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1、肿瘤免疫学基础肿瘤免疫学基础v肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的科学。和免疫防治等的科学。v研究目标：研究目标：阐明宿主与肿瘤的免疫学关阐明宿主与肿瘤的免疫学关系；系；利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、预防和治疗。预防和治疗。 学习内容学习内容v肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性v机体的抗肿瘤免疫机制机体的抗肿瘤免疫机制v肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫逃逸机制
2、学习要求v掌握肿瘤抗原的概念及分类掌握肿瘤抗原的概念及分类v掌握机体抗肿瘤免疫应答机制掌握机体抗肿瘤免疫应答机制v熟悉肿瘤细胞免疫逃逸机制熟悉肿瘤细胞免疫逃逸机制第一节：肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性第一节：肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性一、肿瘤的起源一、肿瘤的起源 tumor tumor 与与 cancercancer 组织来源分类：内胚层或外胚层瘤组织来源分类：内胚层或外胚层瘤 中胚层瘤中胚层瘤 单细胞瘤单细胞瘤肿瘤发生的机制肿瘤发生的机制vv原癌基因和抑癌基因功能的失调原癌基因和抑癌基因功能的失调vv病毒感染诱导细胞的变异病毒感染诱导细胞的变异vv化学、物理因素诱导的癌变化学、物理因素诱导的癌变原癌
3、基因与抑癌基因原癌基因与抑癌基因vv原原癌癌基基因因：直直接接或或间间接接控控制制细细胞胞增增殖与分化的基因。殖与分化的基因。vv抑抑癌癌基基因因：具具有有“监监视视”其其它它基基因因突变，抑制肿瘤发生的基因。突变，抑制肿瘤发生的基因。原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生的产生基因启动基因启动异常启动异常启动原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因抑制基因抑制基因抑制基因突变抑制基因突变正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒感染与肿瘤细胞的产生病毒感染与肿瘤细胞的产生vv多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关vv病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿
4、瘤细胞产生的原因多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关病病 毒毒 肿肿 瘤瘤乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒子宫颈癌子宫颈癌HBV和和HCV肝癌肝癌EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人类人类T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒急性急性T细胞白血病细胞白血病病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿瘤细胞产生的原因vv增加细胞突变的机会增加细胞突变的机会vv病病毒毒携携带带的的致致癌癌基基因因整整合合于于宿宿主主细细胞基因组胞基因组vv某某些些病病毒毒（如如HBV)HBV)的的蛋蛋白白质质抑抑制制抑抑癌基因的表达癌基因的表达病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生宿主细胞基因
5、宿主细胞基因正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒基因病毒基因第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigens)tumor antigens)指指细细胞胞癌癌变变过过程程中中出出现现的的新新抗抗原原以及过度表达的抗原物质的总称。以及过度表达的抗原物质的总称。肿肿瘤瘤抗抗原原是是肿肿瘤瘤免免疫疫学学诊诊断断和和治治疗疗的的重要靶分子。重要靶分子。二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原肿瘤抗原产生的分子机制肿瘤抗原产生的分子机制1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子2.基因突变或重排使正常蛋白质分子发生改变3.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物4.隐蔽状态的抗原表位暴露5.多
6、种膜分子的异常聚集6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达肿瘤抗原的种类肿瘤抗原的种类肿瘤抗原的分类有多种方法肿瘤抗原的分类有多种方法根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 (tumor-specific antigen,TSA)(tumor-specific antigen,TSA)肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen,TAA)(tumor-associated antigen,TAA)根据肿瘤的诱发因素分类根据肿瘤的诱发因素分类理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发肿瘤抗原和
7、胚胎抗原自发肿瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen)fetal antigen)（一）肿瘤特异性抗原（一）肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(TSA)(TSA)是是仅仅表表达达于于肿肿瘤瘤细细胞胞而而不不存存在在于于正正常常细细胞的抗原。胞的抗原。TSATSA是是通通过过动动物物的的肿肿瘤瘤移移植植排排斥斥实实验验发发现现和和证证实实的的，又又称称为为肿肿瘤瘤特特异异性性移移植植抗原（抗原（TSTATSTA）。）。肿瘤特异性抗原的发现和证实肿瘤特异性抗原的发现和证实（二）肿瘤相关抗原（二）肿瘤相关抗原(TAA)(TAA)在在正正常常细细胞胞也也有有微微量量表表达达，只只是是在
8、在细细胞癌变时表达明显增加的一类抗原。胞癌变时表达明显增加的一类抗原。TAATAA无无肿肿瘤瘤特特异异性性，只只有有表表达达量量的的变变化，如化，如AFPAFP和和CEACEA。肿瘤抗原的种类和特点肿瘤抗原的种类和特点1.1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原理化因素诱发的肿瘤特异性抗原特点：免疫原性较强，特异性高，有明显的个体特异性。特点：免疫原性较强，特异性高，有明显的个体特异性。2.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原特特点点：同同一一病病毒毒诱诱发发的的不不同同组组织织或或动动物物的的肿肿瘤瘤，均均表表达达相相同的抗原，具有病毒特异性。同的抗原，具有病毒特异性。3.3.自发性肿瘤抗原自发
9、性肿瘤抗原特点：无明确诱发因素的肿瘤，免疫原性一般较弱。特点：无明确诱发因素的肿瘤，免疫原性一般较弱。4 4、胚胎肿瘤抗原、胚胎肿瘤抗原特点：对自身宿主无免疫原性特点：对自身宿主无免疫原性v1.1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原理化因素诱发的肿瘤特异性抗原v化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料等）或物理辐射（如紫外线、X-射线等）等可致某些基因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活，由此诱发肿瘤并表达新抗原。v 此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性强、特异性强、高度异质性。 同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至同一个体的不同部位，其肿瘤抗原特异性和免疫原性各异。v 由于不同
10、或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有交叉成分，故难以用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤。用化学致癌剂用化学致癌剂MCAMCA诱发小鼠的肿瘤诱发小鼠的肿瘤2.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原因因病病毒毒感感染染转转化化而而来来的的肿肿瘤瘤能能够够提提供供对对宿宿主主而言是外源的肿瘤相关抗原而言是外源的肿瘤相关抗原EBVEBVB B细胞淋巴瘤、鼻咽癌细胞淋巴瘤、鼻咽癌HPVHPV宫颈癌宫颈癌HLTV-1HLTV-1T T细胞白血病细胞白血病HBVHBV、HCVHCV原发性肝癌原发性肝癌 v无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性。由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原，v具有较强的免疫原性
11、；v由不同DNA病毒或RNA病毒诱导的肿瘤抗原，其分子结构和生物学特性各异。 病毒诱发的肿瘤抗原特点病毒诱发的肿瘤抗原特点v默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌。 3.3.自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原v自发性肿瘤是指一类无明确诱发因素的肿瘤.迄今尚未阐明其发生机制，人类大部分肿瘤属于此类。v突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。v某 些 自 发 性
12、 肿 瘤 抗 原 是 由 所 谓 “沉 默 基 因（silent gene）”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。4 4、胚胎肿瘤抗原、胚胎肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原(fetal antigen)(fetal antigen)在在胚胚胎胎发发育育期期由由胚胚胎胎组组织织产产生生的的正正常常成成分分，出出生生后后逐逐渐渐消消失失，或或仅仅表表达达微微量量。当当细细胞胞癌癌变变时时，此此类类抗抗原原可可重重新新合合成成，在肿瘤细胞表面大量表达。在肿瘤细胞表面大量表达。甲胎蛋白甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP(alpha-fetoprotein,AFP
13、）为为分分泌泌性性的的胚胚胎胎抗抗原原，在在胚胚胎胎期期由胎肝和卵黄囊产生。由胎肝和卵黄囊产生。正常成人血清含量正常成人血清含量20ng/ml20ng/ml肝肝细细胞胞发发生生癌癌变变时时，AFPAFP显显著著升升高高，是是肝肝癌癌早早期期诊诊断断、判判断断疗疗效效、监监视复发的重要免疫学指标。视复发的重要免疫学指标。癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA） carcinoembryonic antigen,CEAcarcinoembryonic antigen,CEA为为膜膜表表面面的的胚胚胎胎抗抗原原，在在胚胚胎胎2-62-6月月期期大大量量表表达达于于胎儿肠、胰腺、肝脏等组织细胞表面。胎儿肠、
14、胰腺、肝脏等组织细胞表面。正常成人血清含量正常成人血清含量5ng/ml5ng/ml结结肠肠癌癌、直直肠肠癌癌、食食管管癌癌、胃胃癌癌、肝肝癌癌、胰胰腺腺癌癌等等患患者者血血清清CEACEA水水平平升升高高。此此外外，肾肾病病、肝肝硬硬化化、肠肠息肉、消化道炎症等患者血清息肉、消化道炎症等患者血清CEACEA也升高。也升高。CEACEA的的动动态态水水平平检检测测可可用用于于抗抗肿肿瘤瘤疗疗效效的的判判断断和和复复发、转移的监测。发、转移的监测。 第二节：第二节：机体抗肿瘤免疫应答及机制机体抗肿瘤免疫应答及机制 机机体体抗抗肿肿瘤瘤的的免免疫疫应应答答包包括括体体液液免免疫疫和细胞免疫两个方面。
15、和细胞免疫两个方面。细细胞胞免免疫疫在在抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫中中发发挥挥主主要要作作用。用。一、体液免疫应答一、体液免疫应答抗肿瘤抗体通过下列方式发挥作用抗肿瘤抗体通过下列方式发挥作用激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞介导介导ADCCADCC调理作用调理作用抗抗体体封封闭闭肿肿瘤瘤细细胞胞上上的的某某些些受受体体，抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞的生长的生长抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程二、细胞免疫应答二、细胞免疫应答1.T1.T细胞细胞TT细胞细胞CD8CD8+ +CTLCTL：直接杀伤肿瘤细
16、胞：直接杀伤肿瘤细胞CD4CD4+ +ThTh：分分泌泌细细胞胞因因子子，促促进进CTLCTL的的活活化化，激激活活MM参与抗肿瘤作用。参与抗肿瘤作用。TT细细胞胞：可可杀杀伤伤对对NKNK细细胞胞不不敏敏感感的的肿肿瘤瘤细细胞胞，是是免疫监视的第一道防线。免疫监视的第一道防线。肿瘤细胞破碎释肿瘤细胞破碎释肿瘤细胞破碎释肿瘤细胞破碎释放出肿瘤抗原放出肿瘤抗原放出肿瘤抗原放出肿瘤抗原攻击肿瘤细胞攻击肿瘤细胞攻击肿瘤细胞攻击肿瘤细胞细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子辅助信号辅助信号辅助信号辅助信号CD4+TCD4+T肿瘤抗原的加工、肿瘤抗原的加工、肿瘤抗原的加工、肿瘤抗原的加工、处理及有效果递处理及
17、有效果递处理及有效果递处理及有效果递呈呈呈呈CD4+TCD4+T细胞细胞细胞细胞肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性CD4+TCD4+T细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原特异化的特异化的特异化的特异化的细胞毒性细胞毒性细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞细胞细胞（CTLCTL）特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程CTL对肿瘤细胞的杀伤作用对肿瘤细胞的杀伤作用v 2.NK 2.NK细胞细胞在肿瘤发生的早期发挥杀伤肿瘤细胞的作用，在肿瘤发生的早期发挥杀伤肿瘤细胞的作用，是机体抵抗肿瘤发生和转移的第一道防线。是机体抵抗肿瘤发生和转移的第
18、一道防线。3.M3.M：加工递呈肿瘤抗原；释放溶酶体酶和：加工递呈肿瘤抗原；释放溶酶体酶和NONO等直接杀伤肿瘤细胞；通过等直接杀伤肿瘤细胞；通过ADCCADCC作用杀伤肿瘤作用杀伤肿瘤细胞；释放多种细胞因子直接杀伤肿瘤细胞或细胞；释放多种细胞因子直接杀伤肿瘤细胞或增强抗肿瘤免疫。增强抗肿瘤免疫。4.DC4.DC：具有很强的递呈肿瘤抗原的作用：具有很强的递呈肿瘤抗原的作用NK细胞抗肿瘤作用细胞抗肿瘤作用巨噬细胞抗肿瘤作用巨噬细胞抗肿瘤作用对肿瘤杀伤有选择性对肿瘤杀伤有选择性与肿瘤抗原结构无关与肿瘤抗原结构无关与肿瘤细胞增殖周期无关与肿瘤细胞增殖周期无关能杀伤对放化疗抵抗的肿瘤细胞能杀伤对放化疗
19、抵抗的肿瘤细胞只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动机体免疫应答的关键环节和启动机体免疫应答的关键环节细胞因子的抗肿瘤作用细胞因子的抗肿瘤作用v白细胞介素抗肿瘤作用白细胞介素抗肿瘤作用v集落刺激因子的抗肿瘤作用集落刺激因子的抗肿瘤作用v干扰素的抗肿瘤作用干扰素的抗肿瘤作用vTNFTNF的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用第三节：肿瘤细胞免疫逃逸机制第三节：肿瘤细胞免疫逃逸机制v免疫选择和抗原调变 免疫选择：免疫原性相对较弱的肿瘤细胞能逃脱免疫系统监视而选择性增殖 抗原调变：使免疫系统不能识别
20、免疫应答中减弱或消失的肿瘤细胞表面抗原v肿瘤细胞表面抗原封闭或覆盖，干扰免疫效应对肿瘤细胞的识别与攻击v肿瘤细胞逃逸与免疫刺激由于肿瘤抗原编码基因的突变，干扰免疫识别过程，使肿瘤细胞逃逸。少量肿瘤细胞不能引起宿主足够的免疫应答，反而可刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞表达低水平MHC-I类分子肿瘤细胞缺乏共刺激信号免疫抑制作用v抑制性T淋巴细胞v淋巴因子产生异常与Th1/Th2漂移 Th1：分泌IL-2、IFN、LT Th2：分泌IL-4、IL-6、IL-10v免疫抑制因子的产生v免疫效应细胞功能异常NK、LAK、TIL的活性低下树突状细胞功能缺陷和未成熟的髓样细胞增多复习题v论述肿瘤抗原的分类及特点？v论述机体抗肿瘤免疫的机制？v论述肿瘤细胞的免疫逃逸机制？
