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1、IgA肾病的循证治疗Management of IgA Nephropathy Evidence-Based Recommendations李李 勤勤华华西西医医院院肾脏内肾脏内科科概概 述述nIgA肾病（Bergers病）是免疫病理诊断名词n在系膜区以IgA沉积为主n属系膜增生性肾小球肾炎nIgAN是我国发病率最高的原发性肾小球疾病n n 最初认为IgA肾病为良性复发性血尿n 现认为IgA肾病是慢性进展性疾病n 约20%-40%IgAN患者发展为ESRDn IgA肾病已经成为ESRD的主要病因之一发病率发病率占原发性肾小球疾病肾活检比例：亚洲及太平洋地区高达30一40。我国IgA肾病的发病率
2、约占原发性肾小球疾病的26一34。IgA肾病可发生在任何年龄。但80的患者者在1635岁之间发病。10岁以前50岁以后不常见。性别比例各国报道不同。发病机理发病机理n nIgA肾病的发病机制目前尚无重大突破。比较一致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球肾炎。与遗传、环境等多因素有关。病理特点病理特点n n光镜n n免疫病理n n电镜Only by biopsyOnly by biopsy：IgA immunocomplex deposits in the IgA immunocomplex deposits in the glomerular mesangiumglomerular mesan
3、giumMesangial electron dense deposits withMesangial electron dense deposits with mesangial matrix & cellularity in IgAN mesangial matrix & cellularity in IgAN病理分级病理分级n n单一分级 Lee 分级、Hass 分级 n n半定量积分系统 Katafuchi 积分 (1983) Andreoli and Bergstein (1989)临床病理分型临床病理分型n nIgAN在病理上肯定是多形态的，但迄今并没有特征性的表现；而IgAN的临
4、床表现却已经显示出某些集结性特点。n n2006年11月 解放军肾脏病研究所 黎磊石院士提出：IgA 肾病的临床分型 单纯性镜下血尿型 (I-H )： 1尿检异常：镜下血尿，无蛋白尿，无肉眼 血尿。 2肾功能正常，无高血压。 3病理：病理改变较轻，系膜区只有IgA沉 积，硬化球较少，无新月体，小管间质病 变较轻，血管病变不明显。电镜排除“薄基 底膜肾病”。尿检异常型（ U-ab ）： 1 1起病常隐匿，确切病程不易断明，临床症状起病常隐匿，确切病程不易断明，临床症状 无明显特征。无明显特征。 2 2尿检异常：镜下血尿或肉眼血尿单次发作，尿检异常：镜下血尿或肉眼血尿单次发作， 尿蛋白尿蛋白2.0
5、g/24hr2.0g/24hr。 3 3无低蛋白血症，肾功能正常，无高血压。无低蛋白血症，肾功能正常，无高血压。 4 4病理：病理改变轻重不一，从轻度系膜增生病理：病理改变轻重不一，从轻度系膜增生 性病变、性病变、FSGSFSGS到肾小球硬化。系膜区沉积物到肾小球硬化。系膜区沉积物 除除IgAIgA外，常有外，常有IgGIgG，可以出现血管袢沉积。，可以出现血管袢沉积。 间质病变轻到中度。但不存在广泛硬化间质病变轻到中度。但不存在广泛硬化。反复发作肉眼血尿型反复发作肉眼血尿型 (R-GH)： 1肉眼血尿反复发作，可为新鲜或陈旧，次数肉眼血尿反复发作，可为新鲜或陈旧，次数 2次。发作前数小时（不
6、长于次。发作前数小时（不长于24小时）有前小时）有前 驱性感染（上感居多，也可能是胆囊炎或腹驱性感染（上感居多，也可能是胆囊炎或腹 泻），发作期间可有腰酸腹痛。泻），发作期间可有腰酸腹痛。 2肉眼血尿发作间期可有持续尿检异常，但尿肉眼血尿发作间期可有持续尿检异常，但尿 蛋白一般蛋白一般1.5g/24h，最多不超过，最多不超过2.0g/24h。 无明显低蛋白血症，肾功正常或轻度异常。无明显低蛋白血症，肾功正常或轻度异常。 3 3发病年龄多处于青年。发病年龄多处于青年。 4 4病理：肉眼血尿发作病理：肉眼血尿发作1 1月内，可见节段细胞性月内，可见节段细胞性 新月体新月体(10%)(140/85m
7、mHg， 有或无其它靶器官损害。有或无其它靶器官损害。 3Scr正常或升高，但正常或升高，但5mg/dl。 4病理：慢性化病变较重，较多球性硬化，间质病理：慢性化病变较重，较多球性硬化，间质 病变中到重度。血管病变突出，血管透明病变病变中到重度。血管病变突出，血管透明病变 较多。较多。 终末期肾衰型（终末期肾衰型（ ESRD ）：）： 1血肌酐大于血肌酐大于5.0mg/dl 2. 病理上多见球性硬化，小管间质病变病理上多见球性硬化，小管间质病变 重度。重度。 n nIgA肾病的临床分型是历史的必然，目前需要对分型的科学性与客观性加以鉴定，前瞻性观察是必要的。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断n n诊
8、断n n确诊有赖于免疫病理检查，同时须排除：n n诊断n n确诊有赖于免疫病理检查，同时须排除：链球菌感染后急性肾小球肾炎非IgA系膜增生性肾炎遗传性肾炎过敏性紫癜性肾炎其它继发性IgA肾病狼疮性肾炎乙肝相关性肾炎IgA肾病自然病程is not a benign disease肾功能进展速度：肾功能进展速度：肾功能进展速度：肾功能进展速度：n n肾穿时肾功能正常：肾穿时肾功能正常：GFRGFR 1 13 ml/min/yr3 ml/min/yrn n肾病综合征的病人：肾病综合征的病人：GFRGFR 9 ml/min/yr 9 ml/min/yr n nScr Scr 3 3mg/dlmg/dl
9、的病人：的病人：GFRGFR 20 20 20 20 ml/min/yrml/min/yr one pointone point：non-return stagenon-return stagen n隐匿性肾小球肾炎：隐匿性肾小球肾炎：44%44%的病人出现病情的进展的病人出现病情的进展Rekola S, et al: Kidney Int 1991; 40:1050-1054.Scholl U, et al：Clin Nephrol 1999; 52:285-292. Szeto,CC et al: Am J Med 2001: 110:434-437 总体而言：总体而言： 23%的患者临床
10、缓解；的患者临床缓解；30%20年进展年进展ESRD； 另外另外30%的病人出现肾功能下降的病人出现肾功能下降循证医学循证医学Evidence-based Medcinen n循证医学兴于循证医学兴于2020世纪世纪9090年代中期年代中期临床医学的临床医学的“ “基因组基因组” ”计划计划LancetLancet影响人类的伟大思想之一影响人类的伟大思想之一New York TimesNew York Timesn nRandom controlled trialRandom controlled trial是衡量临床干预措施的金标准是衡量临床干预措施的金标准研究研究分级标准分级标准建议建议1
11、 1有统计学差异的有统计学差异的RCTRCTA A2 2有疗效，但无统计学差异的有疗效，但无统计学差异的RCTRCTB B3 3非随机的同期对照研究非随机的同期对照研究C C4 4病人历史对照研究病人历史对照研究D D5 5无对照研究，病例数无对照研究，病例数1010D D6 6无对照研究，病例数无对照研究，病例数103.5g/d3.5g/d，病理类型轻，病理类型轻，病理类型轻，病理类型轻激素起始量激素起始量激素起始量激素起始量1mg/kg/d1mg/kg/d8wks8wks，逐渐减量，共用半年，逐渐减量，共用半年，逐渐减量，共用半年，逐渐减量，共用半年可以减少尿蛋白（可以减少尿蛋白（可以减少
12、尿蛋白（可以减少尿蛋白（B B级建议）级建议）级建议）级建议）肾功能保护作用不肯定肾功能保护作用不肯定肾功能保护作用不肯定肾功能保护作用不肯定q证据研究研究LaiLaiKabayashiKabayashi研究分级研究分级1 14 4设计设计RCTRCT历史对照历史对照病例数病例数17/1717/1729/2929/29激素时间激素时间4 4月月12-3612-36月月随访时间随访时间3838月月4747月月结果：尿蛋白结果：尿蛋白病理轻者病理轻者 病理轻者病理轻者 肾功能肾功能建议分级建议分级B BDD Lai KN ,Clin Nephrol.1986 Kabayashi, Nephron
13、,1988q建议2肾功能正常，尿蛋白肾功能正常，尿蛋白肾功能正常，尿蛋白肾功能正常，尿蛋白1 1 3.5g/d3.5g/d，病理类型轻中度，病理类型轻中度，病理类型轻中度，病理类型轻中度强的松强的松强的松强的松0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d隔日给药治疗隔日给药治疗隔日给药治疗隔日给药治疗6 6 6 6个月，并在治疗的第个月，并在治疗的第个月，并在治疗的第个月，并在治疗的第1 1 1 1、3 3 3 3、5 5 5 5月月月月初分别给予甲基强的松龙初分别给予甲基强的松龙初分别给予甲基强的松龙初分别给予甲基强的松龙1g/d1g/d1g/d1g/d冲
14、击冲击冲击冲击3 3 3 3天天天天 可以减少尿蛋白（可以减少尿蛋白（可以减少尿蛋白（可以减少尿蛋白（A A级建议）级建议）级建议）级建议）保护肾功能（保护肾功能（保护肾功能（保护肾功能（A A级建议）级建议）级建议）级建议）q证据研究研究PozziPozziKabayashiKabayashi研究分级研究分级1 13 3设计设计RCTRCT同期对照同期对照病例数病例数43/4343/4323/2323/23激素时间激素时间6 6月月1818月月随访时间随访时间3838月月120120月月结果：尿蛋白结果：尿蛋白 肾功能肾功能 建议分级建议分级A AC C Pozzi , Lancet , 1
15、999 Kabayashi, Nephron ,1996q建议3联合环磷酰胺、潘生丁、华法林在内的三联疗法可减少尿蛋白，联合环磷酰胺、潘生丁、华法林在内的三联疗法可减少尿蛋白，联合环磷酰胺、潘生丁、华法林在内的三联疗法可减少尿蛋白，联合环磷酰胺、潘生丁、华法林在内的三联疗法可减少尿蛋白，但无稳定肾功能的作用，考虑到其副作用，因此不推荐使用（但无稳定肾功能的作用，考虑到其副作用，因此不推荐使用（但无稳定肾功能的作用，考虑到其副作用，因此不推荐使用（但无稳定肾功能的作用，考虑到其副作用，因此不推荐使用（A A级建议）级建议）级建议）级建议）不推荐使用环孢霉素不推荐使用环孢霉素不推荐使用环孢霉素不推
16、荐使用环孢霉素A A（B B级建议）级建议）级建议）级建议）q证据 Woo , Clin Nephro, 1987 Walker, Clin Nephro, 1990 Lai, BMJ, 1987研究研究WooWooWalkerWalkerLaiLai研究分级研究分级1 11 12 2设计设计RCTRCTRCTRCT单盲设计单盲设计病例数病例数24/2424/2426/2626/2612/1212/12治疗时间：治疗时间：3636月月(CTX)(CTX)2424月月(CTX)(CTX)6 6月月(CysA)(CysA)随访时间随访时间9696月月2424月月1515月月结果：尿蛋白结果：尿蛋白
17、病理轻者病理轻者 肾功能肾功能 ，停药恢复，停药恢复 副作用副作用性腺抑制性腺抑制建议分级建议分级A AA AB Bq建议4肾功能正常肾功能正常肾功能正常肾功能正常, , 尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白1g/d0.5g/d0.5g/d时加用时加用时加用时加用ACEIACEI类药物。类药物。类药物。类药物。q证据 研究研究Shoji T Shoji T Praga, Praga, 研究分级研究分级1 11 1设计设计RCTRCTRCTRCT病例数病例数11/811/822/2222/22治疗时间：治疗时间：1212月月(CS)(CS)7878月月(CTX)(CTX)随访时间随访时间1212月月7878
18、月月结果：尿蛋白结果：尿蛋白 肾功能肾功能？ 病理病理 未复穿未复穿建议分级建议分级B*B*A A 7272名名名名IgAN:IgAN:单纯单纯单纯单纯血尿，尿蛋白血尿，尿蛋白血尿，尿蛋白血尿，尿蛋白0.1-0.40.1-0.4 随随随随访访访访7 7年年年年 44%44%的病人出的病人出的病人出的病人出现现现现病情病情病情病情进进进进展：展：展：展：33%33%：蛋白尿：蛋白尿：蛋白尿：蛋白尿1g/d, 26%1g/d, 26%：高血：高血：高血：高血压压压压 7%7%： GFR70ml/min, 1GFR0.5g/d, 0.5g/d, 高血压高血压高血压高血压加用加用加用加用ACEI, A
19、CEI, 严格控制血压严格控制血压严格控制血压严格控制血压ACEIACEI为该类病人降血压首选为该类病人降血压首选为该类病人降血压首选为该类病人降血压首选降低尿蛋白（降低尿蛋白（降低尿蛋白（降低尿蛋白（A A）保护肾功能（保护肾功能（保护肾功能（保护肾功能（A A）ACEI类药物在IgA肾病中的治疗作用研究研究Praga, MPraga, M CoppoCoppoMaschioMaschioDonadioDonadioBanisterBanister研究分级研究分级1 14 43 34 42 2设计设计RCTRCT历史对照历史对照RCTRCT文献对照文献对照RCTRCT病例数病例数22/222
20、2/2227/2727/2720/1920/1927/3327/3323/2323/23治疗时间：治疗时间：7878月月2626月月9 9月月2929月月1212月月随访时间随访时间7878月月2626月月9 9月月2929月月1212月月结果：尿蛋白结果：尿蛋白 肾功能肾功能 建议分级建议分级A ADDC CDDB Bq 证据证据q建议9反复发作扁桃体炎的病人进行扁桃体切反复发作扁桃体炎的病人进行扁桃体切除有助于减轻血尿蛋白尿的发作除有助于减轻血尿蛋白尿的发作,对肾功对肾功能可能具有长期保护作用能可能具有长期保护作用(D级建议级建议)扁桃体切除在IgA肾病中的治疗作用研究研究Praga, M
21、Praga, M CoppoCoppo研究分级研究分级4 44 4设计设计历史对照历史对照历史对照历史对照病例数病例数16/3916/3948/7048/70治疗：治疗：扁桃体切除扁桃体切除扁桃体切除扁桃体切除随访时间随访时间3.43.4年年1616年年结果：血尿蛋白尿结果：血尿蛋白尿 肾功能肾功能 建议分级建议分级DDDDq 证据证据*结论差异可能与样本入选不同造成q建议10目前有关鱼油在目前有关鱼油在IgA肾病中的治疗作用并肾病中的治疗作用并无肯定结论无肯定结论鱼油在IgA肾病中的治疗作用q 证据证据研究研究BennettBennettPettersonPettersonDonadioDo
22、nadioTomohito H Tomohito H 研究分级研究分级1 11 11 11 1设计设计RCTRCTRCTRCTRCTRCTRCTRCT病例数病例数17/2017/2015/1715/1753/5353/5310/1010/10治疗时间：治疗时间：2424月月6 6月月2424月月1212月月随访时间随访时间2424月月6 6月月2424月月1212月月结果：尿蛋白结果：尿蛋白 肾功能肾功能 建议分级建议分级Meta-analysis ?Meta-analysis ?展望展望pp 日本日本20032003年临床实践指南强调激素抗血小板抗凝年临床实践指南强调激素抗血小板抗凝治疗治疗pp 意大利荟萃分析更强调细胞毒药物的应用意大利荟萃分析更强调细胞毒药物的应用pp 目前临床研究缺少大样本长期目前临床研究缺少大样本长期RCTRCT研究研究pp 中国缺乏高水平研究中国缺乏高水平研究pp 激素、细胞毒的适应症，疗效与副作用对比？激素、细胞毒的适应症，疗效与副作用对比？ 抗凝抗血小板聚集治疗，鱼油的疗效抗凝抗血小板聚集治疗，鱼油的疗效IgA肾肾病治病治疗疗unsolved issure参考文献参考文献Thank you!
