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1、构建企业药品安全体系构建企业药品安全体系任重而道远任重而道远目录目录1 1构建药品安全体系的必要性与紧迫性构建药品安全体系的必要性与紧迫性2 2控制药品安全方面常见问题与相关隐患控制药品安全方面常见问题与相关隐患3 3构建企业药品安全体系的相关建议构建企业药品安全体系的相关建议4 4实施方案与应急措施实施方案与应急措施1 1构构建建企企业业药药品品安安全全体体系的必要性与紧迫性系的必要性与紧迫性1.1.企业风险管理分类与结构企业风险管理分类与结构2.2.构建安全体系的必要性构建安全体系的必要性3.3.药品安全背景知识药品安全背景知识4.4.药品安全事件案例药品安全事件案例5.5.国家相关政策法
2、规国家相关政策法规企业风险管理结构企业风险管理结构第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构战略管理战略管理经营管理经营管理 业务管理资源管理法务管理战略风险公司治理内部控制研发活动 投资活动 供应生产 销售 售后服务 人力资源资金资产 信息研发风险投资风险供应风险生产风险 销售风险 售后风险 人力风险资金风险资产风险 信息风险法律风险企业风企业风险管理险管理4战略风险管理战略风险管理nPESTPEST分析分析p政治、经济、社会、技术等nPorterPorter分析分析p竞争者、新加入者、替代品、供应商、客户等nSWOTSWOT分析分析p优势、劣势、机会、威胁第一章：构建安全体系的必要性
3、/风险管理分类与结构5First,Dorightthing!First,Dorightthing!Then,Dothingrightly!Then,Dothingrightly!业务风险分析业务风险分析n研发风险：技术、资金、人才风险研发风险：技术、资金、人才风险n投资风险：投资项目、合作伙伴的风险投资风险：投资项目、合作伙伴的风险n供供应应风风险险：原原辅辅料料质质量量、交交货货时时间间、价价格格、 汇率汇率和供应商稳定性的风险和供应商稳定性的风险n生产风险：产品质量、交货时间的风险生产风险：产品质量、交货时间的风险n销销售售风风险险：市市场场、价价格格、招招投投标标、营营销销策策略略 的的
4、风险风险n售售后后服服务务风风险险：客客户户满满意意度度、不不良良反反应应、召召 回风险回风险6第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构资源风险分析资源风险分析n人力资源风险：数量、素质风险人力资源风险：数量、素质风险n财务风险：现金流、利率、汇率等风险财务风险：现金流、利率、汇率等风险n资产风险：安全、效率风险资产风险：安全、效率风险n信信息息风风险险：竞竞争争情情报报与与内内部部信信息息可可靠靠性性、及及 时时性风险性风险第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构7法务风险分析法务风险分析n前通用电气前通用电气CEO说：说：p其实并不是GE的业务使我担心，而是有什麽人做了从法
5、律上看是非常愚蠢的事而给公司的声誉带来的损害，甚至使公司毁于一旦n上上海海华华联联制制药药的的药药品品生生产产资资质质的的被被吊吊销销就就是是医药行业中最典型的教训！医药行业中最典型的教训！第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构8构建企业药品安全体系的必要性构建企业药品安全体系的必要性n近近年年来来我我国国药药品品安安全全问问题题（特特别别是是恶恶性性事事件件）频频繁繁爆爆发发，如如黑黑龙龙江江齐齐齐齐哈哈尔尔第第二二制制药药厂厂、安安徽徽华华源源制制药药有有限限公公司司、上上海海华华联联制制药药有有限限公公司司、广广东东佰佰易易等等一一些些制制药药企企业业因因出出现现严严重重的的药
6、药物物不不良良事事件件，导导致致患患者者生生命命受受到到危危害害，而而主主要要责责任任人人受受到到法法律律起起诉诉，企企业受到严厉查处或取消药品生产许可，甚至倒闭业受到严厉查处或取消药品生产许可，甚至倒闭n当当前前药药品品安安全全问问题题的的影影响响因因素素相相当当复复杂杂且且涉涉及及面面广广，与与社社会会和和医医药药产产业业内内部部矛矛盾盾的的长长期期积积累累有有密密切切关关系系，包包括括将将药药品品价价格格与与“看看病病贵贵”关关联联、政政府府不不断断压压低低药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等n药药品品安安全全已已成成为为社社会会焦焦点点问问题题，企企业业做做
7、为为药药品品安安全全的第一责任人，其责任是不可推卸的的第一责任人，其责任是不可推卸的第一章：构建安全体系的必要性9预期目标与紧迫性预期目标与紧迫性n构建安全体系的预期目标构建安全体系的预期目标p制定药品安全规范p制定药品安全审计程序p制定药品安全预警和报警程序p制定药品安全事故应对方案和程序n构建安全体系的紧迫性构建安全体系的紧迫性p国家监管部门面临严厉的问责制p已有的药品标准可能存在着诸多问题p企业原有的生产体系存在太多的管理漏洞p绝大部分企业均未建立药物警戒体系p医药产业生存环境恶劣，企业面对安全往往措手不及，且为弱势群体！10第一章：构建安全体系的必要性药品安全背景知识药品安全背景知识（
8、1 1）n药品风险的来源：药品风险的来源：p自身风险：已知和未知的不良反应p人为风险：质量问题、不合理用药、用药差错、认知局限n影响这些风险的主要因素：影响这些风险的主要因素：p产品质量的稳定性和均一性p产品的风险/效益比n风险产生的原因：风险产生的原因：p上市前产品质量、临床前研究和临床研究的局限性，如：设计缺陷、范围窄、临床研究人数、受试者年龄、研究时间短等存在问题p生产过程质量管理的缺陷p上市后安全性研究和评价水平的局限性p合理用药管理的缺失、用药错误、药品推广问题p科学认知全面性的局限11第一章：构建安全体系的必要性/相关知识药品安全背景知识药品安全背景知识（2 2）n药品生命周期内的
9、风险管理药品生命周期内的风险管理12第一章：构建安全体系的必要性/相关知识药品安全背景知识药品安全背景知识（3 3）n药品风险管理的主要阶段：药品风险管理的主要阶段：p上市前研究l依照药品质量、风险/效益评价标准进行相关数据的研究、收集和管理l依据：参考FDA上市前风险评估指南、我国药品注册法规及研究技术指导原则p上市后生产l药品质量管理l依据：GMP、 参考ICHQ9等p上市后销售l药物警戒管理l依据：采用药物流行病学原理作为药品不良反应监测的工具、参考FDA风险最小化执行方案的制定与应用指南、药物警戒规范与药物流行病学评估指南13第一章：构建安全体系的必要性/相关知识药品安全背景知识药品安
10、全背景知识（4 4）n药品的检验不同于一般商品药品的检验不同于一般商品p一般电器、汽车和其他类别的商品可以进行逐件产品检验，每个合格产品都是检验出来的。药品不同点在于其检验是破坏性实验，检验过的产品不能药用。药品质量检验只能采用抽检，被抽验的样品代表一个批次的检验结果，并非每个产品都通过检验n药品抽样检验报告代表不了整个批次的质量药品抽样检验报告代表不了整个批次的质量p国际公认：用抽取的少量样品代表一个批次的检验结果，其药品批次合格的报告只是统计学结论，这一结论不一定可靠n不不能能单单纯纯通通过过检检验验报报告告判判断断药药品品是是否否安安全全，药药品品生生产产阶阶段段的的安安全全保保障障必必
11、须须基基于于完完善善的的药药品品生生产产质质量量保保证体系（证体系（GMPGMP）p现阶段我国实施GMP的水平还亟待提高，也就是说持有GMP证书并不代表产品就一定安全、有效n现现阶阶段段产产业业政政策策的的不不协协调调和和行行业业内内恶恶性性竞竞争争惨惨烈烈，致企业的社会道德和诚信底线均被突破，危险加剧致企业的社会道德和诚信底线均被突破，危险加剧14第一章：构建安全体系的必要性/相关知识n根根据据美美国国药药典典一一份份对对注注射射剂剂无无菌菌指指标标的的相相关关测试报告可以看到：测试报告可以看到：p注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反应，如抢救不及
12、时很快就能导致患者死亡p现行国家药典规定检验现行国家药典规定检验2020支合格就可放行！支合格就可放行！156 6万支万支/ /批产品中批产品中真实的不合格率真实的不合格率从从2020支检测中发现支检测中发现不合格品的概率不合格品的概率从从4040支检测中发现支检测中发现不合格品的概率不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%第一章：构建安全体系的必要性/相关知识药品安全背景知识药品安全背景知识（5 5）药品质量差异是否是客观存在？药品质量差异是否是客观存在？ n我我国国目目前前有有近近50005000家家药药品品生生产产企
13、企业业，这这些些企企业业的的药药品存在质量差异是业界不争的共识品存在质量差异是业界不争的共识n同同样样是是GMPGMP认认证证合合格格的的企企业业所所生生产产的的药药品品质质量量是是否否应应该该是是相相同同的的呢呢？如如果果仅仅仅仅依依据据GMPGMP的的理理论论，答答案案应应该该是是肯肯定定的的。但但是是，我我国国目目前前由由GMPGMP认认证证合合格格的的企企业业所所生产的药品质量差异达到了不容忽视的地步生产的药品质量差异达到了不容忽视的地步n药药品品质质量量的的差差异异很很大大程程度度是是因因为为药药品品质质量量体体系系的的差差异所造成的异所造成的n那那些些通通过过我我国国监监管管机机构
14、构GMPGMP认认证证合合格格的的企企业业是是否否存存在在管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的16第一章：构建安全体系的必要性/相关知识摘自RDPAC的报告观点典型案例典型案例1 1 欣弗事件欣弗事件n历史回放历史回放（1 1）p2006年7月27日，SFDA接到青海省局报告，西宁市部分患者在使用安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗”后，出现胸闷、腹泻、过敏性休克等各种严重不良症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等药监部门也分别报告了类似病例，最终导致全国十余人死亡；p8月3日,卫生部连夜发出紧急通知，停用安徽华源生物药业有限公司生产的药品“欣弗”；
15、8月4日，SFDA发出紧急通知，要求各省（区、市）对辖区内所有药品经营企业、医疗机构销售和使用的“欣弗”药品采取控制措施，6月以来华源共生产约370万瓶“欣弗”，主要销往全国各地p8月10日，SFDA公布调查结果：l未按照批准的工艺参数灭菌：降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量l生产记录不完整17第一章：构建安全体系的必要性/典型案例典型案例典型案例1 1 欣弗事件欣弗事件n历史回放历史回放（2 2）p10月16日，SFDA宣布处理结果：l没收该企业违法所得，并处2倍罚款l责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，收回企业大容量注射剂药品GMP证书l撤销企业的“欣弗”药品的批准文
16、号l由安徽省药监部门依法监督销毁召回的“欣弗”药品p11月1日，安徽华源总经理裘祖贻在家中自杀身亡；p随后几年安徽华源生物药业有限公司陷入了漫长的法律诉讼和经济补偿争议之中18第一章：构建安全体系的必要性/典型案例典型案例典型案例1 1 欣弗事件欣弗事件n成因分析与事后反思成因分析与事后反思pSFDA注册审批：l申报注册资料不真实，导致实际生产工艺与申报工艺不符的违法现象，缺乏现场工艺核查l产品研发过程不严谨，资料相互抄袭，明知生产工艺存在严重问题，由于是仿制药，所以只能“将错就错”p生产质量管理：l人员培训不到位，质量意识不强l车间24小时生产，没有清洁、设备维护保养时间l产量与车间主任、工
17、人的工资挂钩。造成生产操作随意性大，如加快灌装速度、降低灭菌温度、减少灭菌时间、增加灭菌柜的装载量l监控不到位，检验量不足，检验不到位p药物警戒：l生产企业在接报临床出现严重不良反应后，不但未积极应对，反而又发货30万瓶l青海省局若一开始仅对企业罚款，而不是及时通报全国19第一章：构建安全体系的必要性/典型案例典型案例典型案例2 2 沙利度胺沙利度胺n历史回放：历史回放：p1953年联邦德国药厂Chemie Grunenthal开始研究沙利度胺(反应停)对中枢神经系统的作用，研究中发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，能够显著抑制孕妇的妊娠反应p1957年10月反应停正式投放欧洲市场，被广泛使用
18、为镇静剂及预防妊娠性呕吐p1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿（海豹胎）的出生率明显上升p1961年全世界市场召回及禁止上市p1963年正式退市p据保守估计因服用反应停而导致畸形婴儿有8000人，出生前就已经因畸形死亡的婴儿约5000到7000人p德国公司Chemie Grunenthal为此支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭20第一章：构建安全体系的必要性/典型案例典型案例典型案例2 2 沙利度胺沙利度胺n老药新用后续研究动态：老药新用后续研究动态：p1965年以色列医生意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状 p1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TN
19、F-)作用抗炎作用p1994年发现它有抗血管新生作用抗肿瘤作用p1998年美国联邦食品和药品管理局（FDA）批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售p2006年美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤p2003年我国SFDA也批准常州制药厂有限公司沙利度胺原料药和片剂的生产21第一章：立项目的与目标典型案例典型案例2 2 沙利度胺沙利度胺n在美国沙利度胺引发的风险管理计划：在美国沙利度胺引发的风险管理计划：p根据FDA、医疗机构和患者处得到的信息进行汇总、分析，制订一个限制性处方的计划：防止孕期服用p在所有药品标签上注明“所有处方医生、药师和已登记患者，在服
20、用沙利度胺时必须严格遵循在STEPS中列出的所有项目”，药品包装上的警示应清楚鲜明p将教育资料发至处方医师和注册药剂师处，确保所有患者都能从宣教材料和处方医师处得到安全用药的信息p患者在服药前应签订知情同意书，同时保证不将药品分给他人服用，女性患者还必须进行妊娠测试，此后定期复查（男女都应避孕） p企业主动进行患者调查，发现有任何胎儿致畸可能，及时告知FDAp处方量仅限28天，不能自动续方22第一章：立项目的与目标国家相关法规与管理规定国家相关法规与管理规定1 1n高度关注国家权威部门网站高度关注国家权威部门网站pSFDA官方网站：http:/ 2n上市前研究：上市前研究：p药品注册管理办法（
21、局令第28号）（2007.7） p中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则（2007.4）p中药、天然药物稳定性研究技术指导原则（2006.12）p手性药物质量控制研究等4个技术指导原则（2006.12）p非处方药说明书规范细则（2006.10） p国家标准化学药品研究等6个技术指导原则（2006.8）p中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则（2006.6）p药品说明书和标签管理规定（局令第24号）（2006.3）p药物非临床研究质量管理规范（局令第2号）（2003.8）p药物临床试验质量管理规范（局令第3号）（2003.8） p药品研究实验记录暂行规定（2000.1）
22、24第一章：立项目的与目标国家相关法规与管理规定国家相关法规与管理规定3 3n上市后生产：上市后生产：p国家药品认证中心：http:/ （2009.7）p药品生产企业实施药品质量受权人制度（2009.4）p依据98版药品生产质量管理规范制订药品GMP认证检查评定标准（2007.10）p非处方药说明书规范细则（2006.10）p药品生产监督管理办法（局令第14号）（2004.8）p药品生产质量管理规范（1998年修订）（局令第9号）（1999.6）p关于国家基本药物品种检验工作的指导意见（09.11）p关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见（09.11）p已颁布的12个企业“GMP审计模板”和
23、“无菌药品生产关键控制”指导25第一章：立项目的与目标国家相关法规与管理规定国家相关法规与管理规定4 4n上市后评价：上市后评价：p国家药品评价中心：http:/ 2常见问题与相关隐患常见问题与相关隐患1.1.组织保障上的缺陷组织保障上的缺陷2.2.药品研发体系中存在的问题药品研发体系中存在的问题3.3.药药品品生生产产质质量量保保证证体体系系（GMPGMP）中存在的问题中存在的问题4.4.药物警戒体系中存在的问题药物警戒体系中存在的问题5.5.相关隐患相关隐患组织组织管理结构上的重大缺陷管理结构上的重大缺陷n部部分分企企业业的的质质量量安安全全体体系系缺缺乏乏有有效效的的组组织织机机构构的的
24、管管理理支支撑撑，一一般般仅仅安安排排一一位位副副总总级级领领导导兼管兼管p特别是一些大型集团，由于生产场地均在下属企业中，所以集团的安全管理形同虚设，而一旦发生问题可能对上级集团的冲击影响最大p上市后的安全与风险控制几乎为空白n对对于于危危机机处处理理和和风风险险预预警警未未设设立立相相关关管管理理程程序，一旦发生安全事件极可能出现重大危机序，一旦发生安全事件极可能出现重大危机p通过一次安全事件压力测试就可将问题暴露无遗28第二章：常见问题与相关隐患/组织保障药品研发体系中存在的问题药品研发体系中存在的问题1 11.1.研研发发能能力力不不足足，不不能能支支撑撑标标准准提提高高、工工艺艺改改
25、进和生产技术转移等进和生产技术转移等2.2.研发机构缺少负责日常监控的研发机构缺少负责日常监控的QAQA部门部门3.3.缺少规范的研发实验室管理理念的管理缺少规范的研发实验室管理理念的管理p目前研究人员习惯于大专院校等研究机构的松散管理，缺少药物研发过程规范的和严格的管理（GLP）4.4.文件管理有待完善文件管理有待完善p研讨结果和阶段性报告停留在口头表达，未形成文件p研究报告和记录未制订统一标准p项目档案中缺少与研究项目相关的项目立项及评估、研究方案、实验记录、检验原始记录、任何思路的改变及其原因、阶段性结果（包括所有失败的结果）和报告等内容的完整资料第二章：常见问题与相关隐患/研发问题29
26、药品研发体系中存在的问题药品研发体系中存在的问题2 25.5.技术转让合同有待完善技术转让合同有待完善p技术转让合同中缺少药品质量标准、研发过程中所有的知识资料、杂质研究等有关药品安全责任方面的内容6.6.知识转移不彻底知识转移不彻底p知识转移的程度是考察技术转让的一个重要指标，对一个产品的认知程度将影响产品批准上市后规模化生产工艺的执行性、过程质量控制的策略（即关键控制点和相关参数的设置和质量监控）、产品的工艺验证和持续改进的策略p如果转让方没有对杂质的安全性缺少认识，有可能引发产品的不良反应，受让方将不得不承担后续的研究工作第二章：常见问题与相关隐患/研发问题30药品研发体系中存在的问题药
27、品研发体系中存在的问题3 37.7.杂质研究重视不够杂质研究重视不够p在研究中更多地侧重于主成分的收率和产业化工艺放大，没有把杂质的形成机制和衍化过程、杂质结构确认和安全性研究作为研究目标8.8.缺少研究项目的退出机制缺少研究项目的退出机制p在研究结果有着很多不确定性、项目失败属于正常的情况，缺少退出机制，有可能导致本该退出的项目仍在继续，造成研究经费浪费，甚至掩盖一些负面的研究结果而导致药品安全隐患第二章：常见问题与相关隐患/研发问题31生产质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题1 1 1 11.1.质质量量部部门门因因地地位位、权权限限及及人人员员数数量量等等原原因因难以有效
28、的开展动态产品质量管理工作：难以有效的开展动态产品质量管理工作：p企业质量部的地位有待提升，对影响产品质量的关键活动缺少监督管理l企业质量部普遍没有参与设备采购时标准的制定、设备的选型等工作l大部分企业的培训计划均由各部门单独提出培训需求，由人力资源部门汇总报总经理批准。质量部们对培训计划没有批准权，培训实施过程也没有进行监控p部分企业产品放行责任人级别较低（如QA经理），缺少书面授权，放行容易受到上级干扰p质量部门的人员数量不足，难以开展偏差调查、纠正和预防措施（CAPA）跟踪、产品质量回顾等动态的质量监控32第二章：常见问题与相关隐患/生产问题2.2.缺少产品质量风险管理缺少产品质量风险管
29、理p未针对产品的关键质量特性建立质量风险管理pQA监控体系未按照产品的质量风险管理构建p日常监控、偏差调查、自检等监控活动中未进行动态的质量管理3.3.产品工艺合理不合法现象产品工艺合理不合法现象p部分产品存在与注册批准不符的问题，存在违规生产风险l如某中药固体制剂工艺因主要生产设备的更新换代，使得生产工艺发生了变更，与注册批准的工艺不一致l如某固体制剂配方中，批准的成分是明矾（以硫酸铝计），但实际投料是化学试剂硫酸铝钾，与注册批准不一致p注册批准的标准限制了产品质量改进p上市后产品的研发投入不足l企业普遍存在对在生产的产品工艺和质量标准提高的研发工作投入不足，主要原因表现在资金和人力投入不足
30、33生产质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题2 2 2 2第二章：常见问题与相关隐患/生产问题生产质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题3 3 3 34.4.杂质控制不够杂质控制不够p未按照化学药物杂质研究的技术指导原则的要求针对产品进行杂质研究，并形成杂质档案l目前企业普遍未进行杂质的研究，尤其对于注射剂和高敏感的高风险产品，杂质可能是严重不良反应的原因。l应注意产品中未知杂质、杂质量等的变化，按照技术指导原则的要求（大于0.05%必须报告、大于0.1%明确结构、大于0.15%明确安全性）对其进行深入研究，对其形成机制、衍化过程、杂质结构及安全性等建立杂质档案5
31、.5.验证主计划（验证主计划（VMPVMP）有待完善）有待完善p验证总计划中没有按照产品的质量特性（CQAs）制定验证的项目范围，其验证范围缺少动态管理的理念，大部分企业用年度验证计划替代VMPl验证项目不局限于国家批准的内容，还应包含企业在生产过程中发现对影响产品质量、产品稳定性的各风险点34第二章：常见问题与相关隐患/生产问题生产质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题4 4 4 46.6.培训有待完善培训有待完善p培训项目的针对性不强，总经理的培训是盲点l我们看到企业总经理的质量意识对质量部的药品放行和药品质量决策有着重大影响，对总经理的培训特别是对专长于销售和财务的总经理进
32、行药品安全和质量方面的培训尤为重要p培训师管理不足，如没有建立培训师档案l目前企业内部的培训大多是由内部管理人员作为培训师，但培训师均没有建立档案，对培训师的资质、培训；培训课件的审查批准和培训效果没有建立管理和评估程序，这很难保证培训的质量7.7.设备采购与确认的问题设备采购与确认的问题p企业没有建立设备采购的用户需求标准（URS）制定程序l企业目前采购设备时，采购前期普遍没有制订用户需求标准，这个过程中没有质量部的参与，没有经过质量部的批准35第二章：常见问题与相关隐患/生产问题8.8.产品质量回顾有待完善产品质量回顾有待完善p缺少相关文件、回顾项目不全、周期过长，难以及时发现不良趋势和风
33、险l如生产批次多、数量大的产品，回顾周期仍为一年l部分企业虽制订了产品质量回顾SOP，但内容不完全，未对环境、原料质量、工艺用水、设备运行、供应商等影响产品质量的方面一同进行回顾和分析。p用产品回顾性验证替代产品质量回顾9.9.物料管理和供应商审计物料管理和供应商审计p供应商审计资料缺少供应商现场审计的核查表p核查表中缺少对影响原料药质量的关键因素的核查，例如杂质控制、关键物料、稳定性研究等p中药材未按照药典标准制定企业质量标准，并未进行全项检测p中药提取物采购行为可能会有法规问题36生产质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题5 5 5 5第二章：常见问题与相关隐患/生产问题10
34、.10.偏差调查有待完善偏差调查有待完善p偏差仅涉及生产过程，对仓储、运输、文件、质量检验、培训、销售等方面的偏差没有纳入偏差调查程序p偏差向上报告的监督机制不完善l对违规操作虽均建立了惩罚程序，但如果监控不到位，操作人员会有隐瞒不报的倾向，不利于质量管理，不能及时发现问题p目前企业进行偏差调查的目的，不是调查偏差原因和制订纠正和预防措施（CAPA），防止类似情况再次发生，减少质量风险，而只是为了产品放行l有些企业虽建立了风险等级，但缺少分级的标准，缺少有效的风险评估方法l有些企业风险分级是建立在是否影响批放行的基础上，是否影响放行仅取决于QA的直观判断p纠正和预防措施的跟踪、评价不足37生产
35、质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题6 6 6 6第二章：常见问题与相关隐患/生产问题生产质量保证体系中存在的问题生产质量保证体系中存在的问题7 7 7 711.11.自查与日常自查与日常QAQA监控中存在的问题监控中存在的问题p对自查中发现的问题，所制定的措施只停留在纠正层面，未针对根本原因制定预防措施p对发现的问题缺少风险评估pQA部门对日常监控报告缺少汇总、分析、调查和评估，并未制定纠正预防措施l所有企业每年会定期进行自检，每个季度甚至每个月进行专项检查，但对检查的结果多停留在就事论事层面，缺乏系统的分析和对根本原因的调查，更加没有针对根本原因制订纠正和预防措施，以防止问
36、题再次发生。l如一个车间多次发生清场时清洁不彻底的问题。对于这种多次发生的问题企业没有针对这一问题，组织人员进行调查分析寻找其根本原因，是人的操作问题？清洁消毒方法问题？设备本身问题？38第二章：常见问题与相关隐患/生产问题药物警戒体系中存在的问题药物警戒体系中存在的问题1 11.1.组织机构不健全组织机构不健全p大部分企业有关药品警戒的组织机构仍属空白p有些企业虽设立了药品质量与安全部，但仅限于药品不良反应收集和报告，停留在被动应对的层面p集团/下属企业均未设立医学部，缺少医学专业背景的专职人员2.2.未制订风险管理计划（未制订风险管理计划（RMPRMP）p大部分企业均未建立RMPp产品风险
37、管理计划是对药品风险的一种主动管理体系，对于大输液、中药注射剂、高活性的性激素类药品（包括计划生育药品）等易导致严重不良反应的高风险药品，建立RMP尤为重要39第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒药物警戒体系中存在的问题药物警戒体系中存在的问题2 23.3.药品不良反应管理不健全药品不良反应管理不健全p集团缺少要求下属企业上报药品不良反应信息的报告体系和处理程序p企业对药品不良反应信息的收集工作只限于接听投诉电话等，缺少主动收集p顾客满意度调查表中缺少不良反应的调查内容p未把完善产品质量和产品说明书作为药品不良反应调查和评估的目标p缺少不良反应跟踪调查的程序和经费保障p药品不良反应报告没有单独
38、归档，而归入投诉档案40第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒药物警戒体系中存在的问题药物警戒体系中存在的问题3 34.4.药品召回没保障药品召回没保障p产品召回的程序没有通过模拟召回验证p部分药品的销售渠道很难控制，不能全部召回 p分销商合同中缺少主动提供药品安全信息的责任5.5.对销售体系缺少必要的技术支持对销售体系缺少必要的技术支持p不能对医生、药师和患者进行必要的安全用药教育p不能及时和正确引导医生临床合理用药41第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒42第二章：常见问题与相关隐患/相关隐患缺陷导致的相关隐患缺陷导致的相关隐患n体系、组织保障和人员能力的缺陷将引发体系、组织保障和人员能力的
39、缺陷将引发p难以保证及时发现问题，必然导致无法有效应对p产品放行责任人级别较低（如QA经理），放行容易受到上级干扰，不能独立行使其质量职责p质量部人员缺少，不能进行动态质量管理，难以及时发现生产过程中的重大隐患n相关管理软件的缺陷将引发相关管理软件的缺陷将引发p缺少系统的文件管理体系、不能保证研究资料的真实性、完整性，对产品研究过程缺少可追溯性，影响产品上市后的工艺和质量进一步研究和完善工作p药品安全难以保障p产品将缺乏持续的市场竞争力n安全事件的危机处理直接关系到企业的生存安全事件的危机处理直接关系到企业的生存3 3建建设设企企业业药药品品安安全全体体系系的的建议建议1.1.构建企业药品安全
40、管理组织体系构建企业药品安全管理组织体系2.2.建议对生产的药品进行风险分级管理建议对生产的药品进行风险分级管理3.3.构建药品研发安全管理体系构建药品研发安全管理体系4.4.构建药品生产质量安全管理体系构建药品生产质量安全管理体系5.5.构建药物警戒体系构建药物警戒体系构建药品安全管理组织体系构建药品安全管理组织体系n在最高层面成立质量安全委员会在最高层面成立质量安全委员会p由主要领导担任质量安全委员会正、副主任p由全部下属企业的质量副总/总监/质量受权人作为成员n质质量量安安全全委委员员会会下下设设常常务务办办事事机机构构质质量量安全部安全部p选派适量素质高、专业水平高、经验丰富、沟通能力
41、强的人员负责日常工作p确保企业药品安全监管工作处于可控和常态化n建建议议立立即即选选择择高高危危点点进进行行安安全全事事件件应应急急测测试试，及及时时发发现现问问题题，及及早早预预警警和和弥弥补补体体系系缺陷缺陷44第三章：体系建设的相关建议/构建体系质量安全委员会职责质量安全委员会职责n制定集团质量安全方针目标制定集团质量安全方针目标n制定集团质量安全行动计划制定集团质量安全行动计划n制定集团风险管理计划制定集团风险管理计划n定期研究集团及所属企业质量安全状况定期研究集团及所属企业质量安全状况n对对存存在在的的重重大大隐隐患患问问题题及及时时采采取取有有效效预预警警措措施和解决措施施和解决措
42、施n对发生的重大不良事件采取紧急应对措施对发生的重大不良事件采取紧急应对措施45第三章：体系建设的相关建议/构建体系质量安全部职责质量安全部职责n在质量安全委员会的领导下进行工作在质量安全委员会的领导下进行工作n对所属企业进行调研，做到心中有数对所属企业进行调研，做到心中有数n对所属企业进行分层次、针对性培训对所属企业进行分层次、针对性培训n制制定定年年度度审审计计计计划划，组组织织不不同同的的审审计计组组，分分别别对对企业的研发、生产、警戒体系进行审计企业的研发、生产、警戒体系进行审计n指导并协助企业妥善处理发生的不良事件指导并协助企业妥善处理发生的不良事件n对重大不良事件进行危机处理对重大
43、不良事件进行危机处理n建建立立企企业业质质量量安安全全报报告告制制度度，对对报报告告/ /报报表表进进行行统统计分析，及时发现潜在问题，及时通报预警计分析，及时发现潜在问题，及时通报预警n建建立立质质量量安安全全信信息息中中心心，及及时时掌掌握握政政策策动动态态，为为企业服务企业服务n处理领导交办的日常事务处理领导交办的日常事务46第三章：体系建设的相关建议/构建体系对生产的药品进行风险分级管理对生产的药品进行风险分级管理n按风险分为高、较高、低三个风险等级按风险分为高、较高、低三个风险等级n高风险药品管理高风险药品管理p定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者死亡或严重不可逆性损伤的药品
44、。例治疗性输液、大输液、抢救用药、中药注射剂等产品 p对于此类产品应制定从研发、生产过程的质量监控到临床药物警戒的整体风险管理计划，以保证药品全过程的安全n较高风险药品管理较高风险药品管理p定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者严重伤害的药品。例激素类、青霉素、头孢霉素类等高活性、高致敏产品p对于此类的新药和仿制药品，应针对最易产生风险的药品生产和使用环节制定风险管理计划n低风险药品低风险药品p定义：是指质量缺陷或不适当使用一般不足以造成患者严重不良反应的药品。例营养补充剂、用于治疗普通胃肠道疾病的口服制剂等产品p对于此类仿制药品，由企业自己进行风险管理47第三章：体系建设的相关建议/风
45、险分级构建药品研发安全管理体系构建药品研发安全管理体系1.1.建立健全组织结构（特别是研发建立健全组织结构（特别是研发QAQA）2.2.完善文件管理系统完善文件管理系统3.3.重视技术转让和知识转移重视技术转让和知识转移4.4.加强杂质研究加强杂质研究5.5.建立健全研究项目的退出机制建立健全研究项目的退出机制48第三章：体系建设的相关建议/研发构建药品生产安全管理体系构建药品生产安全管理体系1 11.1.建立健全生产质量监督管理文件体系建立健全生产质量监督管理文件体系2.2.完善各企业质量保证体系的组织结构完善各企业质量保证体系的组织结构p统一下属企业的质量受权人和质量保证体系的组织结构 ，
46、建议采用如下组织结构图1或图249第三章：体系建设的相关建议/生产总经理总经理生产部经理生产部经理质量部经理质量部经理质量副总质量副总/QP总经理总经理生产部经理生产部经理质量部经理质量部经理/QP图1图2构建药品生产安全管理体系构建药品生产安全管理体系2 23.3.完善产品放行责任人职责和放行管理程序完善产品放行责任人职责和放行管理程序4.4.加加强强各各企企业业质质量量管管理理部部门门的的人人员员配配备备及及文文件件系统系统p针对产品的关键质量特性建立质量风险管理系统p按质量风险管理系统建立监控体系，确保实施日常监控、偏差调查、风险评估、自查、投诉召回等动态质量管理50第五章：体系建设的相
47、关建议/生产 经验证、确认的质量体系：可稳定地生产出符合质量标准的产品发现体系失效/不良趋势：来自：偏差报告、QA监控、自查、审计、投诉召回、质量回顾等根本原因调查措施实施的跟踪和有效性评估（风险再评估）制定纠正/预防措施（CAPA）风险评估变更控制构建药品生产安全管理体系构建药品生产安全管理体系3 35.5.完善生产工艺完善生产工艺6.6.制定验证主计划（制定验证主计划（VMPVMP）7.7.加强培训工作加强培训工作8.8.制定设备采购与运行管理程序制定设备采购与运行管理程序9.9.重视产品质量回顾重视产品质量回顾10.10.加强供应商审计加强供应商审计11.11.加强偏差处理加强偏差处理1
48、2.12.完善自查与日常完善自查与日常QAQA监控监控13.13.应对风险点应对风险点/ /高风险隐患进行控制高风险隐患进行控制51第三章：体系建设的相关建议/生产构建药物警戒体系构建药物警戒体系1.1.完善组织架构完善组织架构2.2.制定风险管理计划（制定风险管理计划（ RMPRMP）3.3.重视药品不良反应重视药品不良反应4.4.建立健全药品召回体系建立健全药品召回体系5.5.加强技术支持和配套专用资金保障加强技术支持和配套专用资金保障52第三章：体系建设的相关建议/药物警戒4 4实施方案与应急措施实施方案与应急措施1.1.建立组织架构建立组织架构2.2.起草相应文件起草相应文件3.3.组
49、织实施组织实施4.4.建立应急体系建立应急体系p预警上报的范围p制订预警上报时限p权力和保障p企业内部调查p外部调查取证p事故分析与评估p应急方案和预防纠正建立健全组织架构建立健全组织架构n集团安全管理体系包括：集团安全管理体系包括：p药品安全审计部，加强对三大领域的日常与动态审计l研发全过程l生产与质量保障l药物警戒p危机应对部n根据管理职能进行人员配置根据管理职能进行人员配置p领军人物的确定p专职人员的配置p设置专职“新闻发言人”54第四章：实施方案与应急措施起草相应文件和贯彻执行起草相应文件和贯彻执行n建立五项建立五项SOPSOP：p研发质量管理体系审计程序p生产质量管理体系审计程序p药
50、品安全警戒管理体系审计程序p药品安全预警和报警程序p药品安全事故应对程序55第四章：实施方案与应急措施组织与实施组织与实施n对产品按风险管理进行分级对产品按风险管理进行分级n开展相应培训开展相应培训n督促指导实施督促指导实施n定期定期/ /不定期进行审计不定期进行审计n跟踪检查整改、纠正预防的效果跟踪检查整改、纠正预防的效果n不断完善药品安全质量管理体系不断完善药品安全质量管理体系56第四章：实施方案与应急措施建立应急体系建立应急体系1 11.1.确定预警上报的范围确定预警上报的范围p研发临床试验的不良安全信息；p上市后的不良反应/事件p行政事件（如抽检不合格、上质量公告、国家对相应产品停止销
51、售等）p影响品牌、企业的负面信息（如来自网络、媒体、报纸等）p重大质量问题2.2.制订预警上报时限制订预警上报时限p24小时内必须上报57第四章：实施方案与应急措施建立应急体系建立应急体系2 23.3.权力和保障权力和保障p建立应急处理小组，由集团主管领导任负责人，医学部、质量部等相关部门人员参与p确立对外发言人，统一口径对外发布信息p积极与媒体、政府相关部门保持有效沟通p资金保障4.4.企业内部调查企业内部调查p自查和留样检验p向检验机构送检p配合药监部门调查p必要时主动停止生产和销售p必要时主动召回问题产品58第四章：实施方案与应急措施建立应急体系建立应急体系3 35.5.外部调查取证外部
52、调查取证p首先积极参与受害者的救治（无论最终结论如何）p保证患者康复治疗p了解患者病情及用药情况p对医生原始处方取证6.6.事故分析与评估事故分析与评估p对事故进行分析评估，得到初步结果p会同专家与国家相关权威机构（如卫生部门和SFDA等），召开专题会议进行事故分析、定级7.7.应急方案和预防纠正措施应急方案和预防纠正措施p确定方案和措施p检查方案实施效果，确保其有效p跟踪预防措施的落实情况和有效性59第六章：实施方案与应急措施谢谢大家！谢谢大家！周易周易曰：若网在纲，有条而不曰：若网在纲，有条而不紊紊产业的春天已到，政府监管也将越发严厉，企业只能更加小心！产业的春天已到，政府监管也将越发严厉，企业只能更加小心！产业的春天已到，政府监管也将越发严厉，企业只能更加小心！产业的春天已到，政府监管也将越发严厉，企业只能更加小心！
