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1、硝酸酯在心血管疾病中硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识规范化应用的专家共识硝酸酯类药物临床应用亟待规范硝酸酯类药物临床应用亟待规范在众多心血管新药不断涌现的今天，硝酸酯类药物治疗冠心病心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的药物。然而，作为百年老药，国内在临床使用硝酸酯类药物时仍然存在着不合理或不规范现在。因此，针对硝酸酯类药物规范应用制定一个中国专家共识很有必要。胡大一硝酸酯类药物应用存在的问题硝酸酯类药物应用存在的问题硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774适应证掌握不严格适应证掌握不严格用药方法不正确用药方法不正确剂型选
2、择不合理剂型选择不合理对耐药性重视程度不够对耐药性重视程度不够 主办单位和发起专家主办单位和发起专家共识制定流程共识制定流程起草专家发起共识草稿核心专家研讨会修改草稿、形成初稿初稿展示在上征集各地专家、医生的意见进一步修正相关条文定稿（网上公示、印刷成册）广大医生参与、提问，索取参考文献，反映遇到的问题。每年修订为规范硝酸酯的临床应用，为规范硝酸酯的临床应用，2010年年3月月2日在日在北京召开了北京召开了硝酸酯在心血管疾病中应用的硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识专家共识第一次讨论会第一次讨论会会议现场专家讨论经过广泛的意见征集和三个月的整理修改，经过广泛的意见征集和三个月的整理修改，201
3、0年年6月月16日在北京召开了日在北京召开了硝酸酯在心硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识血管疾病中应用的专家共识定稿会定稿会讨论会现场霍勇教授主持硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 2010年年9月月24日发表于中华心血管病杂志日发表于中华心血管病杂志2010;38(9):770-774.参与编写参与编写硝酸酯在心血管疾病中应用的硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识专家共识核心专家核心专家( (按姓氏拼音顺序按姓氏拼音顺序) ) 安丰双顾复生胡大一霍勇蒋立新柯元南马依彤戚文航万征吴学思吴宗贵徐标严晓伟周玉杰朱文玲沈璐华硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识硝酸酯在心
4、血管疾病中应用的专家共识内容内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用建议硝酸酯在心血管疾病中的应用建议硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的不良反应硝酸酯的不良反应硝酸酯的禁忌证硝酸酯的禁忌证硝酸酯类药物的历史硝酸酯类药物的历史18461846意大利的化学家AscanioSobrero首先合成NTG瑞典的化学家和实业家AlfredNobel建立自己的化工厂伦敦的WilliamMurrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛18671867爱丁堡的T.LanderBrunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用18791879第一个ISDN
5、在瑞典上市19471947第一个5-ISMN上市19781978才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用19871987硝酸酯的作用机制硝酸酯的作用机制: 外源性的外源性的NO供体供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）
6、扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BPCardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985基线基线基线基线Nitrate doseNitrate dose硝酸酯发挥抗缺血作用的机制硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用抗动脉
7、粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用NiemeyerM.Getal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）消心痛、异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.终止缺血发作终止缺血发作 预防缺血发生预防缺血发生 ISDN和和5-ISMN的药
8、代动力学区别的药代动力学区别 ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代谢产物2-ISMN,5-ISMN无血浆水平低高剂型IV,SL,oral,SR,oral,SRoral,SRointment,spray#美国只有口服及舌下含服剂型CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.5-ISMN不适合静脉用药不适合静脉用药无肝脏首过效应，生物利用度接近100%口服起效明显快于注射给药起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学
9、的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应5-ISMN5-ISMN用于口服用于口服5-ISMN5-ISMN用于静脉用于静脉5-ISMN5-ISMN静脉剂型缺乏合理性静脉剂型缺乏合理性 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯在心血管疾病中的应用建议硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠状动脉性心脏病冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI）在冠脉介入手术中的应用心力衰竭心力衰竭 急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压 AC
10、S 的分类的分类 (AHA/ACC/ESC)A Acute Coronary Syndromcute Coronary SyndromNo ST ElevationNo ST Elevation ST ElevationST ElevationUnstable AnginaNSTEMINSTEMIMyocardial InfarctionNQMINQMIQwMIQwMIACC/AHA/ESC GuidelinesACC/AHA/ESC Guidelines急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg最初2
11、4-48小时内，对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚乙烯输液器)递增剂量：5-10g/min(每3-5min递增一次）剂量上限：200g/min(微动脉扩张，“冠脉窃血”现象）剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774急性期硝酸酯药物应用注意事项急性期硝酸酯药物应用注意事项若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应既往血压正常
12、患者，SBP降至70岁老人和妇女死亡率降低 不支持不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周77000例Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventr
13、iculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of nitrates remains a cornerstone of therapytherapy for acute infarctionsfor acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L M
14、ueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy慢性稳定性心绞痛的治疗慢性稳定性心绞痛的治疗治疗的主要目的治疗的主要目的预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量 急性发作时急性发作时首选硝酸甘油长期抗缺血治疗时长期抗缺血治疗时-受体阻滞剂硝酸酯钙通道阻滞剂（中华心血管病杂志,2007,35(3):198）硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血2 供给供给2静脉扩张前负荷降低冠脉灌注压增加大冠状动脉扩张血液向缺血区域分布改善动脉扩张后
15、负荷降低心脏做功量减低2 2 需求需求AndersonJL,etal.Circulation,2007,116:e148-e304.硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧 -受体阻滞剂与硝酸酯类受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗联合抗缺血治疗 硝酸酯类的副作用：硝酸酯类的副作用：增加交感紧张度引起反射性心动过 - -受体阻滞剂的副作用受体阻滞剂的副作用：显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期压力和室壁张力心肌需氧量增加 - -受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消www.americanheart.org硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相
16、得益彰硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774一天一次长效一天一次长效5-ISMN（依姆多（依姆多 ）和）和 -受体阻滞剂合用增强临床疗效受体阻滞剂合用增强临床疗效UusitaloDrugs.1987;33Suppl4:111-7长效5-ISMN（依姆多）+-阻滞剂安慰剂+-阻滞剂p 0.01p0.001ST-段降低1mm抗心绞痛和抗心肌缺血的疗效时间（秒）(n=65)*0100200300400500600心绞痛发作*总运动时间*临床验证无症状性心肌缺血无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI） 亦称隐
17、匿性心肌缺血隐匿性心肌缺血（SilentMyocardialIschemia,SMI），是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状 80-100%80-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍隐匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时更常见硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774SMI发生次数与心血管不良预后发生次数与心血管不良预后显著相关显著相关动态心电图（AE
18、CG）48h内心肌缺血发作的次数与1年内心血管病事件的发生呈线性相关心肌缺血发生次数（AECG）6次/48h25次/48h2次/48h第1年心血管病事件的发生率#35%25%a13%aa与6次/48h相比，P0.001*包括死亡、心肌梗死、血运重建、由缺血事件引起的住院治疗#包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血运重建StonePH.Cardiologyrounds.1998,2(7):1-8.对对SMI的治疗建议的治疗建议在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗即使患者已实施了经皮冠状动脉成形术（PCI）等，只要只要心
19、肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯/钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺长期的抗缺血治疗血治疗硝酸酯与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774抗心肌缺血治疗的常用抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量硝酸酯药物及剂量 药物名称常用剂量起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油舌下含服喷剂透皮贴片静脉
20、滴注硝酸异山梨酯舌下含服口服平片口服缓释制剂静脉滴注5-单硝酸异山梨酯口服平片口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg5-40mg,2-3次/日40-80mg,1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-60即刻3-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h连续静滴12-24h即耐药1-2h4-6h10-14h连续静滴12-24h即耐药3-6h10-14h同上硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2
21、010；38（9）：770-774长期抗缺血治疗宜选用长效硝酸酯长期抗缺血治疗宜选用长效硝酸酯2007年ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南AndersonJL,etal.Circulation,2007,116:e148-e304.长效长效5-ISMN有效治疗有效治疗SMI长效5-ISMN显著减少无症状和有症状缺血的发生次数54321发生次数有症状无症状治疗前5-ISMN缓释剂治疗1周后P0.0567%n=20ArnimTV,etal.AmJCardiol,1988,61:15E-18E.长效长效5-ISMN剂量至少为剂量至少为60mgTheFoodandDrugAdm
22、inistration-approveddosageforshort-actingoralISMNis20mgtwicedaily,withanasymmetricdosingschedule(8amand2pm)toavoidtolerance.Thesustained-releaseformulationshouldbegivenasaminimumdoseof60mgdailyaminimumdoseof60mgdaily.AbramsJ(ArchInternMed.1995)AdoseofAdoseof60mg5-ISMNDurules60mg5-ISMNDurules notonly
23、preventsnotonlypreventstolerance,butalsohasanoptimalantianginaleffecttolerance,butalsohasanoptimalantianginaleffect.Alowerdosewillnotinducetolerancebutmaynotoffersufficientantianginalprotection.Withhigherdosagestheriskoftoleranceisobvious.JahnchenE(BrJClinPharmac.1992)经典推荐：依姆多经典推荐：依姆多 是是长效硝酸酯的首选长效硝酸
24、酯的首选依姆多作为长效硝酸酯首选的理由：1.疗效确切2.给药方便，一天一次服用3.不会产生耐药性4.无“反跳”现象5.无禁忌症6.无长期不良反应MesserliFH.CardiovascularDrugTherapy.2nded.USA.WBSaundersCo.2001:886.心血管药物治疗（第2版）Someofthereasonsforconsideringlong-actingnitratetherapy,intheformImdur,asafirsttherapy:1.Itiseffective;2.Theregimenissimpleonetabletdaily;3.Toleran
25、cedosenotdevelop;4.Rebouneanginaisnotaproblem;5.Therearenocontraindications;6.Therearenolong-termadverseeffets依姆多依姆多：独特的：独特的Durules 缓释技术，缓释技术，有效覆盖缺血发作有效覆盖缺血发作无症状心绞痛有症状心绞痛l 起效快：0.5-1hl峰浓度持续4-6h,有效浓度维持12-14h有效覆盖心绞痛的高发时段l低于治疗浓度时间10-12h有效避免耐药性l谷浓度非零状态anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval有效避免反跳性心绞痛白
26、天发作型：清晨给药夜间发作型：傍晚给药JonssonUE.EurJClinPharmacol,1990,38(suppl1):s15-9.CarboniGP,etal.AmJCardiol,1987,59:1029-34.小时无症状心绞痛有症状心绞痛7152370血药浓度nmol/l200030001000250015005009111317 19 211350201025155缺血发作次数30依姆多服药后血药浓度硝酸酯在冠脉介入手术中的应用硝酸酯在冠脉介入手术中的应用 冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠脉内注射硝酸甘油迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛同时可鉴别冠状动脉狭窄的性质狭窄迅速明显减轻或
27、消失，说明狭窄是由导管尖端刺激等引起的冠状动脉痉挛所致若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致冠脉内注射硝酸甘油的常用剂量为200ug/次若冠状动脉痉挛持续存在，可以5-200ug/min的剂量静脉滴注硝酸甘油硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯在心力衰竭中的应用原则硝酸酯在心力衰竭中的应用原则 急性心力衰竭急性心力衰竭静脉滴注硝酸甘油起始剂量：10-20g/min剂量上限：200g/min静脉滴注硝酸异山梨酯：起始剂量：1mg/h剂量上限；10mg/h用药过程中须持续严密监测血压和心率等 慢性心力衰竭慢性心力衰竭-受体阻滞剂、
28、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯在高血压危象和围手术期硝酸酯在高血压危象和围手术期高血压中的应用高血压中的应用 静脉滴注硝酸甘油起始剂量：5g/min起始持续严密监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量剂量上限：100g/min静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；
29、38（9）：770-774硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的耐药性硝酸酯的耐药性 指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后真性耐药，亦称血管性耐药（vasculartolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变交叉性耐药（cross-tolerance）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝
30、酸酯类药物产生耐药性的可能原因硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成硝酸酯类耐药性的特点硝酸酯类耐药性的特点ThemostvexingissueregardingnitratetherapyistheattenuationofnitrateefficacywithrepeateddosingTolerancewillpredictablypredictablyappearwhenprotolerantdosingregimentsareutilized-若给药方法不正确，必然出现Therapidrapidonsetoftol
31、erancecanbesubstantiatedafterseveralrepeateddosesoforalnitrategivenwithtooshortandinterdoseintervalContinuous24-happlicationoftransdermal,intravenousNTG,aswellastheoralagentsISDNandISMNappearstobeshownwhenthesedrugsarenotadministeredinatolerance-avoidanceregimen-若给药方法不正确，迅速发生CardiovascularPharmacoth
32、erapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.如何克服硝酸酯耐药如何克服硝酸酯耐药避免大剂量给药和无间歇使用如：小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8-12小时的无药期每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除口服偏心给药：保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯浓度期（nitratelowinterval）联合用药巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法避免硝酸酯
33、耐药性的偏心给药方法硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774药物名称药物名称给药方法给药方法硝酸甘油硝酸甘油静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期透皮贴片贴敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药期硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期口服平片一天3次给药，每次给药间隔5小时：如8AM，1PM，6PM*一天4次给药，每次给药间隔4小时：如8AM，12AM，4PM，8PM口服缓释制剂一天2次给药间隔7-8小时：8AM，3PM5-单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯口服平
34、片一天2次给药间隔7-8小时：如8AM，3PM口服缓释制剂一天1次给药：如8AM*AM：上午，PM：下午a nitrate-free interval 或偏心给药法或偏心给药法的不足之处的不足之处给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.5-ISMN一天一次偏心给药比多剂量一天一次偏心给药比多剂量偏心给药带来更多获益偏心给药带来更多获益5-ISMN5-ISMN一天一次偏心给药一天一次偏心给药一天一次偏心给药一天一次偏心给药多剂量偏心给药
35、多剂量偏心给药多剂量偏心给药多剂量偏心给药更有效覆盖缺血发作一天一次服用方便患者长期服用依从性好，改善疗效在缺血发作高峰期存在低血药浓度间期缺血反跳的风险给药次数过多且不均衡难于长期坚持，降低疗效VS.VS.VS.一天一次长效一天一次长效5-ISMN (依姆多依姆多 ) ，获得优化血药浓度获得优化血药浓度l有效浓度覆盖期10-12h低血药浓度期10-12h-避免耐药性l谷浓度的非零状态anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval-避免反跳痛5-ISMN缓释片(依姆多)无症状心绞痛无症状心绞痛 有症状心绞痛有症状心绞痛5-ISMN20mgbid(偏心给药)
36、0100020003000728088960747678828486909294(小时)时间血浆浓度nmol/l一天一次长效一天一次长效5-ISMN(依姆多依姆多 )，改善依从性改善依从性0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%长效5-ISMN（依姆多）5-ISMN20mgbid（偏心给药）88%62%68%4%患者依从性用药初始长期用药（随时间延长）长效5-ISMN（依姆多）一天一次依从性显著优于5-ISMN平片偏心给药长效5-ISMN（依姆多）一天一次良好的依从性改善患者疗效（更少心绞痛发作）BrownRE,etal.JournalofClinicalPharma
37、cyandTherapeutics(1997)22, 6776.BrunJ.JIntMedRes.1994t;22(5):266-72.一天一次长效一天一次长效5-ISMN (依姆多依姆多)，更有效避免耐药更有效避免耐药18例慢性心绞痛患者中随机接受长效5-ISMN（依姆多）60mg1次/天、ISDN普通片30mg4次/天或安慰剂，持续治疗1周首剂治疗1周后331226316270踏车至胸痛发作所需时间（秒）200220240260280300320340nsnsP0.05长效5-ISMN（依姆多）60mgqd.普通二硝酸异山梨酯30mgqid.ns：无显著统计学差异一天一次长效5-ISMN（
38、依姆多）持续治疗1周后仍保持显著的抗心绞痛疗效，不产生耐药性，而ISDN则出现明显的耐药现象PakerJO.CanJCardiol,1991,7(3):125-30.一天一次长效一天一次长效5-ISMN (依姆多依姆多)长期预防心绞痛无耐药长期预防心绞痛无耐药261224周心绞痛发作次数/天00.20.10.3*P0.001vs第2周106名平均年龄为62岁的稳定型心绞痛患者，服用长效5-ISMN（依姆多）60mg，1次/天，共6个月MeffertM,etal.Drugs1987;33(suppl4):104-110.硝酸酯的不良反应硝酸酯的不良反应头头头头 痛痛痛痛其其其其 他他他他头痛头痛
39、硝酸酯最常见的不良反应硝酸酯最常见的不良反应发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛为轻至中度，在导入治疗5-7天后消失头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量（如缓释5-ISMN60mg）头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失NEJM98,338:520PhysiciansDeskReference.50ed,1996:1323-5一天一次长效一天一次长效5-ISMN（依姆多（依姆多 ）长期使用头痛副作用小长期使用头痛副作用小5-ISMN最常见的不良反应为头痛，其发生为一过性，随着治疗时间的延长而逐渐消失，患者长期服用耐受性好Meffer
40、tM,etal.Drugs1987;33(suppl4):104-110.0510152025261224周有头痛的患者所占的百分比19.82.93.92.9106名平均年龄为62岁的稳定型心绞痛患者，服用长效5-ISMN（依姆多）60mg，1次/天共6个月*P0.001vs第2周*硝酸酯的其他不良反应硝酸酯的其他不良反应面部潮红心率加快低血压：可伴随出现头晕、恶心等舌下含服硝酸甘油可引起口臭少见皮疹长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯的禁忌症硝酸酯的禁忌症硝酸酯过敏者急性下壁伴右室心肌梗死收缩压
41、90mmHg的严重低血压肥厚性梗阻型心肌病重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄心脏压塞或缩窄性心包限制性心肌病已使用磷酸二酯酶抑制剂颅内压增高硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774其他慎用硝酸酯情况其他慎用硝酸酯情况循环低灌注状态心室率110次/分青光眼肺心病合并动脉低氧血症重度贫血硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774总结总结目前国内硝酸酯的应用仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性不够重视等问题，需要规范长期使用必须采用偏心给药的方法，保证提供每天8-12h的无/低硝酸酯浓度期只要存在明确的缺血客观依据，就应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和5-ISMN主要用于预防缺血发生5-ISMN口服吸收完全，静脉无临床应用价值，而缓释5-ISMN适宜于长期抗缺血治疗硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774Thank you very much ！
