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1、以肝病就诊的以肝病就诊的Wilson病的诊断病的诊断 Wilson 病病Wilson病病 WD ：又名肝豆状核变性：又名肝豆状核变性是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一常染色体隐性遗传，致病基因定位于常染色体隐性遗传，致病基因定位于13q14.3 ,由于由于ATP7B基因变异致肝细胞内基因变异致肝细胞内铜堆积，并最终溢出到肝外组织如脑、角铜堆积，并最终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤关节等部位膜、肾脏以及皮肤关节等部位细胞程度铜超载细胞程度铜超载,不可逆性损伤细胞骨架蛋不可逆性损伤细胞骨架蛋白等致使细胞凋亡，出现相应临床病症白等致使细胞凋亡，出现相应临床病
2、症 十二指肠十二指肠,空肠空肠Simplified scheme of copper distribution in the bodyPhysiol Rev 87: 10111046, 20072-3mg/dDMT1Ctr1白蛋白Model of the proposed pathway and proteinsrelevant to copper metabolism in the human hepatocyteAnnu. Rev. Neurosci. 2007. 30:31737血清游离铜添加24小时尿铜添加铜在全身各器官堆积血铜蓝蛋白降低各种临床表现临床表现1肝脏损害的病症： 食欲低下
3、、腹胀、黄疸、腹水、下肢浮肿、出血、食道静脉曲张神经系统以基底神经节损害体征为主： 舞蹈症、手足徐动症、小脑性共济失调，面部表情凝滞、瞬目减少、张口流涎、言语呐吃、吞咽困难临床表现2精神病症：精神分裂症、记忆力衰退、智力下降、操作认知功能妨碍；眼：K-F环，葵花状白内障少见；血液系统：血小板减少和白血球减少、自发性血管内溶血15%；肾： 蛋白尿、糖尿、低血钾和肾小管酸中毒，肾功能不全骨骼肌肉：关节痛、关节炎、骨质软化，佝偻病、肌肉无力及萎缩临床分期期肝铜蓄积期：出生-5岁，无病症期肝铜释放期：5-10岁 期急性肝损害期：肝功异常及病症期脑铜蓄积期：各种神经精神病症 锥体外系为主期终末期 未合理
4、治疗或治疗无缓解肝肝脏受累首受累首发常常见 50%-80%上海儿科医院上海儿科医院19902006年年WD就诊缘由分析就诊缘由分析就诊原因就诊原因例数例数n=97构成比（构成比（%）肝病肝病7274.2 无症状无症状23 有症状有症状49精神神经症状精神神经症状1515.5血尿血尿33.1急性溶血急性溶血33.1皮疹皮疹22.1关节痛关节痛11.0突眼、多汗突眼、多汗11.0中中华华肝肝脏脏病病杂杂志，志，2021男男60例；女例；女37例；年龄：例；年龄：3.217.9岁岁上海儿科医院上海儿科医院19902006年年WD临床表现分析临床表现分析临床表现临床表现例数例数(检查数检查数)构成比构
5、成比(%)肝脏异常肝脏异常97100精神神经异常精神神经异常4445.4K-F环环+63（95）66.3铜蓝蛋白铜蓝蛋白 91（94）96.8铜蓝蛋白正常铜蓝蛋白正常3（94）3.224h尿铜定量尿铜定量100ug25(37)67.624h尿铜定量尿铜定量40ug36(37)97.3中中华华肝肝脏脏病病杂杂志，志，2021典型典型WD的诊断的诊断典型三联症：肝病、神经系统异常、典型三联症：肝病、神经系统异常、K-F环阳性环阳性实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、肝尿铜、肝功能异常功能异常B超：分布不规那么短棒及条索状强回声、脾大超：分布不规那么短棒及条索状强
6、回声、脾大神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常骨骨X线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折头颅头颅CT：脑室、脑沟扩展，脑本质密度改动：脑室、脑沟扩展，脑本质密度改动头颅头颅MRI： 灰白质损害灰白质损害T1低信号，低信号，T2高信号高信号脑灰质、白质及局灶性萎缩脑灰质、白质及局灶性萎缩基因序列检测基因序列检测头颅CT及MRI表现诊断的挑战诊断的挑战无病症或疾病早期患者无典型神经系统无病症或疾病早期患者无典型神经系统表现、不伴角膜表现、不伴角膜K-F环环部分血清铜蓝蛋白正常者部分血清铜蓝蛋白正常者婴幼儿婴幼儿急性肝功能衰
7、竭时急性肝功能衰竭时以肝病病症首发表现以肝病病症首发表现-诊断目的诊断目的铜代谢目的铜代谢目的血清铜代谢目的：铜蓝蛋白、血清铜、血血清铜代谢目的：铜蓝蛋白、血清铜、血清非结合铜、同位素铜结合实验清非结合铜、同位素铜结合实验 尿液铜代谢目的：尿液铜代谢目的：24h尿铜定量、青霉胺激尿铜定量、青霉胺激发发24h尿铜、晨尿铜锌比值尿铜、晨尿铜锌比值肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色基因检测：基因检测：ATP7B基因突变基因突变重要铜代谢目的重要铜代谢目的-铜蓝蛋白铜蓝蛋白主要有肝脏合成的急性相蛋白主要有肝脏合成的急性相蛋白正常值的年龄区别正常值的年龄区别6月以内的小婴儿生理
8、量很低月以内的小婴儿生理量很低0.2g/L6月龄之后快速上升月龄之后快速上升23岁小孩往往比成人程度高，大约岁小孩往往比成人程度高，大约0.3-0.5g/LWD患者普通以患者普通以0.2g/L为诊断规范为诊断规范Cp0.05g/L是诊断的强阳性目的是诊断的强阳性目的Chloe M. Mak等以其他铜代谢目的等以其他铜代谢目的 结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白 诊断价值重新评价诊断价值重新评价Cp取值取值0.14作为诊断目的更合理作为诊断目的更合理 重要铜代谢目的重要铜代谢目的-铜蓝蛋白铜蓝蛋白轻度下降需结合其他目的轻度下降需结合其他目的铜蓝蛋白下降铜蓝蛋白下降各种缘
9、由所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、各种缘由所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾肾脏蛋白丧失脏蛋白丧失Menkes 病病X连锁连锁3号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病 Cp正常不排除正常不排除WD铜蓝蛋白增高铜蓝蛋白增高急性炎症相急性炎症相以及高雌激素血症等以及高雌激素血症等重要铜代谢目的重要铜代谢目的-血清铜血清铜血清中的铜血清中的铜90%存在于铜存在于铜蓝蛋白中，故普通蓝蛋白中，故普通WD患患者的血铜由于循环中铜蓝者的血铜由于循环中铜蓝蛋白的下降而下降，使蛋白的下降而下降，使Cp下降的要素都可以致血铜下降的要素都可以致血铜下降下降血铜血铜12umol/L有意义有意
10、义血铜间接反响血铜间接反响Cp，意义与，意义与Cp类似，而又受非铜蓝蛋类似，而又受非铜蓝蛋白结合的铜程度的影响，白结合的铜程度的影响，故普通不作为诊断目的故普通不作为诊断目的WD组（百分比）组（百分比）其他肝病组（百其他肝病组（百分比）分比）Cp 25/34(73.5%)5/46(10.9%)血清铜血清铜 25/34(73.5%)4/43(9.3%)Hepatology,2007,47:270-276重要铜代谢目的重要铜代谢目的-血清铜血清铜WD患者伴有急性肝衰竭时患者伴有急性肝衰竭时肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死组织中铜释放组织中铜释放 血中血中非铜蓝蛋白结合的铜程度非铜蓝蛋白结合的铜程度同期
11、铜蓝蛋白的合成同期铜蓝蛋白的合成血铜程度可以正常甚血铜程度可以正常甚至高于正常至高于正常Jassica D. Korman等学者在急性肝衰竭患等学者在急性肝衰竭患者中就用血清铜检测者中就用血清铜检测WD组和其他缘由肝衰组和其他缘由肝衰竭者，发现两者存在显著性差别竭者，发现两者存在显著性差别(前者前者)Hepatology,Oct 2021,Vol.48,1167-1174重要铜代谢目的重要铜代谢目的-离子铜离子铜非非铜蓝蛋白蛋白结合的合的铜离子离子铜程度升高被引荐程度升高被引荐为诊断目的断目的该目的尚无直接目的尚无直接测定方法定方法普通采用血普通采用血铜-铜蓝蛋白所得蛋白所得值为该值 离子离子
12、铜ug/dL=血血铜ug/dL-3*Cpmg/dl正常人正常人该值25ug/dL有意有意义。离子离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及以及铜摄入入过多者中上升多者中上升离子离子铜程度在程度在调整整药物物剂量中的价量中的价值优于于诊断断治治疗后后25ug/dL预示控制理想示控制理想5ug/dL是是长期治期治疗后后铜耗竭的目的耗竭的目的 Hepatology,Jun 2021,47:2089-2111重要铜代谢目的重要铜代谢目的-24h尿铜定量尿铜定量24小时尿铜分泌反映的是血清离子铜程度小时尿铜分泌反映的是血清离子铜程度搜集标本过程中无铜污染、尿液搜集完好搜集标本过
13、程中无铜污染、尿液搜集完好提供有用的提供有用的诊断信息诊断信息正常人正常人24h尿铜定量尿铜定量100ug有诊断意义有诊断意义WD杂合子往往在正常和杂合子往往在正常和100ug尿铜尿铜与食物等要素相关，与食物等要素相关，以以100ug为规范为规范:有有16-23% WD患者儿童患者儿童50%阴阴性性英国学者以英国学者以25umol即即1600ug为阳为阳性性英国学者英国学者31例例WD激发实验阳性激发实验阳性29例例93.5%，且，且24小时尿铜阴性者激发后都阳小时尿铜阴性者激发后都阳性；而对照组性；而对照组60例阳性例阳性4例，假阳性率仅例，假阳性率仅6.7%青霉胺激发实验可以提高尿铜的阳性
14、率，青霉胺激发实验可以提高尿铜的阳性率，值得推行值得推行 Hepatology,1992,15:609- 615 重要铜代谢目的重要铜代谢目的-晨尿晨尿Cu/Zn比值比值在在24h尿铜定量根底上的较为简便的标本留尿铜定量根底上的较为简便的标本留取方法取方法铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓缩所带来的尿铜检测值的动摇缩所带来的尿铜检测值的动摇锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响晨尿晨尿Cu/Zn比值与比值与24h尿铜两者有良好的相尿铜两者有良好的相关性关性晨尿晨尿Cu/Zn比值与比值与24h尿铜的相关性尿铜的相关性比较比较 r
15、=0.758,P250ug，杂合子，杂合子50-250ug，长期胆汁瘀，长期胆汁瘀积，铜中毒者中铜干重可升高积，铜中毒者中铜干重可升高肝本质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高；肝本质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高；而且需求标本量高至少而且需求标本量高至少0.2-0.3克肝穿标本，即克肝穿标本，即1cm以上标本提供相关分析以上标本提供相关分析铜在肝内的分布不均匀，动摇范围很大。结节性铜在肝内的分布不均匀，动摇范围很大。结节性硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜，硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜，所以采样误差大，使得结果不可信所以采样误差大，使得结果不可信早期肝穿病理缺乏特
16、异性改动，铜特异染色只需早期肝穿病理缺乏特异性改动，铜特异染色只需在大量堆积时才阳性，而且很容易出现假阳性在大量堆积时才阳性，而且很容易出现假阳性 10X20,光镜，红氨酸染色几个重要的铜代谢目的几个重要的铜代谢目的-10X40,光镜，红氨酸染色基因诊断WD基因诊断的阳性率70%-80%常基因隐性遗传，ATP7B基因突变中国人ATP7B基因位点的突变8、13、12号外显子ATP7B基因突变位点筛查急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时WD的诊断目的的诊断目的指标指标WD组组n=16非非WD组组n=124P值值敏感度敏感度(%)特异性特异性(%)ROC下下面积面积比浊法比浊法Cp18.722.90.2
17、21840.6氧化酶氧化酶Cp22.730.90.0256630.7AKP/TB（4）0.520.10.00194960.98AST/ALT（2.2）7.51.00.00194860.98AKP/TB+AST/ALT100100Hepatology,Oct 2021,Vol.48,1167-1174急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时WD的诊断的诊断 铜蓝蛋白不能作为铜蓝蛋白不能作为WD的诊断目的的诊断目的有用的诊断目的有用的诊断目的碱性磷酸酶和总胆红素比值碱性磷酸酶和总胆红素比值4AST/ALT2.2有一定鉴别诊断意义有一定鉴别诊断意义 血红蛋白值血红蛋白值血清铜血清铜 两组有显著性差别两组有显
18、著性差别P0.001Hepatology,Oct 2021,Vol.48,1167-1174WD诊断评分表诊断评分表检查项目检查项目评分评分得分得分K-F环环+2神经精神表现神经精神表现+2Coombs(-)溶贫溶贫+124h尿铜尿铜12倍倍12倍倍2正常者激发正常者激发 5倍倍2肝铜含量肝铜含量250ug(干重干重)2肝铜染色肝铜染色+1铜蓝蛋白铜蓝蛋白0.10.210.12基因突变基因突变双链突变双链突变4单一突变单一突变1Liver International,2003,23:-142留意与其他肝病的鉴别留意与其他肝病的鉴别本身免疫性肝炎本身免疫性肝炎非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝药物性肝病药物性肝病原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化治疗低铜饮食：蕈类、坚果类、巧克力、虾、贝类等海产品，含铁量高的蔬菜如菠菜铜螯合剂：曲恩汀首选2007、青霉胺、二巯基丙醇促代谢：锌、四硫钼酸胺N对症支持治疗肝移植：Wilson病合并迸发性肝衰绝对顺应症，慢性肝病终末期肝细胞移植、基因治疗总结总结WD宜及早发现并确诊，可大大减少并发症、宜及早发现并确诊，可大大减少并发症、后遗症后遗症作为筛查目的，儿童作为筛查目的，儿童24h尿铜定量可降至尿铜定量可降至40ug晨尿铜锌比值有希望成为更简便的诊断目晨尿铜锌比值有希望成为更简便的诊断目的的基因检测为今后的开展方向基因检测为今后的开展方向谢谢
