《胰腺癌药物治疗现状及进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰腺癌药物治疗现状及进展课件（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、胰腺癌药物治疗现状及进展胰腺癌药物治疗现状及进展中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 林琳林琳 概概 述述胰腺癌的发病率国内逐年升高胰腺癌的发病率国内逐年升高由于早期诊断困难，手术率仅由于早期诊断困难，手术率仅15-20，术后，术后5年生存率年生存率 7%-25% ，中位生存期，中位生存期1519个月。个月。手术切除的胰腺癌患者在手术切除的胰腺癌患者在2年内约年内约80%-95%出现复发，出现复发，包括局部和远处转移。包括局部和远处转移。 进展期胰腺癌患者的生存期进展期胰腺癌患者的生存期 6月，月，5年生存率年生存率 1。我国近年研究报道: 回忆性研究胰腺癌胰腺癌128例胰十二指肠切除
2、术后例胰十二指肠切除术后1、3、5年生存率分别为年生存率分别为67.86、14.29、3.57胰头癌根治性切除术胰头癌根治性切除术66例患者例患者5年生存率为年生存率为18.3%，中位生，中位生存时间为存时间为25月。月。53例胰腺癌例胰腺癌根治性切除根治性切除后后 1,3,5年生存率分别为年生存率分别为44.71%, 14.98%, 9.99%; 1 、2期病人根治性切除术后期病人根治性切除术后1,3和和5年生年生存率分别为存率分别为69.23%, 38.46%, 12.82%河北四院: 腹部外科,2021 21(2)四 川 大 学 华 西医 院 普 外 科;: 华西医学 2007 22(4
3、)浙大医院: 中华肝胆外科杂志2003年9(3)治疗治疗综合治疗综合治疗手术手术 唯一根治手段唯一根治手段 放、化疗联合放、化疗联合RR 15-30 化疗化疗健择健择-标准一线方案标准一线方案 联合方案联合方案? 靶向治疗靶向治疗? 胰腺癌的辅助和新辅助治疗胰腺癌的辅助和新辅助治疗CONKO-001: 三期临床试验最终结果：胰腺癌三期临床试验最终结果：胰腺癌R1/R0术后术后GEM 辅助化疗辅助化疗- ASCO GEM : 1g/m d 1, 8 , 15 Q4 w for 6 months vs observation N=368 pts ; ITT=354 pts JAMA 2007 AS
4、CO 2021 LBA4504 GEMF-UPpmDFS13.4 m6.9m, p 0.0013y DFS23.5%8.5%5y DFS16.0%6.5%mOS22.8m20.2mp=0.0053y OS36.5%19.5%5y OS21.0%9.0%问题问题1：辅助放化疗的必要性：辅助放化疗的必要性?研究1：来自Johns Hopkins的回忆性分析Herman J, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3503研究设计研究设计目的：比较术后观察组和接受目的：比较术后观察组和接受5-FU为根底的同期放为根底的同期放化疗组的预后化疗组的预后入组时间：入组时间：1993-
5、2005年年入组人数：入组人数：616例例入组标准：接受胰十二指肠切除术的胰腺癌入组标准：接受胰十二指肠切除术的胰腺癌排除标准：术中发现远处转移；术后排除标准：术中发现远处转移；术后60天内死亡；天内死亡；接受了术前治疗；仅接受了单纯放疗或单纯化疗接受了术前治疗；仅接受了单纯放疗或单纯化疗Herman J, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3503结结 果果中位生存期中位生存期 (月月)5年生存率年生存率 (%)观察组观察组放化疗组放化疗组观察组观察组放化疗组放化疗组所有患者所有患者14.421.215.420.1切缘状态切缘状态 阴性阴性17.024.318.02
6、3.5 阳性阳性11.418.311.716.4淋巴结状态淋巴结状态 阴性阴性15.923.222.819.4 阳性阳性14.320.613.420.2Herman J, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3503共计共计616例例: 观察组观察组 (345例例), 同期放化疗组同期放化疗组 (271例例)所有患者的生存曲线比较Herman J, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3503结结 论论以以5-FU为根底的同期放化疗作为辅助治疗方案能够为根底的同期放化疗作为辅助治疗方案能够改善胰腺癌患者的预后改善胰腺癌患者的预后术后辅助放化疗的优
7、越性适用于各种高危人群术后辅助放化疗的优越性适用于各种高危人群术后辅助放化疗与单纯辅助化疗的优劣性比较尚不术后辅助放化疗与单纯辅助化疗的优劣性比较尚不明朗明朗Herman J, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3503研究2：来自Mayo Clinic的回忆性分析Corsini M, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3511研究设计目的：比较术后观察组和接受目的：比较术后观察组和接受5-FU为根底的同期放为根底的同期放化疗组的预后化疗组的预后入组时间：入组时间：1975-2005年年入组人数：入组人数：466例例 (454例进行疗效分析例
8、进行疗效分析)入组标准：接受胰腺癌入组标准：接受胰腺癌R0根治术的患者根治术的患者排除标准：术后排除标准：术后30天内死亡；组织学类型为低度恶天内死亡；组织学类型为低度恶性肿瘤；手术切缘为阳性；仅接受了单纯化疗性肿瘤；手术切缘为阳性；仅接受了单纯化疗Corsini M, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3511患者的术后病理情况比照患者的术后病理情况比照治疗组预后更差治疗组预后更差!观察组观察组辅助治疗组辅助治疗组P 值值人数人数%人数人数%T分期分期0.02 T1-T2985411943 T3824615557淋巴结分期淋巴结分期0.06 N01045813349
9、 N1764214151组织学分级组织学分级0.001 级级72407026 级级1086020474Corsini M, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3511结结 果果人数人数中位生存期中位生存期 (月月)2年生存率年生存率 (%)5年生存率年生存率(%)观察组观察组18019.23917辅助放化疗辅助放化疗24625.25028辅助放化疗辅助放化疗 + 辅助化疗辅助化疗2834.86134Corsini M, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3511亚组分析结果亚组分析结果中位生存期中位生存期 (月月)5年生存率年生存率 (%)P
10、 值值观察组观察组辅助治疗组辅助治疗组观察组观察组辅助治疗组辅助治疗组T分期分期 T1-T221.631.223330.13 T315.622.8825 0.001淋巴结分期淋巴结分期 N026.443.223380.02 N114.420.4720 0.001组织学分级组织学分级 级级30.036.023340.42 级级14.420.41227 0.001Corsini M, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3511CONKO-001: 三期临床试验最终结果：胰腺癌三期临床试验最终结果：胰腺癌R1/R0术后术后GEM 辅助化疗辅助化疗- ASCO GEM : 1
11、g/m d 1, 8 , 15 Q4 w for 6 months vs observation N=368 pts ; ITT=354 pts JAMA 2007 ASCO 2021 LBA4504 GEMF-UPpmDFS13.4 m6.9m, p 0.0013y DFS23.5%8.5%5y DFS16.0%6.5%mOS22.8m20.2mp=0.0053y OS36.5%19.5%5y OS21.0%9.0%ESPAC-3(v2): phase III trial of adjuvant 5-FU/FA vs GEM in patients with resected pancrea
12、tic ductal adenocarcinoma.R0/R1 resection 8 weeks of surgery 5FU/FA vs GEM (1,000mg/m2 iv infusion 1d, 8d and 15d every 4 weeks) for 6 months. 1,030 patients were needed to detect a 10% difference in 2-year survival rates with 90% power.Results: 1,088 patients from 16 countries were randomized from
13、July 2000 to Jan 2007 (5FU/FA = 551, GEM = 537). Median survival 5FU/FA was 23.0 months；GEM was 23.6 months. no statistically significant difference in survival estimates between the treatment groups (p=0.39, HRGEM=0.94 Conclusions: No significant difference in survival between adjuvant 5FU/FA and a
14、djuvant GEM. J. Neoptolemos, ASCO 2021 (abstr LBA4505) A randomised phase III trial: Gemcitabine vs surgery-only in patients with resected PCJapanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer.GEM: 1000 mg m(-2) over 30min d1, 8 and 15, Q4w x 3 cycles.N=119， April 2002 - March 2005GEM58 v
15、s Surgery-only60：mDFS, 11.4 vs 5.0 m; HR=0.60 (95% CI: 0.40-0.89); P=0.01mOS, 22.3 vs 18.4 m; HR=0.77 (95% CI: 0.51-1.14); P=0.19 虽然虽然OS无统计学差异，但可以看到无统计学差异，但可以看到GEM辅辅化的优势趋势化的优势趋势Ueno H，et al：Br J Cancer. 2021 Sep 15;101(6):908-15. Epub 2021 Aug 18 Fluorouracil vs gemcitabine before and after 5-FU-bas
16、ed chemoradiation following resection of PC三期、随机临床试验三期、随机临床试验: RTOG9704-TrialN=451，其中胰头癌，其中胰头癌，388例例，July 1998 and July 2002 with follow-up through August 18, 2006 164 US and Canadian institutions RGEM 3w 5-FU/RT GEM 3m5-FU 3w 5-FU/RT 5-FU 3m20.5m16.9mmOS3年生存率年生存率: 31% 与与EAPAC-1、CONKO-001相似相似(30%、34
17、%)31%22%3Y OSn = 230， 250 mg/m2/ d; n = 221, 1000 mg/m2 / week; 250 mg/m2/d +50.4 Gy. HR 0.82 p=0.09胰头癌，388例The treatment effect was strengthened on multivariate analysis (HR 0.80, P = .05) Regine WF, JAMA. 2021 Mar 5;299(9):1019-26 结结 论论以以5-FU为根底的同期放化疗作为辅助治疗方案能够改善胰为根底的同期放化疗作为辅助治疗方案能够改善胰腺癌患者的预后腺癌患者的
18、预后以以5-FU为根底的同期放化疗结合为根底的同期放化疗结合GEM化疗能改善预后化疗能改善预后术后辅助放化疗的优越性适用于各种高危人群术后辅助放化疗的优越性适用于各种高危人群下一步的研究方向将结合新的药物下一步的研究方向将结合新的药物Corsini M, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3511问题问题2：新辅助治疗的作用：新辅助治疗的作用?新辅助治疗的潜在优越性新辅助治疗的潜在优越性早期杀灭微小转移灶早期杀灭微小转移灶增加增加R0手术切除率手术切除率降低局部复发率降低局部复发率有助于筛选出快速进展的患者，从而防止不必要有助于筛选出快速进展的患者，从而防止不必要的手
19、术的手术研究研究1：以吉西他滨为根底的：以吉西他滨为根底的新辅助同期放化疗新辅助同期放化疗Evans D, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3496治疗方案化疗：吉西他滨 400 mg/m2 每周1次，连用7次放疗：外照射 30 Gy/10次 分割量 3 Gy/次，第2-3周Evans D, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3496结 果人数人数中位无进展中位无进展生存期生存期(月月)中位总中位总生存期生存期(月月)5年生存率年生存率(%)所有患者所有患者8615.422.727接受手术的患者接受手术的患者6428.63436未接受手术的
20、患者未接受手术的患者22-7.10Evans D, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3496研究研究2：以吉西他滨为根底的新辅：以吉西他滨为根底的新辅助化疗继以新辅助同期放化疗助化疗继以新辅助同期放化疗Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3487治疗方案新辅助化疗：吉西他滨新辅助化疗：吉西他滨 750 mg/m2 每每2周周1次，连用次，连用4次次 顺铂顺铂 30 mg/m2 每每2周周1次，连用次，连用4次次新辅助放化疗：吉西他滨新辅助放化疗：吉西他滨 400 mg/m2 每周每周1次，连用次，连用4次次 放
21、疗放疗 30 Gy/10次次 分割量分割量 3 Gy/次次Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3487结结 果果人数人数中位无进中位无进展生存期展生存期 (月月)中位总中位总生存期生存期 (月月)所有患者所有患者9013.217.4接受完新辅助化疗的患者接受完新辅助化疗的患者79-18.7未接受完新辅助化疗的患未接受完新辅助化疗的患者者11-14.6接受手术的患者接受手术的患者52-31.0未接受手术的患者未接受手术的患者27-10.5Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2021; 26: 3487结结
22、 论论以吉西他滨为根底的新辅助同期放化疗或联合新辅助化疗具以吉西他滨为根底的新辅助同期放化疗或联合新辅助化疗具有一定的血液学和非血液学毒性，但是可以耐受有一定的血液学和非血液学毒性，但是可以耐受与以吉西他滨为根底的辅助同期放化疗或术后辅助化疗研究与以吉西他滨为根底的辅助同期放化疗或术后辅助化疗研究相比较，新辅助化疗并没有增加疗效相比较，新辅助化疗并没有增加疗效,但新辅助治疗获益并但新辅助治疗获益并接受接受R0切除的患者其生存期延长切除的患者其生存期延长新辅助化疗和新辅助放化疗的优化组合仍有待于进一步研究新辅助化疗和新辅助放化疗的优化组合仍有待于进一步研究Varadhachary G, et a
23、l. J Clin Oncol 2021; 26: 3487我国近年研究报道: 回忆性研究胰腺癌胰腺癌128例胰十二指肠切除术后例胰十二指肠切除术后1、3、5年生存率分别为年生存率分别为67.86、14.29、3.57胰头癌根治性切除术胰头癌根治性切除术66例患者例患者5年生存率为年生存率为18.3%，中位生，中位生存时间为存时间为25月。月。53例胰腺癌例胰腺癌根治性切除根治性切除后后 1,3,5年生存率分别为年生存率分别为44.71%, 14.98%, 9.99%; 1 、2期病人根治性切除术后期病人根治性切除术后1,3和和5年生年生存率分别为存率分别为69.23%, 38.46%, 12
24、.82%河北四院: 腹部外科,2021 21(2)四 川 大 学 华 西医 院 普 外 科;: 华西医学 2007 22(4)浙大医院: 中华肝胆外科杂志2003年9(3)术后辅助化疗或联合放化疗有助于改善胰术后辅助化疗或联合放化疗有助于改善胰腺癌预后腺癌预后 推荐：推荐：GEM 1g/m d 1, 8 , 15 Q4 w 6月月 或或 5FU？ 新辅助化疗或放化疗的作用尚待探索新辅助化疗或放化疗的作用尚待探索胰腺癌的辅助和新辅助治疗总结胰腺癌的辅助和新辅助治疗总结晚期胰腺癌药物治疗晚期胰腺癌药物治疗 ASCO 2007 - Heinemann V et al., Abstract # 451
25、5Bernhard J, et al: J Clin Oncol. 2021 Aug 1;26(22):3695-701 HRp-valueTotal Gem+X vs. Gem0.910.004Gem + platinum vs. Gem0.850.01Gem + fluoropyrimidine vs. Gem0.900.03Gem + other cytotoxic vs. Gem0.99nsGem + capecitabine vs. Gem*0.830.01Poor KPS1.08nsGood KPS0.76p0.001*no difference in CBR or QOL bet
26、ween GemCap and Gem. 16个随机临床试验Meta分析 全组及各亜组生存结果健择为根底联合化疗治疗晚期胰腺癌健择为根底联合化疗治疗晚期胰腺癌Meta分析分析PS好的病人从好的病人从GEM和铂或氟嘧啶的联合中获益和铂或氟嘧啶的联合中获益Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer.to evaluate randomized trials
27、comparing GEM vs GEM+X (X = cytotoxic agent)15个试验个试验 4465例入选例入选 RESULTS: a significant survival benefit for GEM+X with HR 0.91 p = 0.004. Platinum-based combinations indicated a HR of 0.85 p = 0.010Fluoropyrimidine-based combinations the HR was 0.90 (95% CI: 0.81 - 0.99, p = 0.030). No risk reductio
28、n was observed in the group of trials combining GEM with irinotecan, pemetrexed (HR = 0.99). A meta-analysis of the trials with adequate information on PS was performed in 5 trials with 1682 patients. with a good PS had a marked survival benefit when receiving combination chemotherapy (HR = 0.76; 95
29、% CI: 0.67 - 0.87; p 0.0001). By contrast, combination chemotherapy to patients with poor PS appeared to be ineffective (HR = 1.08; 95% CI: 0.90 - 1.29, p = 0.40). CONCLUSION: pancreatic cancer patients with a good PS appear to benefit from GEM-based cytotoxic combinations, whereas patients with a p
30、oor PS seem to have no survival benefit from combination chemotherapy. Heinemann V, et al: BMC Cancer. 2021 Mar 28;8:82. 一般状况良好的患者一般状况良好的患者90-100可使用含健择的联合方可使用含健择的联合方案案健择单药健择单药 vs 健择联合健择联合体力状况决定体力状况决定KPS评分较差患者评分较差患者70-80%，健择单药的生存优势未被超越，健择单药的生存优势未被超越Chemoradiotherapy with GEM and DDP with or without s
31、equential chemotherapy with GEM/DDP vs chemoradiotherapy with 5-FU in patients with LAPC - a multi-centre randomised phase II study.N=95分组分组用法用法9m 生存率生存率mOSRT-5-FU50GY+5-FU350mg /m2 /d58%4.0mRT-GC50GY+GEM300mg /m2 +DDP30mg D1，8，22，2852%5.6mRT-GCGCRT-GC GEM 1000 mg /m2 + DDP 50 mg /m2 Q2W45%6.0mp0.61
32、0.21Wilkowski R, et al: Br J Cancer. 2021 Nov 10. Gemcitabine联合靶向药物治疗晚期胰腺癌联合靶向药物治疗晚期胰腺癌在在gemcitabine治疗晚期胰腺癌的根底上治疗晚期胰腺癌的根底上 增加增加VEGF抑制剂抑制剂Bevacizumab不能改善生存不能改善生存在在gemcitabine 治疗晚期转移性胰腺癌的根底上增加治疗晚期转移性胰腺癌的根底上增加 cetuximab能很好耐受但对能很好耐受但对PFS没有明显的影响没有明显的影响评价评价Sorafenib+Gemcitabine联合治疗晚期胰腺癌的作用，联合治疗晚期胰腺癌的作用，疗效
33、较低疗效较低, 目的未到达目的未到达, 中期分析后中止中期分析后中止GEM+Erlotinib in APC (PA.3)Phase III trial 加拿大国立癌症研究所临床试验小组GEM+ErlN=285GEMN=284 HR p 用法用法G EME 100mg qdG 1g/m2 1/Wx7/8 -1/Wx3/4OS 6.37 5.910.810.0251Y24%17%PFS 3.75m3.55m0.760.003RR+SD57.5%49.2%Moore MJ, et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1960-1966.厄洛替尼联合吉西他滨改善厄洛替尼联合吉西他滨
34、改善晚期胰腺癌患者的生存晚期胰腺癌患者的生存厄洛替尼联合吉西他滨用于厄洛替尼联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的推荐剂量为晚期胰腺癌的推荐剂量为100 mg/dPhase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. N=301 GEM 1,000 mg/m(2)/week, erlotinib (100 mg/day), and bevacizumab (5 mg/kg every 2 weeks) vs gem
35、citabine, erlotinib, and placebo mOS was 7.1 and 6.0 months in the bevacizumab and placebo arms，HR 0.89; 95% CI, 0.74 to 1.07; P = .2087Adding bevacizumab to gemcitabine-erlotinib significantly improved PFS (HR, 0.73; 95% CI, 0.61 to 0.86; P = .0002). 结论: 参加贝伐仅改善PFS，但并未改善总生存. Van Cutsem E, et al： Cl
36、in Oncol. 2021 May 1;27(13):2231-7. Epub 2021 Mar 23 改变GEM为根底的药物治疗？CAPE+Erlotinib vs GEM+Erlotinib？1.腹泻： 9% 7%2.皮疹： 4% 12%3.HFD： 7% 0%疗效？其它：oxa？Taxane？S-1？Boeck S, et al: Anticancer Drugs. 2021 Sep 18. 晚期胰腺癌药物治疗小结晚期胰腺癌药物治疗小结 胰腺癌的化疗效果较差，预后差。胰腺癌的化疗效果较差，预后差。健择为主的化疗方案对改善生活质量有益，仍是健择为主的化疗方案对改善生活质量有益，仍是标准的一线选择。标准的一线选择。健择为主的联合方案对健择为主的联合方案对KPS好者有益，否那么选好者有益，否那么选择单药，或参加临床试验择单药，或参加临床试验靶向药物在胰腺癌中的应用尚需继续探索。靶向药物在胰腺癌中的应用尚需继续探索。二线治疗？二线治疗？
