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1、免疫调节免疫调节一、一、分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节二、二、细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节三、三、整体和群体水平的免疫调节整体和群体水平的免疫调节疫调节和免疫耐受1优秀1、免疫细胞激活信号转导中的反馈调节、免疫细胞激活信号转导中的反馈调节一、分子水平的免疫调节一、分子水平的免疫调节蛋白质的磷酸化和脱磷酸化蛋白质的磷酸化和脱磷酸化蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)激活信号转导的启动和上游阶段激活信号转导的启动和上游阶段蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)脱磷酸化，负调节作用脱磷酸化，负调节作用疫调节和免疫耐受1优秀2、激活性受体和抑制性受体、激活性受体和抑制性受体1. 激
2、激活活性性受受体体 ITAM (immunoreceptor tyrosine-basedactivationmotif)基本结构：基本结构：YxxL/V2抑抑制制性性受受体体ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本结构：基本结构：I/VxYxxL抑抑制制性性受受体体要要发发挥挥负负向向调调节节作作用用，需需和和激激活活性性受受体体同同时时被交联被交联疫调节和免疫耐受1优秀1T细胞细胞:CTLA-4和和PD-1活化的活化的T细胞表达，胞内段带有细胞表达，胞内段带有ITIM；应应用用CTLA4-Ig融融合合蛋蛋白白和和抗抗CTLA-4
3、抗抗体体，能能抑抑制制或增强特异性或增强特异性T细胞活性；细胞活性；应用：抗肿瘤、器官移植、自身免疫病应用：抗肿瘤、器官移植、自身免疫病2B细胞：细胞：Fcg gRII-Bg g链的胞内段带有链的胞内段带有ITIM，自身免疫病发病机制有关，自身免疫病发病机制有关疫调节和免疫耐受1优秀3 3.杀伤细胞杀伤细胞(NK,CTL):KIR和和CD94/NKG2AI I型型：杀伤细胞抑制性受体：杀伤细胞抑制性受体KIR，配体：，配体：HLA-I，HLA-GII II型型：C型型凝凝集集素素受受体体CD94/NKG2A：识识别别HLA-E提提呈呈的的非非经经典典I类类分分子子前前导导序序列列中中一一结结构
4、构保保守守的的九九肽肽；受受体体胞胞内内段段带带有有ITIM；应应用用：生生理理性性，保保护护胎胎儿儿在在分分娩娩前前不不被被母母体体排排斥斥；病病理理性性，过度激活，不能杀伤病毒感染细胞，逃脱免疫监视。过度激活，不能杀伤病毒感染细胞，逃脱免疫监视。4 4.肥大细胞：肥大细胞：Fcg gRII-B与与肥大细胞激活性受体肥大细胞激活性受体Fce eRI交联，发挥负向调节作用交联，发挥负向调节作用疫调节和免疫耐受1优秀免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子 免疫细胞免疫细胞激活性受体激活性受体抑制性受体抑制性受体B细胞细胞BCRFcg gRII-BT细胞细胞TCR
5、,CD28CTLA-4,PD-1NK细胞细胞CD16KIR,CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞Fce eRIFcg gRII-B,gp49B1 疫调节和免疫耐受1优秀1）抗独特型抗体和独特型网络）抗独特型抗体和独特型网络（1）抗体分子本身具有独特型，产生的抗体分子本身具有独特型，产生的抗独特型抗体抗独特型抗体(anti-idiotype,Aid)，称抗抗体，称抗抗体（2）抗体分子在体内的数量大时，可作为抗原诱发抗）抗体分子在体内的数量大时，可作为抗原诱发抗抗体的产生抗体的产生独特型独特型idiotype idiotype IdId抗独特型抗独特型 AId AId3、独特型网络和免疫调节、独特
6、型网络和免疫调节 疫调节和免疫耐受1优秀（3）根根据据抗抗独独特特型型抗抗体体的的分分布布，可可分分为为Ab2a a，Ab2 等等。其其中中Ab2 因因其其结结构构与与抗抗原原表表位位相相似似，并并能能与与抗抗原原竞竞争争Ab1，称体内的，称体内的抗原内影像抗原内影像(internalimage)。（4）抗独特型抗体主要对抗体起）抗独特型抗体主要对抗体起负调节负调节作用作用（5）独特型网络独特型网络：抗原：抗原抗体抗体-抗抗体抗抗体-Ab3-疫调节和免疫耐受1优秀2）应用独特型网络进行免疫干预）应用独特型网络进行免疫干预（1）利用内影像，通过利用内影像，通过Ab1或或Ab3增强机体对抗增强机体
7、对抗原的特异性免疫应答原的特异性免疫应答（2）体内诱导）体内诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有的产生，减弱或去除体内原有的的Ab1，预防自身免疫病，预防自身免疫病疫调节和免疫耐受1优秀1）自然调节）自然调节T细胞细胞CD4CD25Tr细胞细胞分泌细胞因子分泌细胞因子TGF- 、IL-10直接接触直接接触CTLA-4 1、T细胞亚群及其相互作用细胞亚群及其相互作用 二、细胞水平的免疫调节二、细胞水平的免疫调节疫调节和免疫耐受1优秀2）Th1/Th2细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用疫调节和免疫耐受1优秀Th1和和Th2细胞及细胞因子的参与细胞及细胞因子的参与Th1和和Th2类型的逆转及其临床
8、意义类型的逆转及其临床意义麻麻风风病病：Th2大大量量增增殖殖，阻阻止止Th0向向Th1转转化，应用化，应用IFN-g g抑制抑制Th2，促使，促使Th1发挥功能。发挥功能。疫调节和免疫耐受1优秀1）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答（1）Fas和和FasLFas：表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面：表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面FasL：表达于活化的：表达于活化的T细胞（细胞（CTL,Th1），），NK细胞细胞活活化化诱诱导导的的细细胞胞凋凋亡亡AICD(activation-inducedcelldeath)：表表达达FasL的的效效应应杀杀伤伤
9、细细胞胞与与自自身身表表达达的的Fas结结合合，诱诱导导自自身身的凋亡过程的凋亡过程FasDDFADDcaspase8caspase级联反应级联反应细胞死亡细胞死亡 2、凋亡对免疫应答的负反馈调节、凋亡对免疫应答的负反馈调节 疫调节和免疫耐受1优秀（2）半胱天冬蛋白酶）半胱天冬蛋白酶(caspase)和细胞凋亡和细胞凋亡半胱氨酸半胱氨酸(c,cysteine)天冬氨酸天冬氨酸(asp,asparticacid)caspase以酶原形式存在以酶原形式存在激活后裂解，产生级联反应激活后裂解，产生级联反应疫调节和免疫耐受1优秀疫调节和免疫耐受1优秀（3）活化诱发的细胞死亡及其临床意义）活化诱发的细胞
10、死亡及其临床意义Fas和和FasL突突变变，自自身身免免疫疫性性淋淋巴巴细细胞胞增增生生综合症综合症(ALPS)疫调节和免疫耐受1优秀1、神经、神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节免疫网络的调节1）神经内分泌因子影响免疫应答）神经内分泌因子影响免疫应答皮质类固醇和雄激素皮质类固醇和雄激素-下调免疫反应下调免疫反应雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素增强增强免疫应答免疫应答2）抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统）抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统-竞争性结合竞争性结合四、整体和群体水平的免疫调节四、整体和群体水平的免疫调节 疫调节和免疫耐受1优秀神经-内分泌-免疫网
11、络调节 疫调节和免疫耐受1优秀免免疫疫耐耐受受一、免疫耐受的形成及表现一、免疫耐受的形成及表现二、免疫耐受的机制二、免疫耐受的机制三、免疫耐受与临床医学三、免疫耐受与临床医学疫调节和免疫耐受1优秀免疫耐受（免疫耐受（immunologicaltolerance）是指是指机体免疫系统接触抗原后导致的机体免疫系统接触抗原后导致的特异性特异性免疫无免疫无应答性和低应答性。应答性和低应答性。特征是机体再次接触同一抗原时，不发生可查特征是机体再次接触同一抗原时，不发生可查见的免疫反应，但对其他抗原仍保持正常的免见的免疫反应，但对其他抗原仍保持正常的免疫应答。疫应答。不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑
12、制。不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。免疫耐受的基本概念免疫耐受的基本概念疫调节和免疫耐受1优秀1、先天免疫耐受、先天免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受不成熟不成熟T、B接触自身和外来接触自身和外来Ag发生耐受，终生发生耐受，终生2、后天免疫耐受、后天免疫耐受获得性免疫耐受现象，后天接触抗原导致的免疫耐受获得性免疫耐受现象，后天接触抗原导致的免疫耐受T、B因多种因素对原本应答的因多种因素对原本应答的Ag发生耐受，发生耐受，非终非终生生一、免疫耐受的形成及表现一、免疫耐受的形成及表现疫调节和免疫耐受1优秀1）Owen的观察的观察1945年年异卵双
13、生牛：血型嵌合体异卵双生牛：血型嵌合体(chimeras)，皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受-天然免疫耐受现象天然免疫耐受现象疫调节和免疫耐受1优秀2）Medawar等的实验证实等的实验证实-实验性免疫耐受实验性免疫耐受1953年，年，Medawar：获得性免疫耐受：获得性免疫耐受疫调节和免疫耐受1优秀Medawar的人工免疫耐受实验 疫调节和免疫耐受1优秀耐受原耐受原诱导产生免疫耐受的抗原诱导产生免疫耐受的抗原(1)抗原的剂量：抗原的剂量：(2)过高和过低的抗原剂量均引起免疫耐受过高和过
14、低的抗原剂量均引起免疫耐受高带耐受高带耐受（T、B细胞）细胞）低带耐受低带耐受（T细胞）细胞）2、后天接触抗原导致的免疫耐受、后天接触抗原导致的免疫耐受疫调节和免疫耐受1优秀(2)抗原类型：抗原类型：分子结构简单的小分子抗原，分子结构简单的小分子抗原，可溶性，可溶性，易耐受易耐受理化性状：理化性状：BSA单体单体(聚合体聚合体Mf f易吞噬易吞噬,有助于有助于递呈递呈)非聚合单体蛋白非聚合单体蛋白疫调节和免疫耐受1优秀(3)抗原注射的途径：抗原注射的途径：口服、静脉注射易耐受口服、静脉注射易耐受腹腔皮肤腹腔皮肤耐受分离耐受分离（splittolerance）：）：口服诱导局部粘膜免疫，但致全身
15、耐受。口服诱导局部粘膜免疫，但致全身耐受。疫调节和免疫耐受1优秀(4)抗原表位特点：抗原表位特点：鸡卵溶菌酶蛋白鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，致耐受，N端氨基酸构成的表端氨基酸构成的表位能诱导位能诱导Treg活化，从而抑制活化，从而抑制Th细胞的功能，不产细胞的功能，不产生抗体，去除生抗体，去除N端的端的3个个aa可诱导免疫反应。可诱导免疫反应。疫调节和免疫耐受1优秀1、中枢免疫耐受、中枢免疫耐受2、外周免疫耐受、外周免疫耐受二、免疫耐受机制二、免疫耐受机制疫调节和免疫耐受1优秀 1、中枢免疫耐受机制、中枢免疫耐受机制（1）克隆清除）克隆清除T细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择），对自身抗原细
16、胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择），对自身抗原形成的耐受形成的耐受疫调节和免疫耐受1优秀免疫耐受机制的克隆清除学说 疫调节和免疫耐受1优秀（2）克隆失能）克隆失能未成熟未成熟B细胞表面表达细胞表面表达mIgM-Iga/IgbBCR复合物，在复合物，在骨髓及外周血中以高亲和力结合可溶性自身抗原时，骨髓及外周血中以高亲和力结合可溶性自身抗原时，可产生胞内抑制信号，抑制可产生胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特继续表达，使抗原特异性异性B细胞发育终止，细胞发育终止，B细胞虽未死亡，但不再对相应细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答，形成克隆失能。抗原产生应答，形成克隆失能。（3）其他机制）其他
17、机制疫调节和免疫耐受1优秀(1)克隆失能克隆失能(clonalanergy)T细胞无能反应细胞无能反应a.缺乏第二信号缺乏第二信号CD28-B7或信号弱或信号弱b.增殖活化信号传递受阻增殖活化信号传递受阻c.抗原浓度低不能激活免疫细胞抗原浓度低不能激活免疫细胞 2、外周免疫耐受机制、外周免疫耐受机制疫调节和免疫耐受1优秀（2）克隆忽略）克隆忽略(clonalignorance)自身应答自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，正常情况细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，正常情况下，不导致自身免疫病。下，不导致自身免疫病。（3）克隆清除）克隆清除外周自身抗原特异性外周自身抗原特异性T细胞克隆的细
18、胞克隆的TCR对自身抗原具有高亲对自身抗原具有高亲和力，如外周自身抗原浓度高，则经和力，如外周自身抗原浓度高，则经APC提呈，可致此类提呈，可致此类T细胞克隆清除。细胞克隆清除。（4）免疫抑制细胞的作用）免疫抑制细胞的作用Treg产生产生TGF- IL-10抑制抑制Th及及CTL功能功能疫调节和免疫耐受1优秀6）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答脑、眼前房、胎盘脑、眼前房、胎盘(1)生理屏障生理屏障(2)抑制性细胞因子抑制性细胞因子TGF- ,IL-4/IL-10抑制抑制Th1胎盘滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞产生上述细胞因子胎盘滋养层细胞和子
19、宫内膜上皮细胞产生上述细胞因子疫调节和免疫耐受1优秀1、建立免疫耐受、建立免疫耐受2、打破免疫耐受、打破免疫耐受三、免疫耐受与临床医学三、免疫耐受与临床医学疫调节和免疫耐受1优秀1、建立免疫耐受、建立免疫耐受1.口服免疫原，建立全身免疫耐受口服免疫原，建立全身免疫耐受2.静脉注射抗原，建立全身免疫耐受静脉注射抗原，建立全身免疫耐受3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受4.脱敏治疗，防止脱敏治疗，防止IgE型型Ab产生产生5.防止感染防止感染6.诱导产生特异拮抗型免疫细胞，抑制效应免疫细诱导产生特异拮抗型免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击胞对靶细胞的攻击7.自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用疫调节和免疫耐受1优秀疫调节和免疫耐受1优秀2、打破免疫耐受、打破免疫耐受免疫原免疫原及及免疫应答分子免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗用于肿瘤患者的治疗细胞因子细胞因子及其抗体的合理使用及其抗体的合理使用多重多重抗感染抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子措施，防止病原体产生抗原拮抗分子疫调节和免疫耐受1优秀1.概述参与免疫应答调节的因素2.免疫耐受的概念和意义3.对外来抗原的免疫耐受是如何形成的？疫调节和免疫耐受1优秀
