SOP初始执行阶段，应特别注意监督检查执行情况 v所
20、有SOP必须定期进行复核v应定期向使用部门提供现行SOP清单v对现行的SOP，未经变更控制，不得随意改动文字内容SOP的归档、保存（一）v所有的现行SOP原件或样本均存档于机构办公室v所有废弃不用的SOP ，除档案室保存一份存档之外， 由档案室按分发登记名单收回，统一烧毁，并登记备案SOP的归档、保存（二）vSOP 的原件由资料档案室保存，分发给有关部门或者个人的为复印件，领用SOP 者均需签名登记备案保存v任何个人不得私自复印任何一份SOP ，需要复印者应该经负责人批准，由档案室工作人员复印分发并登记备案SOP的回顾、变更（一）v应定期对重要的SOP作相应的回顾vSOP 经批准生效后就成为操
21、作行为的规范，必须严格遵守，未经批准不得偏离或者随意修改v变更的提出：文件的使用者或管理人员有权提出变更 v变更的审批：应评价变更的可行性并批准变更，履行变更手续v变更的执行：变更执行过程可视为一份新文件起草v变更管理：应检查SOP变更引起的其它相关SOP的变更 v变更记载：SOP的任何变更必须详细进行记录v建议：修改不多：可不变更原来的页号,新增的页号用原页号后加一横,横后为新增页号表示,如2-1和3-1，将修改新增的页号登记在SOP编辑规定的地方 修改太多,不便在原SOP上进行修改时,则该份SOP可废弃处理 SOP的回顾、变更（二）n不同的机构和专业的SOP不一定相同，但是基本原则是通用的
22、n各个机构和专业应该根据其规模、业务内容及组织模式等情况，灵活应用上述原则，逐步形成真正适用的SOP七、现场检查SOP的常见问题vSOP的制定的人员不具备制定的制定的人员不具备制定 SOP的资格的资格vSOP基本项目没有制定基本项目没有制定v机构和专业机构和专业SOP没有区别没有区别vSOP条款涉及内容太局限条款涉及内容太局限v无关无关SOP条款过多条款过多vSOP的可操作性太差的可操作性太差vSOP的编制不规范v组织对SOP内容的学习和操作培训不够vSOP的修定不及时vSOP和管理规范及流程不相符合v知识陈旧八、 实施要求v不断培训v严格遵守v方便参阅v偏离记录v及时修改IIII期、期、II
23、IIII期药物临床试验操作规程期药物临床试验操作规程（1 1）临床试验开始前）临床试验开始前FDAFDA批文和药检部门签发的药品质量检验报告批文和药检部门签发的药品质量检验报告 申办者提供研究者手册及其他有关资料申办者提供研究者手册及其他有关资料挑选参加临床试验的单位及主要研究者挑选参加临床试验的单位及主要研究者 申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。研究申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。研究者与申办者签订合同者与申办者签订合同有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案等）送伦理委员会审批临床试验方案等）送伦理委员会审批与申办者指定的监
24、查员联系与申办者指定的监查员联系设计并准备临床试验中所用的各种文件和设计并准备临床试验中所用的各种文件和记录表格记录表格试验药品的准备：分配、验收、贮存、登试验药品的准备：分配、验收、贮存、登记等记等试验场所有必要的医疗设备、急救药品和试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施措施召开临床试验布置会，讨论临床试验方案，召开临床试验布置会，讨论临床试验方案，并分配药品、试剂，有关资料和登记表格并分配药品、试剂，有关资料和登记表格（2 2）试验进行中）试验进行中按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法、开放）按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法、开放）入入选受试者签署知情同意书。选受试者签署知情
25、同意书。按规定的流程图进行临床试验，包括各项检查。逐日（住院病例）按规定的流程图进行临床试验，包括各项检查。逐日（住院病例）或按规定时间们诊病例）填写病例记录表。或按规定时间们诊病例）填写病例记录表。 监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。作，并与研究者保持经常联系。研究者与各参加单位保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况，研究者与各参加单位保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况， 协助解决试验中的各种问题，并做好记录。协助解决试验中的各种问题，并做好记录。 试验方案中规定的特殊检
26、查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单试验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单 位检查。位检查。 申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料，研究者根申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员。据情况及时通报有关参加人员。对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。意。FDAFDA对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案作对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案作相应修改，
27、并向伦理委员会报告。相应修改，并向伦理委员会报告。发生严重不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、发生严重不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录。做好记录。 进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行修进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。 （3 3）试验结束后）试验结束后由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。收齐所有资料，按试验方案中
28、的规定进行统计、分析，收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、分析， 盲法试验按规定程序破盲。盲法试验按规定程序破盲。各参加单位应做好各自的分总结。各参加单位应做好各自的分总结。召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。对疗效作出评价；对不良事件及严重不良事件作出评估对疗效作出评价；对不良事件及严重不良事件作出评估 和说明；如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治和说明；如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治 疗中的地位作出评价。疗中的地位作出评价。按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总 结，送申办者。结，送申办者。原始资料归档。原始资料归档。准备答辩。准备答辩。结束语vSOP是GCP实施的具体保证vSOP是临床试验规范化操作的步骤vSOP应具有先进性、科学性、实用性vSOP制订不会一步到位，需要在实践中完善和发展Thank you
