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1、基因位点功能详解基因位点功能详解DNA损伤修复修复 DNA的的遗传保守性是保守性是维持物种相持物种相对稳定的主要因素，定的主要因素，但是在生物体内外但是在生物体内外环境多种因素影响下，也会出境多种因素影响下，也会出现DNA损伤（也称（也称为突突变）。）。绝大部分大部分损伤被机体内一整套十被机体内一整套十分有效的修复系分有效的修复系统所修复，有些所修复，有些损伤则可以造成生物体可以造成生物体的不可逆的不可逆伤害，出害，出现细胞衰老、死亡和形成胞衰老、死亡和形成肿瘤。因此瘤。因此基因修复能力可以基因修复能力可以评估个体疾病估个体疾病发生的生的风险，尤其是癌，尤其是癌症的症的发生的生的风险。 DNA
2、DNA损伤修复损伤修复损伤修复损伤修复v DNA的遗传保守性是维持物种相对稳定的主要因素，但是在生物体内外环境多种因素影响下，也会出现DNA损伤（也称为突变）。绝大部分损伤被机体内一整套十分有效的修复系统所修复，有些损伤则可以造成生物体的不可逆伤害，出现细胞衰老、死亡和形成肿瘤。因此基因修复能力可以评估个体疾病发生的风险，尤其是癌症的发生的风险。 DNA损伤修复与遗传损伤修复与遗传碱基切除修复碱基切除修复碱基切除修复碱基切除修复 DNA lyaseDNA lyaseSingle base damage Single base damage DNA glycosylase DNA glycosy
3、lase核苷酸切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复XPA, XPB/ERCC3, XPC, XPD/ERCC2, XPA, XPB/ERCC3, XPC, XPD/ERCC2, Bulky nucleotideBulky nucleotideXPE, XPF, XPG/ERCC5, TFIIH, XPE, XPF, XPG/ERCC5, TFIIH, damage, including damage, including ERCC1, p34, p38, p41, p44, p62, ERCC1, p34, p38, p41, p44, p62, UV photo-product
4、s & UV photo-products & hssL1, HHR23A, HHR23B, hSSB, hssL1, HHR23A, HHR23B, hSSB, chemical carcinogen- chemical carcinogen- ERCC4, CSB/ERCC6, PCNA, ERCC4, CSB/ERCC6, PCNA, induced adducts induced adducts DNA polymerase, DNA ligaseDNA polymerase, DNA ligase 错错配修复配修复配修复配修复hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH2 ,h
5、MLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH2 ,Base mismatchBase mismatchhMSH3, hMSH6/hGTBPhMSH3, hMSH6/hGTBP 重重重重组组修复修复修复修复 HsRAD51, HsRAD52, HsRAD54,HsRAD51, HsRAD52, HsRAD54,Double strand breaksDouble strand breaks ERCC1, XPF, XRCC1, XRCC2, ERCC1, XPF, XRCC1, XRCC2,V(D)J recombinationV(D)J recombinationXRCC3, XRCC4,
6、 XRCC5, XRCC6,XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6,XRCC7, XRCC8, XRCC9XRCC7, XRCC8, XRCC9PARP1多聚多聚ADP核糖转移酶核糖转移酶 多聚ADP核糖转移酶，又简写为ADPRT，位于第一号染色体1q41-q42位置。基因全长47.3kb，mRNA全长3861bp，共有23个外显子，该突变位点位于第17个外显子。PARP1编码多聚ADP核糖转移酶。这种酶通过聚ADP核糖基化反应修正多种核蛋白。这种修正以DNA为基础，参与多种重要的细胞活动例如：分化，增殖，肿瘤转移等。同时也参与分子水平的活动，例如修复DNA受损的细胞等等。 XR
7、CC1人类人类X射线交错互补修复基因射线交错互补修复基因1 人类X射线交错互补修复基因1，位于第19号染色体1q13.2-13.3位置。基因全长32.3kb，mRNA全长2087bp，共有17个外显子，编码634个氨基酸的蛋白。XRCC1编码的蛋白对因电离辐射和烷基化物引起的DNA单链断裂能起到有效的修复作用。XRCC1编码的蛋白与DNA连接酶III、聚合酶、多聚ADP核糖转移酶交互作用，参与DNA的碱基切除修复 (Base Excision Repair，BER)通路。 PARP1与XRCC1、DNA-polymerase-、DNA ligase III为BER（Base Excision
8、Repair）制造蛋白结合物，而BER是受损DNA的主要修复途径之一。 PARP-1,PARP-2,PARP-3和和XRCC1在在SSBR和和BER中的作用中的作用 ERCC2切除修复复合物切除修复复合物2 切除修复复合物2（ERCC2），位于13号染色体19q13.3位置，共有23个外显子。基因全长19.0kb，mRNA全长2355bp，编码含761个氨基酸的蛋白。核苷酸切除修复通路是几条DNA损伤修复通路之一，由ERCC2编码的蛋白参与转录偶联的核苷酸切除修复，并且是基本转录因子复合物BTF2/TFIIH的一个组成成分。 注：注：ERCC2又名又名XPDERCC1切除修复复合物切除修复复合
9、物1 核苷酸外切修复蛋白可以修复铂类制剂引起的DNA损伤， ERCC1是核苷酸外切修复家族中一个重要成员。它编码297个氨基酸的蛋白，与ERCC11、XPF和ERCC4形成复合物而发挥功能，这种复合物可能是重组修复和核苷酸外切修复所必须。ERCC1参与的参与的NER修复路径修复路径MTHFR亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR主要作用是在叶酸代谢通路中将5，10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸盐。5-甲基四氢叶酸盐可以进一步进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接得为DNA甲基化和蛋白质甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸量保持在一个较低
10、的水平。此外叶酸的中间代谢产物在核苷酸合成过程中也有重要的作用，通过单碳代谢为嘌呤环形成提供碳原子。 MTHFR基因的缺陷可以导致多个机体必须生化途径的紊乱，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA以及蛋白质甲基化修饰等，并进而引发神经管缺陷、癌症、心脑血管等多种疾病。 饮食饮食叶酸叶酸叶酸叶酸蝶酰单谷氨酸蝶酰单谷氨酸蝶酰多聚谷氨酸蝶酰多聚谷氨酸四氢四氢叶酸叶酸5,10-甲酰甲酰四氢叶酸四氢叶酸10-甲酰甲酰四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸5,10-亚甲基亚甲基四氢叶酸四氢叶酸甲硫氨酸甲硫氨酸5-甲基甲基四氢叶酸四氢叶酸同型半同型半胱氨酸胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸甲硫氨酸合成酶甲硫氨酸合成酶（MTR）
11、+维生素维生素B12MTHFR1298A-C677C-TdTMPDNA合成与合成与损伤修复损伤修复dUMPS-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸S-腺苷腺苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸DNA蛋白质蛋白质甲基化甲基化四氢四氢叶酸叶酸合成合成核苷酸核苷酸胱硫醚胱硫醚甲基转移酶ATPPP+Pi胱硫醚-合成酶丝氨酸丝氨酸还原酶MTRR66A-G甲基甲基DNA损伤修复与肿瘤损伤修复与肿瘤 通路基因肿瘤BERUNG、hSMUG1、TDG、MBD4、hOGG1、MYH、NTH1、MPG、MBD4/1、ADPRT、APEx1/2、XRCC1、FEN1、POLI、LIG1/3、MGMT头颈鳞上皮细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠
12、癌、胃癌、食道癌肺癌 肺癌NERXpc、XPA、hHR23B/HR23A、RPA1/RPA2XPB、XPD、XPG、ERCC1、XPF、CSAPCNA、BRCA 1、BRIP1、DDB1/DDB2LIG4肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌等MMRMSH2、MSH3、MSH6、MLH1、PMS1/2头颈鳞上皮癌、卵巢癌、食道癌、结直肠癌SBRMUS81、PRKDC、KU70、ku80、XRCC4XRCC3、XRCC2、RAD54B/RAD54L、RAD52RAD51C、RAD50、BRCA1/BRCA2、MRE11ANBS1肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑膜瘤等XRCC1与肺癌易感性与肺癌易感性 XRCC1
13、参与的DNA修复通路的遗传性或获得性缺陷将破坏基因的完整性，导致细胞向恶性转变，从而影响个体对肿瘤疾病的易感性。分子生物学研究表明，XRCC1基因上第399号氨基酸Arg-Gln的替代，可能可以加强XRCC1蛋白与DNA-致癌物加合物的结合能力，从而影响个体的肿瘤易感性。 张文娟, 修复基因XRCC1多态性与肺癌遗传易感性关系研究样本性质：样本为郑州大学第一、二附属医院和河南胸科医院的149 例河南汉族肺癌病例和157例正常人对照。XRCC1Arg/ArgArg/GlnGln/Gln肺癌组725423对照组7966122-4.583P-value-0.032OR-2.20695%CI-1.05
14、54.612结果与结论：Arg399Gln突变型在病例组与肺癌的发生中度相关（OR=2.206，95%CI， 1.0554.612）。 XRCC1与食管癌易感性与食管癌易感性 分子生物学研究表明，XRCC1基因上第194号氨基酸Arg-Trp的替代，可能引起XRCC1活性降低，导致个体的DNA修复能力下降。在对中国人群超过1000例病例对照的研究中发现，XRCC1Arg194Trp与食管癌发生存在显著关联。 Xing D和Qi J等Polymorphisms of DNA repair genes xrcc1 and xpd and their associations with risk o
15、f esophageal squamous cell carcinoma in a chinese population样本性质：中国人群433例食管癌病例和524例健康对照。XRCC1 Arg194TrpCCCTTT食管癌组21116458对照组259228372-10.637P-value-0.001OR-2.03695%CI-1.3193.141结果与结论：XRCC1 Arg194Trp位点Trp/Trp基因型在病例组和对照组中的频率分布存在显著差异，食管癌风险度为2.036 (95% CI 1.319-3.141)。 XRCC1与与PARP1 分子生物学研究表明，PARP1上762号氨
16、基酸由Val转化为Ala，降低了酶的活性，导致多种癌症的发生风险降低。 在Lin DX等人对1000例来自中国医学科学院肿瘤医院肺癌病例进行的研究中发现， PARP1基因上的Val762Ala位点上的Ala/Ala基因型会导致肺癌风险提高(OR1.68， 95% CI, 1.27-2.23。在XRCC1的399位氨基酸多态上未发现与肺癌明显的关系，但是就基因间相互作用的分析中，发现同时具有PARP1 762Ala/Ala和XRCC1 399Gln/Gln基因型的个体，肺癌的发病风险会大大增加(OR5.91; 95% CI, 2.09-16.72) 。 ERCC2与肿瘤易感性与肿瘤易感性 分子生
17、物学研究表明，Lys751Gln的氨基酸替代位于ERCC2蛋白C-末端部，这个位点的多态性与肺癌、膀胱癌、乳腺癌、皮肤癌等疾病有关。 Liang G和Xing D等Sequence Variations in the DNA Repair Gene XPD and Risk of Lung Cancer in the Chinese Population样本性质：461肺鳞癌病例：1020正常对照例ERCC2Lys/GlnGlnGlnLysLys/LysGln肺鳞癌组8453对照组6101424.462-P-value0.035-OR2.985-95%CI1.0308.651-结果与结论：携带
18、ERCC2 Gln/Gln的个体在肺鳞癌病例组和健康对照组中的频率分布存在显著差异（P0.05），风险度为OR 2.985 95%CI 1.0308.651。 ERCC2与肿瘤易感性与肿瘤易感性 分子生物学研究表明，ERCC2基因Asp312Asn的氨基酸替换会导致ERCC2参与构成的转录因子复合物的性能发生弱化，从而使得对DNA损伤修复的能力下降，导致一系列诸如肺癌，前列腺癌等疾病的发生。 Xing DY和Qi J等16Polymorphisms of the DNA Repair Gene XPD and Risk of Lung Cancer in a Chinese Populatio
19、n样本性质：肺鳞癌206例：正常对照383例ERCC2Asp312AsnAspAspAspAsn/AsnAsn肺鳞癌组16739对照组338452-5.625P-value-0.017OR-1.75495%CI-1.0992.799结果与结论：在中国人群中携带ERCC2 Asp312Asn位点Asp/Asn和Asn/Asn基因型与Asn/Asn基因型相比，患肺鳞癌的风险度为（OR 1.54; 95% CI: 1.099-2.799） ERCC2与吸烟与吸烟 邢德印等人的研究显示：与携带ERCC2 312 Asp/Asp基因型者比较, 携带至少1 个312Asn 等位基因者(即Asp/Asn和A
20、sn/Asn基因型) 罹患肺鳞癌的风险增加1. 8 倍(95% C I 1. 10 2. 93) 。分层分析显示, 风险型等位基因312 Asn 和751 Gln 与吸烟有明显的交互作用。吸烟剂量29 包/年且携带312Asn 或751Gln者罹患肺鳞癌的风险最高, 校正的比值比分别为12.44 (95% CI 4. 97 31. 17) 和10. 74 (95% CI 4. 51 25. 57)。MTHFR与乳腺癌与乳腺癌 齐军等人的研究显示：MTHFR 677TT基因型频率在乳腺癌患者和正常对照中的分布差异有显著性(32. 7 %比24. 8 % , P = 0. 02) 。携带MTHFR
21、 677TT基因型者与携带MTHFR 677CC 基因型者比较,前者罹患乳腺癌的风险增加1. 84 倍(95 % CI :1. 093. 14)。干预指导意义干预指导意义 弊害：紫外弊害：紫外线、电离离辐射、射、烷化化剂等等生活生活习惯：戒烟、戒酒等：戒烟、戒酒等营养：养：维生素生素A、C、E、叶酸、叶酸、胡胡萝卜素等卜素等疾病疾病预防：定期体防：定期体检、病毒、病毒预防等防等高血压发病机制高血压发病机制肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统激活醛固酮系统激活动脉弹性减退动脉弹性减退交感神经系统活性亢进肾性水钠潴留细胞膜离子转运异常胰岛素抵抗肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系
22、统（醛固酮系统（RAAS）v经典的RAAS包括：肾小球入球动脉的球旁细胞分泌肾素，激活从肝脏产生的血管紧张素原，生成血管紧张素I，然后经肺循环的转换酶（ACE）生成血管紧张素（A）。vA是RAAS的主要效应物质，作用于血管紧张素受体（AT1），使小动脉平滑肌收缩，刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突触前膜的正反馈使去甲肾上腺素分泌增加。这些作用均可使血压升高，参与高血压发病并维持。近年来发现很多组织，例如血管壁、心脏、中枢神经、肾脏及肾上腺，也有RAAS各种组成成分。组织RAAS对心脏、血管功能和结构的作用，可能在高血压发声和维持中有更大的影响。肾小球入球动脉的球旁细胞肾素肝脏血
23、管紧张素原血管紧张素I肺循环ACE血管紧张素AT1小动脉小动脉平滑肌平滑肌收缩肾上腺皮肾上腺皮质球状带质球状带醛固酮去甲肾上腺素交感神经末梢突触前膜血压血压动脉弹性减退动脉弹性减退v通常情况下，大动脉弹性和外周血管的压力反射波是收缩压与脉压的主要决定因素。v覆盖血管内膜面的内皮细胞能生成、激活和释放各种血管活性物质，例如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）等，调节心血管功能。v一氧化氮是一种内皮松弛因子，具有舒张血管、调节血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板和白细胞粘附等重要功能。v年龄增长、血糖血脂异常、NO灭活增加、吸烟等因素，均可影响动脉弹性功能和结构，主要引起收缩压升高。原发性高
24、血压的相关基因原发性高血压的相关基因ACE：血管紧张素转化酶编码基因AGTR1：血管紧张素-1型受体编码基因NOS3(常用名eNOS )：内皮型一氧化氮合成酶ACE基因基因vACE基因全称血管紧张素转化酶基因，位于第十七号染色体17q23.3位置。 v人的血管紧张素转化酶是一种羧肽酶，可使血管紧张素的生成增加，促使缓激肽的降解，在血压调控和电解质平衡中起重要作用。vACE通过肾素血管紧张素系统和激肽释放酶激肽系统在人体心血管活动中起到很重要的作用。vACE表达的水平受ACE基因多态性的影响。ACE的多态性与冠心病心肌梗死、左心室肥厚、高血压等多种心血管疾病都有关联。血管血管收收缩血管血管舒舒张
25、血血压正常正常血管血管ACEACE多态性与血压调控多态性与血压调控血管血管紧张素素缓激激肽血管血管收收缩血血压升高升高血管血管ACE能使血管紧张素的生成增加，同时增加缓激肽的降解。DD基因型导致血清中ACE蛋白的表达量及其活性提高，使血管张力增加并促进了血管平滑肌细胞的增殖.血管紧张素II（Ang II）参与了血管纤维化的形成。 AGTR1基因基因v肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节血压和维持体内水、电解质平衡方面具有重要作用，参与了原发性高血压的发生、发展。这一系统的主要生物学活性物质血管紧张素II（ATII）主要通过其I型受体（AGTR1）的介导发挥效应。vAGTR1基因位于人染色体3q
26、21-25，其编码产物主要介导ATII的心血管作用。AGTR1 拮抗剂是治疗原发性高血压（EH）的有效药物，全基因组扫描研究AGTR1基因是EH发病的最重要的候选易感基因，AGTR1基因多态性与EH相关联。vAGTR1基因结构及变异对高血压、肾脏疾病、血管疾病、冠心病、心肌肥厚、心力衰竭和糖尿病的发生发展有着重要影响。vAGTR1基因变异不仅可为这些疾病易患人群的筛查、预防和疾病的诊断提供参考信息，更有望能为AGTR1拮抗剂的临床应用提供理论和病例选择依据。NOS3基因基因vNOS3常用名eNOS，全称内皮型一氧化氮合成酶，位于第7号染色体7q36位置。 vNOS3主要分布于冠状血管及心腔面的
27、内膜，主要功能是参与精氨酸和脯氨酸代谢，并催化生成NO。v一氧化氮是一种内皮松弛因子，具有舒张血管、调节血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板和白细胞粘附等重要功能，参与了多种疾病的病理生理过程。v现有的研究表明，eNOS基因的多态，与个体罹患高血压、冠心病等心血管疾病的易感性相关。功能受损的eNOS基因将会增加该类疾病患病的风险。高血压相关位点高血压相关位点 ACE I/D rs4646994v位于第17号染色体上ACE基因第15内含子中287个碱基的Alu repeat插入（insert, I）缺失（deletion, D）多态。v风险基因型（DD）型能够增加血清中ACE蛋白的表达量及其
28、活性可作为高血压的独立危险因子 ，对原发性高血压的发病和血压的升高有显著的影响。高血压相关位点高血压相关位点 AGTR1 A1166C rs5186v位于3号染色体AGTR1基因上，为A1166C基因多态性位点，产生3种基因型：AA、AC和CC。v目前针对A1166C 多态性与心血管疾病的相关研究认为A1166C 等位基因可能通过增加AGTR1受体的数目或与受体结合的亲和力而增加动脉壁对Ang的反应，从而介导高血压等疾病的发生。高血压相关位点高血压相关位点 NOS3 Glu298Asp/G894T rs1799983NOS3NOS3基 因 第 8外 显 子 上 ， 894位 碱 基 G/T多
29、态 性（G894T），相应蛋白产物第298位上的谷氨酸被替换成天冬氨酸（Glu298Asp），这个位点的T等位基因导致eNOS功能受损，酶活性降低， NO产生减少，不能充分发挥其舒张血管、调节血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板和白细胞粘附等功能，导致高血压等疾病发病风险增加。指导建议指导建议v减减轻轻体体重重：尽量将体重指数（BMI）控制在25。体重下降对改善胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症和左心室肥厚均有益。v减减少少钠钠盐盐摄摄入入：膳食中约80钠盐来自烹调用盐和各种腌制品，所以应减少烹调用盐，每人每日食盐以不超过6g为宜。v补补充充钙钙和和钾钾盐盐：每人每日吃新鲜蔬菜400-500g，喝牛奶500ml，可以补充钾1000mg和钙400mg。指导建议指导建议v减少脂肪摄入：减少脂肪摄入：膳食中脂肪量应控制在总热量的25以下。v限制饮酒：限制饮酒：饮酒量每日不可超过相当于50g乙醇的量。v增增加加运运动动：运动有利于减轻体重和改善胰岛素抵抗，提高心血管适应性调节能力，稳定血压水平。较好的运动方式是低或中等强度的等张运动，可根据年龄及身体状况选择慢跑或步行，一般每周3-5次，每次30-60分钟。高血压的预防主要通过改善生活行为，适用于所有人群，包括使用降压物治疗的患者。
