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1、微生物产业之生物性危害研究微生物产业之生物性危害研究1717文獻探討文獻探討n n由於利用微生物於製程中，如：準備生物培養液、在生物反應器中大量生產微生物、分離微生物或其產物、處理製程中產生的廢棄物時，工作人員皆有可能會暴露於使用的微生物、經基因改造之微生物、以及微生物所產生的產物，而造成工作人員健康上的潛在威脅，導致感染、中毒或過敏症狀的出現。2動物飼料添加物動物飼料添加物n n主要於水產、禽類及畜牧業養殖使用的動物飼料主要於水產、禽類及畜牧業養殖使用的動物飼料中添加微生物，類似於菌體肥料，飼料中所加入中添加微生物，類似於菌體肥料，飼料中所加入的微生物菌種包括：枯草桿菌屬、乳酸菌屬、酵的微生
2、物菌種包括：枯草桿菌屬、乳酸菌屬、酵母菌屬等。母菌屬等。n n過程過程 菌種養分原料菌種養分原料( (包括蛋白質、澱粉、醣類和特殊原包括蛋白質、澱粉、醣類和特殊原料料) ) 高溫殺菌高溫殺菌 冷卻冷卻 加糖蜜及種菌加糖蜜及種菌 液體或固體醱酵液體或固體醱酵( (若為固體醱酵，則過程中需若為固體醱酵，則過程中需經過數次翻動以散熱經過數次翻動以散熱) ) 冷卻冷卻 乾燥乾燥 ( ( 磨粉磨粉) ) 包裝包裝9動物飼料添加物動物飼料添加物n n危害n n可能造成作業員工微生物暴露的步驟為種菌、可能造成作業員工微生物暴露的步驟為種菌、乾燥和包裝，暴露途徑主要為呼吸道吸入。和乾燥和包裝，暴露途徑主要為呼
3、吸道吸入。和前面所述的情形類似前面所述的情形類似10農業或環保生物製劑農業或環保生物製劑n n主要利用特定微生物在自然環境存在時，成為優勢菌種而抑制其他有害植物生長的致病微生物或昆蟲如黴菌、細菌、病毒、紅蜘蛛等的生長繁殖，達到保護植物的作用。其原始構想期望能取代化學農藥的使用。經常使用的菌種為枯草桿菌、放線菌等。11農業或環保生物製劑農業或環保生物製劑(1) 固體培養流程： 原料淨化滅菌原料淨化滅菌 磨細磨細 添加微生物混拌添加微生物混拌乾式乾式培養培養乾燥乾燥包裝包裝 ( (密閉作業密閉作業) )(2) (2) 液體培養流程：液體培養流程： 種菌培養（在三角瓶中進行）種菌培養（在三角瓶中進行
4、） 50 50 公升醱酵槽公升醱酵槽 500 500 公升醱酵槽公升醱酵槽 5 5 公噸醱酵槽公噸醱酵槽 真空濃縮真空濃縮 噴霧乾燥噴霧乾燥 添加增量劑和分散劑添加增量劑和分散劑 呈孢子呈孢子狀態狀態 包裝包裝12生技製藥生技製藥n n主要利用培養特定微生物，在其生長繁殖過程中衍生具有主要利用培養特定微生物，在其生長繁殖過程中衍生具有疾病療效的藥物。這些微生物中有可能經過基因改造，例疾病療效的藥物。這些微生物中有可能經過基因改造，例如使用如使用Escherichia coli Escherichia coli 加入特定的基因片段形成質體加入特定的基因片段形成質體(plasmid)(plasmi
5、d)，用以產生所要的蛋白或多胜，而製造多胜類藥，用以產生所要的蛋白或多胜，而製造多胜類藥品。品。n n實驗室操作培養流程：實驗室操作培養流程： (1) (1) 振盪培養（振盪培養（shaker incubationshaker incubation） 以酒精萃取以酒精萃取 過濾過濾 HPLC HPLC 分析分析 (2) DNA sequence (2) DNA sequence 選定選定 植入植入Escherichia coli Escherichia coli 中中製成製成plasmidplasmid 選取特定形質的選取特定形質的Escherichia coli Escherichia co
6、li 誘發培養誘發培養Escherichia coli Escherichia coli 產生蛋白產生蛋白 高壓破碎菌體高壓破碎菌體 染料染色染料染色 蛋白純化蛋白純化 蛋白蛋白性檢驗性檢驗 生產部份生產部份13生技製藥生技製藥n n大型醱酵的生產製造流程如下： 中間工廠發酵槽(50 L)培養成功的菌種引入發酵槽 培養原料中型發酵槽(500 L) 大型發酵槽(5000 L) 酸化處理(使產物穩定及殺滅菌株，pH 2.5) 沉澱 萃取 濃縮 包裝14生技製藥生技製藥n n危害n n為執行品管控制的醱酵物取樣步驟為執行品管控制的醱酵物取樣步驟n n實驗室操作過程中，小型菌種增殖培養和菌種實驗室操作
7、過程中，小型菌種增殖培養和菌種篩選步驟，為微生物暴露可能發生的操作篩選步驟，為微生物暴露可能發生的操作n n使用超音波細胞打碎機的實驗室並未在安全氣使用超音波細胞打碎機的實驗室並未在安全氣櫃或通風櫥中進行，可能有產生氣膠的可能櫃或通風櫥中進行，可能有產生氣膠的可能15檢驗試劑檢驗試劑n n業使用微生物本體或植入某一段基因片段的載體微生物，經培養產生特定的蛋白或反轉錄核酸，然後將此蛋白或反轉錄核酸塗抹於nitrocellulose 所製成的薄膜或生物晶片上，而製成檢驗試紙或晶片，作為醫療檢驗上快速檢定有無特定微生物感染的工具。16檢驗試劑檢驗試劑n n危害危害n n微生物菌體暴露主要發生在實驗室
8、的研發人員，而微微生物菌體暴露主要發生在實驗室的研發人員，而微生物衍生物的暴露則實驗室和生產裝配的人員均有可生物衍生物的暴露則實驗室和生產裝配的人員均有可能。能。n n實驗室所產生含有微生物的培養皿和培養液或其他實實驗室所產生含有微生物的培養皿和培養液或其他實驗過程所用的針頭、吸管、手套等的處理為自行以高驗過程所用的針頭、吸管、手套等的處理為自行以高壓蒸氣滅菌鍋處理後交由垃圾清運公司處理，或未經壓蒸氣滅菌鍋處理後交由垃圾清運公司處理，或未經高壓蒸氣滅菌鍋處理，直接裝入標示為生物性危害物高壓蒸氣滅菌鍋處理，直接裝入標示為生物性危害物(biohazardous materials)(biohaza
9、rdous materials)的橘紅色塑膠袋中，然後交予感的橘紅色塑膠袋中，然後交予感染性事業廢棄物代處理業處理。染性事業廢棄物代處理業處理。17人體及動物疫苗人體及動物疫苗n n以注入病原微生物進動物體內或在培養基上培養，以注入病原微生物進動物體內或在培養基上培養，待產生所需的抗體、免疫血清或毒素後，然後從待產生所需的抗體、免疫血清或毒素後，然後從這些培養基或動物體內取這些物質，經純化或滅這些培養基或動物體內取這些物質，經純化或滅毒處理，而製成疫苗。毒處理，而製成疫苗。n n日本腦炎病毒日本腦炎病毒 注入天竺鼠腦部注入天竺鼠腦部 動物病情發作動物病情發作 動動物犧牲抽取腦組織物犧牲抽取腦組
10、織 純化抗原純化抗原 製成針劑製成針劑n n特殊培養基滅菌特殊培養基滅菌 加入破傷風菌加入破傷風菌 10 L 10 L 液體發酵筒液體發酵筒（少量空氣流通）（少量空氣流通） 毒素產生毒素產生 離心或過濾離心或過濾 沉澱沉澱 精製毒素精製毒素 甲醛處理以安定和減毒甲醛處理以安定和減毒 透析去除甲醛透析去除甲醛 調配濃度製成疫苗調配濃度製成疫苗18人體及動物疫苗人體及動物疫苗n n日本腦炎病毒和破傷菌，二者屬於生物安全等級第二級的日本腦炎病毒和破傷菌，二者屬於生物安全等級第二級的病原微生物。因為操作這類病原微生物，在製程中所使用病原微生物。因為操作這類病原微生物，在製程中所使用的安全防護設備為物理
11、性防護等級的安全防護設備為物理性防護等級 P2 P2 級，為裝有高性能級，為裝有高性能微塵去除裝置微塵去除裝置(HEPA (HEPA 過濾器過濾器) )的生物安全操作櫃，其的生物安全操作櫃，其HEPA HEPA 過濾器需定期更換，並於維修或搬動時以甲醛燻蒸整個裝過濾器需定期更換，並於維修或搬動時以甲醛燻蒸整個裝置。置。n n每天實驗室內使用的材料在丟棄前先經過滅菌處理，實驗每天實驗室內使用的材料在丟棄前先經過滅菌處理，實驗及生產製造用的動物屍體以焚化爐焚燒處理。及生產製造用的動物屍體以焚化爐焚燒處理。n n人員進入實驗及生產區域均洗手並換穿消毒滅菌過的工作人員進入實驗及生產區域均洗手並換穿消毒
12、滅菌過的工作服，於工作完成時工作服放置於指定區域內，防護用手套服，於工作完成時工作服放置於指定區域內，防護用手套及口罩丟棄於指定的桶內，以利滅菌及銷毀及口罩丟棄於指定的桶內，以利滅菌及銷毀19保健或健康食品保健或健康食品n n利用微生物產生酵素或萃取其特定化學成分，這些酵素或特定化學成分基本上被認為有提昇免疫力、排除體內毒素和促進抗癌作用的功效。屬於這一類的微生物包括：酵母菌、乳酸菌、紅趜菌、真菌類(如靈芝、冬蟲夏草、姬松茸、樟芝、猴頭菇(Hericium erinaceus)、舞菇(Grifola frondosa)等20保健或健康食品保健或健康食品n n振盪培養 (shaker incub
13、ation) 選取菌株 小型發酵 中間工廠發酵槽(50 L)培養成功的菌種(或菌絲體)引入大型發酵槽 培養原料 中型發酵槽(500 L) 大型發酵槽(5000 L) 沉澱 過濾 萃取 冷凍濃縮乾燥 包裝n n真菌孢子 洋菜膠培養皿或培養液培養 太空包栽種量產21保健或健康食品保健或健康食品n n危害n n對於此產業的作業員工的有害物質暴露，除微對於此產業的作業員工的有害物質暴露，除微生物和真菌所產生的大量孢子散佈於空氣中，生物和真菌所產生的大量孢子散佈於空氣中，引發短暫性的呼吸道黏膜刺激需注意外，慢性引發短暫性的呼吸道黏膜刺激需注意外，慢性效應仍難以評估。效應仍難以評估。n n若製程中涉及成分
14、萃取，則作業員工的有機溶若製程中涉及成分萃取，則作業員工的有機溶劑暴露可能是需要注意的職業暴露問題。劑暴露可能是需要注意的職業暴露問題。22環境監測環境監測n n曝露平板法n n重力玻片法n nBurkardn n衝擊器：N6 Andersen，N1 Andersenn n衝擊瓶：液體衝擊採樣(PCR)23242526YmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRf
15、OcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z
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19、QeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B
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21、OcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z
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23、dLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-
24、x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeM
25、bJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(
26、u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNb
27、K8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v
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