《血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂》由会员分享，可在线阅读，更多相关《血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂（69页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、血小板血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂的临床应用及进展的临床应用及进展n ACS发病机制和治疗策略发病机制和治疗策略n 抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的作用机制n GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂临床研究汇总临床研究汇总n 盐酸替罗非班的临床研究盐酸替罗非班的临床研究n 欣维宁的药理作用和临床研究欣维宁的药理作用和临床研究nGPIIb/IIIa临床应用常见问题临床应用常见问题 内内 容容 提提 要要 ACS发病机制和治疗策略发病机制和治疗策略非非STST段抬高段抬高ACSACS病理生理病理生理在斑块破裂处纤维蛋白原通过GP IIb-IIIa受体相互交联血小板纤维蛋白原斑块破裂
2、GP IIb-IIIa富含血小板血栓在冠脉内形成部分堵塞未堵塞管腔血栓动脉壁溶栓无效溶栓无效 抗血小板有效抗血小板有效STST段抬高段抬高段抬高段抬高MIMI病理生理病理生理病理生理病理生理在斑块破裂处纤维蛋白网使聚集的血小板稳定血小板红细胞纤维蛋白网GP IIb-IIIa血栓完全堵塞冠脉溶栓有效溶栓有效 抗血小板也有效抗血小板也有效凝血酶生成凝血酶生成组织因子组织因子黏附分子黏附分子血小板激活血小板激活血管壁炎症反应血管壁炎症反应PCI血栓形成主要机制血栓形成主要机制血小板小而无核的血细胞，主要功能是维持止血小而无核的血细胞，主要功能是维持止血小而无核的血细胞，主要功能是维持止血小而无核的血
3、细胞，主要功能是维持止血在循环中的数量约在循环中的数量约在循环中的数量约在循环中的数量约1.5 1.5 兆，寿命约兆，寿命约兆，寿命约兆，寿命约1010天天天天黏附于血管内皮的破裂处黏附于血管内皮的破裂处黏附于血管内皮的破裂处黏附于血管内皮的破裂处与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生改变改变改变改变血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质和生长因子和生长因子和生长因子和
4、生长因子稳定的血小板稳定的血小板稳定的血小板稳定的血小板激活的血小板激活的血小板激活的血小板激活的血小板血小板粘附和激活血小板粘附和激活激活激活激活激活GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbGPIb血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮vWf vWf 因子因子因子因子胶原胶原胶原胶原GPIa/IIaGPIa/IIa纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或vWfvWf因子因子因子因子GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa（TXA2、ADP、凝血酶）、凝血酶）血小板聚集血小板聚集纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或vWfvWf因子因子因子因子GPIIb/IIIaGPIIb
5、/IIIaCa2+Ca2+Ca2+Ca2+ 血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用血小板聚集：为血栓形成的前提和核心， 凝血系统激活的前提和核心。 没有血小板激活，就没有血栓形成抗血小板治疗：是ACS的首要治疗措施之一。STEMISTEMIClinical findingECGSerum markersRisk assessmentNon-cardiacchest painStableanginaUANSTEMINegativePositiveST-T wave changesST elevationLowprobabilityMedium-high riskThrombolysis
6、Primary PCIAspirin + GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel + heparin/LMWH + anti-ischemic RxEarly invasive RxDischargeNegativeDiagnostic rule out MI/ACS pathwaySTEMI NegativeAtypical painLow riskAspirin, heparin/low-molecular-weight heparin (LMWH) + clopidogrelAnti-ischemic Rx Early conservative therapy
7、Ongoing painDM=diabetes mellitus.Cannon, Braunwald. Heart Disease. 2001.Rest pain, Post-MI, DM, Prior AspirinExertional painThe Spectrum of ACS主要抗血小板药物的作用机制主要抗血小板药物的作用机制凝血酶凝血酶胶原胶原5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素ADPADP血小板活化血小板活化TXATXA2 2活化的血小板活化的血小板COXCOX 环氧化酶环氧化酶 抑制剂抑制剂 ADP受体受体 拮抗剂拮抗剂 Gp IIb/IIIa 受体拮抗剂受体拮抗剂Gp Gp II
8、b/IIIa 受体受体受体受体主要抗血小板药物作用机制主要抗血小板药物作用机制血小板血小板GP IIb/IIIa 受体拮抗剂受体拮抗剂AbciximabEptifibatideTirofibanWhite HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B.GP IIb/IIIa 受体拮抗剂作用机制受体拮抗剂作用机制RestingplateletPlaquerupture andplateletadhesionPlateletactivationPrevention of plateletaggregationGP IIb/IIIaexpressionFibrinogen
9、GP IIb/IIIainhibitorvWFvWFvWFAgonistsreleasedVessel Wall大量循证医学研究证实大量循证医学研究证实GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂显著改善显著改善ACS和和PCI患者临床预后患者临床预后1安慰剂较好安慰剂较好IIb/IIIa 较好较好试验试验安慰剂安慰剂IIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT I1.0%67891.2%IMPACT II0.
10、9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR & 95% CI0.73 (0.55, 0.96)P=0.02430 30 天死亡天死亡天死亡天死亡27% P=0.024GPIIb/IIIa受体拮抗剂在受体拮抗剂在PCI中的应用中的应用Kong D, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-6559%GPIIb/IIIa受体拮抗剂在受体拮抗剂在ACS中的应用中的应用GP IIb/II
11、Ia 在糖尿病人中的应用在糖尿病人中的应用Roffi M, et al. Circulation. 2001;104:2767-2771. (with permission)30天死亡天死亡2163687362167741211576458PURSUITPRISMPRISM-PLUSGUSTO IVPARAGON APARAGON BPooled6.1%4.2%6.7%7.8%6.2%4.8%6.2%5.1%1.8%3.6%5.0%4.6%4.9%4.6%P=.33P=.07P=.17P=.022P=.51P=.93P=.007 Trial N Odds Ratio & 95% Cl Plac
12、ebo IIb/IIIaBreslow-Day: P=.50IIb/IIIa BetterPlacebo BetterOR=0.7400.511.5226% P=0.007GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂替罗非班的临床研究替罗非班的临床研究The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497. 替罗非班的临床研究替罗非班的临床研究n nRESTORE Tirofiban 对高危冠脉介入
13、病人预后和再狭窄对高危冠脉介入病人预后和再狭窄疗效的随机试验疗效的随机试验 n nPRISM-PLUS Tirofiban 对不稳定心肌缺血病人治疗研究对不稳定心肌缺血病人治疗研究 RESTORE用药方法用药方法UA/AMI72Hr n=2141阿司匹林阿司匹林325mg肝素肝素10000u iv介入导丝通过冠介入导丝通过冠脉病变脉病变随机分组随机分组 tirofiban 10ug/kg iv 3 min -1.min-1 36h安慰剂安慰剂10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36hACT 300400Sn=1071n=1070术后应停用肝素，当术后应停用肝素
14、，当ACT180s时，拔除动静脉鞘管时，拔除动静脉鞘管; ;替罗非班持续输注替罗非班持续输注3636小时小时 The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.联合终点：需紧急血运重建者：30天内安慰剂组为10 .5%, tirofiban 组8%, 相对下降24%(p=0.052)The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.RESTORE：联合终点：联合终点死亡死亡死亡死亡/MI/MI/紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建RR=30%RR=
15、40%RR=24%Circulation 1997 Sep 2;96(5):1445-53RR=40%P=0.0022 Days7 Days30 Days8.75.29.86.910.58.0/紧急血运重建 %051015安慰剂 替罗非班组RR=24%P=0.052RR=30%P=0.016联合终点RESTORE：联合终点：联合终点死亡死亡死亡死亡/MI/MI/紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建 40% 30% 24%The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.RESTORE: 30天天MI发生率发生率 3
16、0天发生天发生MI的比例的比例:安慰剂组安慰剂组5.7%, tirofiban 组4.2% ,下降26%(p0.113) 即使是在PCI早期发生了MI, 但停用tirofiban 后未见任何反弹迹象The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.5.7%4.2%RR=26%Circulation 1997 Sep 2;96(5):1445-53RESTORE- 出血发生率出血发生率2 (0.2)2 (0.2)1 (0.1)1 (0.1)血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少 50 000/mm50 000/mm3 312
17、(1.1)12 (1.1)10 (0.9)10 (0.9)血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少 90 000/mm2 U2 U25 (2.3)25 (2.3)19 (1.8)19 (1.8)血血血血红红红红蛋白下降蛋白下降蛋白下降蛋白下降 5 g/dL5 g/dL.096.09657 (5.3)57 (5.3)40 (3.7)40 (3.7)大出血大出血大出血大出血P P 替罗非班组替罗非班组替罗非班组替罗非班组 (n=1071), n (%)(n=1071), n (%)安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组 (n=1070), n (%)(n=1070), n (%)The RESTORE
18、Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.Circulation 1997 Sep 2;96(5):1445-53RESTORE 结论结论n ACS接受接受PCI患者使用患者使用tirofiban 可有效预防不良心可有效预防不良心 脏事件的发生脏事件的发生n 联合终点：死亡联合终点：死亡/MI/紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建 48小时小时 40% p=0.002 第第7天天 30% p=0.016 第第30天天 24% p=0.052n两组间主要出血并发症无明显差异（两组间主要出血并发症无明显差异（P=0.096)P=0.0
19、96)n两组间严重血小板减少两组间严重血小板减少(6-24小时给予研究药物-3.0-21.845.328.3020-20-404060接受GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的患者在28天时显示出更多的益处安全性安全性: : 大出血事件大出血事件28 28 天的结果天的结果天的结果天的结果 ITT( ITT(意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群) )* On top of standard therapy including ASAITT=Intent-to-treat populationPP = Per Protocol population 0.340.347 (1.3%)7 (1
20、.3%)11 (2.3%)11 (2.3%)0.990.999 (2.3%)9 (2.3%)9 (2.1%)9 (2.1%)0.120.1236 (3.4%)36 (3.4%)50 (4.7%)50 (4.7%)0.370.374 (0.4%)4 (0.4%)1 (0.1%)1 (0.1%)0.240.2440 (3.8%)40 (3.8%)51 (4.8%)51 (4.8%)P-valueP-value严重出血所有状况未进行介入治疗进行介入治疗应用GPIIb/IIIa 是 (n=823)否 (n=991)波立维负荷剂量(n=1,053)无负荷剂量(n=1,063)CREDOCREDOCRED
21、OCREDO研究研究研究研究安全性安全性: : 小出血事件小出血事件28 28 天的结果天的结果天的结果天的结果 ITT( ITT(意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群) )* On top of standard therapy including ASAITT=Intent-to-treat populationPP = Per Protocol population CREDOCREDOCREDOCREDO研究研究研究研究vCREDO 研究的患者接受了全美最好的标准治疗：阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂（几乎半数患者接受GPIIb/IIIa抑制剂）vGPIIb/II
22、Ia和氯吡格雷氯吡格雷联合应用，显示出 进一步的益处。v同时接受GPIIb/IIIa抑制剂的患者并未显著增加严重出血和小量出血，重要的是无致命性出血或颅内出血。CREDOCREDOCREDOCREDO研究研究研究研究 早期应用早期应用GPIIb/IIIa 临床获益更多临床获益更多血小板抑制血小板抑制95% N=344 MACE %PCI后早期血小板抑制水平和后早期血小板抑制水平和MACE密切相关密切相关 14.4% 55%P=0.0066.4% PCI后后10分钟的血小板抑制分钟的血小板抑制the GOLD Multicenter Study2001.103:25722578早期应用有效降低住
23、院死亡率早期应用有效降低住院死亡率NRMINRMI注册研究注册研究注册研究注册研究NRMI-NSTEMI Risk ScoreN=60770NSTEMI患者患者住 院 死 亡 率 %NRMI=National Registry of Myocardial Infarction.Peterson E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;42:45-5330天天死死亡亡/ 心心梗梗绝绝对对下下降降 (%)1.7% 2.3% 用用 药药 距距 离离 发发 病病 的的 时时 间间(n=2522)(n=2041)(n=3803)(n=1105) 0% 0.00.51.01.5
24、2.02.53.0 24 hours 1.7% 2.3% 2.8% 越早用药越早用药 绝对获益越大绝对获益越大 PURSUIT研究：研究： GPIIb/IIIa VS 安慰剂安慰剂JAMA. 2000; 284:1549-15584.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%死亡死亡/心梗导管室使用( n=3642)早期使用 (n=2191)患者住院期间严重心脏事件下降住院期间严重心脏事件下降 CRUSADE CRUSADE 注册研究注册研究注册研究注册研究 5%17%Peterson E. CRUSADE registry data. ACC Scientific Se
25、ssion; March 30-April 2, 2003; Chicago, Il.GPIIb/IIIa合用抗凝药物的剂量合用抗凝药物的剂量普通肝素普通肝素GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa抑制剂UFH UFH 5050 70IU/kg70IU/kg， 靶靶 ACTACT值值200S200S（1C1C）UFH ACTUFH ACT值值250250300S300S（1C1C）按体重调节按体重调节UFH 60UFH 60100IU/kg100IU/kg（2C2C）PCI后常规静脉肝素（证据1A） 是 否 PCI抗栓治疗20042004UA/NSTEMIUA/NSTEMIUA/NSTEMIUA/NSTEMI病人病人病人病人 LMWHLMWHLMWHLMWH治疗治疗治疗治疗距最后一次距最后一次距最后一次距最后一次注射注射注射注射 8 h 8 h 8 h 12 h 12 h 12 h 12 h PCIPCI根据根据LMWHLMWH时间（证据时间（证据1C1C）2C证据证据 : very weak recommendation,other alternative may be equally reasonable. From observational study20042004
