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1、第二章 抗肿瘤药Antineoplasic Agents第一节、概述肿瘤：正常细胞异常增殖，失控生长形成新的生物死亡率第二位治疗方法手术治疗放射治疗化学治疗生物治疗1.2抗肿瘤药物分类按照细胞周期分类非周期特异性药物对各细胞周期的肿瘤细胞均有作用烷化剂、抗生素周期特异性药物对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用S期：甲氨喋呤M期：紫杉醇1.2抗肿瘤药物分类按照作用靶点分类直接作用于DNA的药物烷化剂、抗肿瘤抗生素干扰DNA合成的药物拓扑酶抑制剂代谢拮抗物抗有丝分裂的药物以微管和微管蛋白为靶点的药物新进展基于信号转导通路的抗肿瘤药物抑制血管生成机制蛋白酶体抑制剂细胞毒机制第二节、作用于DNA的药物烷化剂
2、金属铂配合物抗肿瘤抗生素拓扑酶抑制剂2.1 烷化剂定义（P11第二段）形成活泼亲电基团，与DNA中富含电子基团结合，使DNA丧失活性或断裂亲电基团：阳离子自由基DNA中富含电基团：氨基、巯基、羧基、磷酸基、羟基2.1.1 烷化剂分类氮芥类氮丙啶类甲磺酸类亚硝基脲类氮烯咪唑类活泼基团离去，生成阳离子自由基2.1.2 氮芥类氮芥类药物的发现糜烂性毒剂：芥子气氮芥类药物的结构2.1.2 氮芥类氮芥类药物的作用机制在鸟嘌呤间形成交联载体部分烷基化部分2.1.2氮芥类开发低毒氮芥类药物的思路降低N电子云密度提高靶向性芳香环拉电子2.1.2氮芥类脂肪族氮芥盐酸氮芥P11右上盐酸氧氮芥P11右下芳香氮芥苯丁
3、酸氮芥P13上一氮芥 mechlorethamine氧氮芥 mechlorethaminoxide苯丁酸氮芥 chlorambucil2.1.2氮芥类其他氮芥氨基酸氮芥：美法伦P13上二，氮甲P13下甾体氮芥环磷酰胺美法伦melphalan氮甲formylmerphalan甲酰化降低毒性可口服2.1.2氮芥类其他氮芥氨基酸氮芥：美法伦，氮甲甾体氮芥：磷酸雌莫司汀P13中一，泼尼莫司汀P13中二环磷酰胺磷酸雌莫司汀Estramustine phosphate泼尼莫司汀prednimustine氢化泼尼松淋巴瘤选择性好环磷酰胺Cyclophosphamide强吸电子基团导致N上孤对电子不足，没有活
4、性肿瘤细胞内代谢生成磷酰氮芥，产生活性生物前体型前药磷酰胺不稳定，pH2.0-6.0遇热水解巯基乙烷磺酰钠解毒生物前体型前药2.1.3氮丙啶类氮芥类药物发生作用是通过氮丙啶阳离子结构曲他胺P16 中一tretamine替派P16 中二TEPA塞替派P16 中三thiotepa前药六甲密胺Hexamethylmelamine2.1.3氮丙啶类含有苯醌结构的氮丙啶类苯醌干扰肿瘤酶系统氧化还原反应，抑制有丝分裂丝裂霉素Mitomycin C与DNA结合后，氢醌结构氧化形成自由基，进一步破坏DNA2.1.4甲磺酸酯类以甲基磺酸酯基团为离去基，形成碳正离子作为活性中心多元醇类结构也有类似机制白消安P19
5、 上一busulfan2.1.4甲磺酸酯类二溴卫矛醇Dibromodulcilol脱水卫矛醇Dianhydrogalactitol在体内形成环氧化合物与DNA结合2.1.4亚硝基脲类用亚硝基脲的结构取代氮芥中的N亚硝基富含电子，产生活性亚硝基脲结构令其亲脂性较高易透过血脑屏障用于治疗脑肿瘤有较强的中枢毒性引入糖环调节其亲水性化学性质：酸性稳定，碱性条件下分解卡莫司汀P19下 carmustine2.1.4亚硝基脲类引入糖环形成糖苷结构降低体系亲脂性，降低中枢毒性先导化合物改造方法雷莫司汀 P20 下一ranimustine2.1.4氮烯咪唑类达卡巴嗪dacarbazine替莫唑胺temozol
6、omide从内源物质出发寻找先导化合物2.2铂配合物铂配合物的发现：1854年研究顺式氯氨铂配合物的活性1969年研究电场对大肠杆菌的影响，使用Pt电极，产生顺式氯氨铂配合物，发现其细胞毒活性1972年临床研究偶然发现的先导化合物顺铂cisplatin化学名：顺式二氯二氨合铂理化性质亮黄色结晶粉末水溶液中可转变为反式结构，可聚合，聚合物无活性，剧毒热不稳定：170转化为反式结构270分解临床应用为冻干粉含有甘露醇和氯化钠甘露醇为冻干支持剂氯化钠提供氯离子作用机理2.2铂配合物顺铂的作用机理活性较高的离子被水置换离去，水合物与相邻的嘌呤碱基络合，形成螯合环，破坏DNA氢键，丧失其功能活性由顺式铂
7、配合物的空间结构决定2.2铂配合物结构改造改善溶解性降低肾毒性卡铂P22上一Carboplatin改善水溶性，加快排泄，降低毒性奥沙利铂P22上三Oxaliplatin第一个手性铂配合物类药物，可以逃过修复机制，对耐药株有效活性都不如顺铂！2.2铂配合物构效关系1.中性配体活性优于离子配体2.烷胺、环烷胺能降低毒性3.双齿配体不易转变为反式，故活性更好4.取代基水解率排序：NO3-H2OCl-Br-I-N3-SCN-NH3CN-5.平面正方形和八面体配合物活性高2.3抗肿瘤抗生素博莱霉素：与Fe2+ O2形成配合物，释放羟基自由基，裂解糖环，释放碱基放线菌素D：平面结构嵌入DNA碱基间高三尖杉
8、酯碱：抑制DNA聚合酶自学2.4 拓扑酶抑制剂与DNA复制相关TopoI：切断和连接单链TopoII：切断和链接双链抑制DNA复制DNA复制过程示意图2.4.1 TopoI抑制剂包含内酯环的五环稠合结构稳定TopoI与DNA的复合物，使催化反应“卡在”特定环节水溶性差内酯环易开环、氧化避光保存喜树碱P26 一camptothecin拓扑替康P26 五topotecan引入亲水基团CDE环不能动哪个结构不稳定2.4.2 TopoII抑制剂分类嵌入型蒽醌类非嵌入型鬼臼毒素2.4.2 TopoII抑制剂蒽醌类结构，平面环嵌入碱基平面间多柔比星结构特征糖苷结构糖部分为氨基糖：柔毛糖苷元部分为蒽醌结构性
9、质酸碱两性化合物亲水性好心脏毒性多柔比星P28 一又叫阿霉素doxorbicin2.4.2 TopoII抑制剂N-O-O三角被认为是药效团全合成的米托蒽醌比生群证明N-O-O三角非必需米托蒽醌P29下一mitoxantrone比生群P29下二bisantrene2.4.2 TopoII抑制剂鬼臼毒素：抗微管蛋白聚合抗有丝分裂机制，毒性大表鬼臼毒素：4位差向异构非嵌入topoII抑制剂，降低毒性依托泊苷：4脱甲氧基表鬼臼毒素成苷替尼泊苷、依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的药代动力学改造鬼臼毒素 P30 上一podophyllotoxin表鬼臼毒素epipodophyllotoxin依托泊苷P30 下一e
10、toposide2.4.3 拓扑酶抑制剂研究进展TopoI/TopoII双重抑制剂TopoI和TopoII在不同肿瘤中表达水平不同双重抑制剂的抗瘤谱更广需要平面结构saintopinTAS-103第三节、抗代谢抗肿瘤药特点：作用于处于S期的细胞针对DNA复制必须的嘌呤、嘧啶、叶酸复习：必须的碱基腺嘌呤腺嘌呤(adenine, A)鸟嘌呤鸟嘌呤(guanine, G)胞嘧啶胞嘧啶(cytosine, C)胸腺嘧啶胸腺嘧啶(thymine, T)尿嘧啶尿嘧啶(uracil, U)2.3.1抗代谢绪论抗代谢设计的切入点：“冒牌原料”：抑制碱基的生物合成“冒牌产品”：用碱基类似物参与DNA的合成抗代谢
11、设计的方法：生物电子等排体替换利用前药原理改善药代动力学性质、毒理学性质常用的有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物2.3.2嘧啶拮抗物尿嘧啶和胞嘧啶出发设计拮抗物尿嘧啶衍生物渗入肿瘤细胞更快胞嘧啶衍生物胞嘧啶胞嘧啶(cytosine, C)尿嘧啶尿嘧啶(uracil, U)氟尿嘧啶fluorouracil(5-FU)5-H用F取代，生物电子等排体F与H原子半径相似，体积接近适合治疗实体瘤，毒性大改造：设计5-FU的前药5-FU P312.3.2嘧啶拮抗物替加氟：引入呋喃环形成前药减低毒性去氧氟尿苷：引入糖环，在肿瘤细胞中被尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5-FU（靶向性）卡培他滨：二次代谢肝酯酶脱
12、去氨基酯肝脏胞嘧啶脱氨酶转化为去氧氟尿苷肿瘤细胞内转化为5-FU可口服替加氟P33 上一tegafur去氧氟尿苷P33 上三doxifluridine卡培他滨P33 中二capecitabine改变胞苷的糖基部分胞苷胞嘧啶的核糖苷阿糖胞苷胞嘧啶的阿拉伯糖苷肿瘤细胞内脱氨基酶高表达，代谢失活快保护4氨基阿糖尿苷（无活）伊诺他滨P35上一 enocitabine盐酸阿糖胞苷cytarabine hydrochloride阿糖胞苷P33下cytarabine2.3.3嘌呤拮抗物从腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢中间产物出发进行结构改造羟基用巯基取代生物电子等排体；水溶性差引入磺酸钠基团：不影响活性，极性基团改善
13、水溶性次黄嘌呤巯嘌呤P35中mercaptopurine磺巯嘌呤钠sulfomercaptopurine sodium2.3.3嘌呤拮抗物磺巯嘌呤钠的合成参考蛋白质中二硫键被亚硫酸钠还原生成磺巯基钠易合成的、合成的副产物，活性不妨一试2.3.4叶酸拮抗物现象：叶酸摄入减少白细胞减少设计叶酸拮抗物治疗白血病机制叶酸二氢叶酸四氢叶酸辅酶F碱基生物合成脱氧尿苷酸胸苷酸甲氨蝶呤甲氧苄啶TMP2.3.4叶酸拮抗物叶酸 P36 下一folicacid甲氨蝶呤 P36 下三methotrexate4-NH2取代，10-CH3取代与二氢叶酸还原酶结合能力增强1000倍水溶性差酰胺键水解失活第四节、抗有丝分裂药
14、抗有丝分裂的靶点“丝”：微管和微管蛋白微管蛋白两个亚基：作为酶：水解GTP作为结构蛋白：形成微管2.4.2 微管组装抑制剂与微管蛋白结合，抑制微管蛋白组装称为微管按照结合方式分为与微管蛋白有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒素与微管蛋白有两个结合位点的药物：长春新碱2.4.2.1 秋水仙碱类百合科植物秋水仙中提取的生物碱毒性很大用来培育无籽西瓜鬼臼毒素鬼臼毒素P30 上一podophyllotoxin秋水仙碱colchicine2.4.2.2 长春碱类夹竹桃科植物长春花的生物碱主要毒性反应包括骨髓抑制和神经毒性长春地辛提高亲水性，降低神经毒性，活性增强长春碱 vinblastine长春新碱
15、vincristine长春地辛 vindesine2.4.3 微管稳定剂短叶红豆杉树皮中发现的二萜类化合物红豆杉属植物树皮中多有分布来源少，红豆杉树皮含量0.02%，人工种植困难不溶于水、乙醇等常用溶剂；注射用蓖麻油结构改造：去掉亲脂基团，改善水溶性紫杉醇P41 左 paclitaxel多西紫杉醇 P41右docetaxel两点说明有抑制微管蛋白聚合成微管的药，也有微管蛋白稳定剂，为什么都是抗肿瘤药？有结构改造增加亲水性的，有结构改造降低亲水性的，为什么改造方向不一样？第五节、基于肿瘤信号转导的药物细胞的生长、增殖、分化、凋亡受到细胞信号调节癌变的本质是细胞信号转导的失控信号转导依赖胞内蛋白质
16、的磷酸化/去磷酸化、聚合/解聚合、蛋白质构象转变等过程靶点：蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶C(PKC)、法呢基蛋白转移酶(FTase)蛋白酶体等2.5.2 蛋白激酶抑制剂分类：丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶几个PTK靶点Bcr-Abl激酶EGFR受体多靶点药物甲磺酸伊马替尼imatinib mesylate慢性髓细胞白血病CML与Bcr-Abl融合蛋白激酶相关针对Bcr-Abl激酶的药物筛选和设计伊马替尼 P42 imatinib伊马替尼的设计PAP，筛选得到的PKC抑制剂嘧啶环4位引入3吡啶基提高抑制活性引入酰胺基，产生对Bcr-Abl激酶的活性引入甲基，形成垂直结构提高对Bcr-Abl
17、激酶的选择性引入N甲基哌嗪，改善水溶性12345伊马替尼的选择性设计思路决定了伊马替尼选择性不高胰岛素样生长因子Bcr-Abl激酶血小板衍生生长因子受体PDGFR等等酪氨酸激酶都抑制“脏药” dirty drug虽然“脏”，但是效果好2.5.2.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂基于结构的计算机辅助药物设计案例EGFR晶体结构虚拟筛选和结构改造厄洛替尼 P45上二 erlotinib吉非替尼 P45上二 gefitinib蛋白激酶抑制剂的改造蛋白激酶抑制剂与烷化剂拼合孪药twin drug：两种相同或相关作用机制的药物拼合，在体内裂解（前药）或不裂解（多靶点）2.5.2 蛋白酶
18、体抑制剂蛋白酶体调控蛋白代谢蛋白酶体抑制剂：拟肽的设计肽键的生物电子等排体替换逆向肽键成环以约束构象硼替佐米 P46下二 bortezomib一些新进展血管生成抑制剂各种靶向给药光动力疗法药物硼中子捕获疗法药物系统生物学方法一些新进展抗体药物鼠源抗体人源化抗体人源抗体关键是找到靶点，和建立抗体表达体系免疫调节机制树突状细胞本章重点抗肿瘤药物按作用机制的四个分类。各类的结构类型、作用机制及代表药物。重点掌握烷化剂类（alkylating agents ）、干扰DNA合成类（代谢拮抗原理）和信号转导机制 重点药：环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤及磺巯嘌呤钠、伊马替尼熟悉药：多柔比星、甲氨喋呤、紫杉醇、硼替佐米
