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1、医学免疫学医学免疫学1 1免疫学：研究机体免疫学：研究机体免疫系统结构和功能免疫系统结构和功能的学科的学科 免免 疫疫免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子中枢免中枢免疫器官疫器官外周免外周免疫器官疫器官膜型免膜型免疫分子疫分子分泌型免分泌型免疫分子疫分子固有免固有免疫细胞疫细胞淋巴淋巴细胞细胞骨髓骨髓胸腺胸腺脾脏脾脏淋巴结淋巴结黏膜免黏膜免疫系统疫系统CD分子分子黏附分子黏附分子MHC分子分子细胞因子细胞因子补体补体抗体抗体抗原提抗原提呈细胞呈细胞自然杀自然杀伤细胞伤细胞及其它及其它T细胞细胞B细胞细胞医学免疫学医学免疫学3 3v异体动物组织器官异体动物组织器官移植移植一般均发生一
2、般均发生排斥排斥反应，即不反应，即不相容，其本质是异体组织所表达的抗原不同诱发相容，其本质是异体组织所表达的抗原不同诱发的的免疫应答免疫应答。“相容相容”的程度由组织细胞所表达的程度由组织细胞所表达的抗原来决定。的抗原来决定。v诱导强而迅速排斥反应的抗原称为诱导强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性主要组织相容性抗原抗原(major histocompatibility antigen)或或主要主要移植抗原移植抗原v诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH
3、抗原抗原)或次要移植抗原。或次要移植抗原。主要主要组织相容性组织相容性抗原抗原Benacerraf, Dausset, and Snell医学免疫学医学免疫学4 4主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions.George Davis Snell(1903-1996)Jean Dausset(1916-2009)Baruj Benacerraf(1920-2
4、011)1980Histocompatibility-2Hunan leukocyte antigenImmune response gene医学免疫学医学免疫学5 5v主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC) 即编码主要组织相容性抗原的基因即编码主要组织相容性抗原的基因复合体，是一组彼此独立又紧密连锁的复合体，是一组彼此独立又紧密连锁的基因群基因群, 呈高呈高度多态性。度多态性。vMHC的编码产物被称为的编码产物被称为MHC分子分子或或MHC抗原抗原, 表达表达于不同细胞的表面于不同细胞的表面, 主要功能：参与免
5、疫细胞发育、主要功能：参与免疫细胞发育、抗原递呈抗原递呈、免疫调、免疫调节的关键分子；在免疫应答遗传调控中起重要作用。节的关键分子；在免疫应答遗传调控中起重要作用。 临床意义：与移植免疫、疾病相关，在法医学及人临床意义：与移植免疫、疾病相关，在法医学及人类学研究等也有重要意义。类学研究等也有重要意义。概概 述述医学免疫学医学免疫学6 6v小鼠小鼠MHC为为Histocompatibility-2(H-2)，是第一是第一个被发现的个被发现的MHCMHC，其编码产物为，其编码产物为H-2分子分子或抗原。或抗原。Peter Gorer, George Snellv人的人的MHC通常称为通常称为HLA
6、复合体复合体(HLA complex), 其编码产物为人类白细胞抗原其编码产物为人类白细胞抗原(hunan leukocyte antigen,HLA)，通常称为通常称为HLA分子分子或抗原。或抗原。Jean Dausset, Jan van Rood概概 述述 不同动物的不同动物的MHC 名称名称 人人 猴猴 小鼠小鼠 大鼠大鼠 狗狗 猪猪 豚鼠豚鼠 家兔家兔 鸡鸡 HLA RhHLA H-2 RT DLA SLA GPLA RLA B locu医学免疫学医学免疫学7 7v多基因性（多基因性（多基因性（多基因性（polygenypolygeny）v MHC IMHC I、II II、IIII
7、II类基因类基因类基因类基因 经典的经典的经典的经典的MHC IMHC I、II II类基因类基因类基因类基因 小鼠：小鼠：小鼠：小鼠：K K、D D、L ( MHC IL ( MHC I ) ) IA IA、IE (MHC IIIE (MHC II ) ) 人：人：人：人：HLA-AHLA-A、-B-B、-C-C (MHC I (MHC I ) HLA Ia) HLA Ia HLA-DRHLA-DR、-DQ-DQ、-DP-DP (MHC II (MHC II ) ) 免疫应答相关基因免疫应答相关基因免疫应答相关基因免疫应答相关基因 HLA-IIIHLA-III类基因类基因类基因类基因: :
8、补体、炎症相关基因补体、炎症相关基因补体、炎症相关基因补体、炎症相关基因 非经典非经典非经典非经典HLA-IHLA-I类基因：免疫调控类基因：免疫调控类基因：免疫调控类基因：免疫调控 非经典非经典非经典非经典HLA-IIHLA-II类基因：抗原加工提呈相关基因类基因：抗原加工提呈相关基因类基因：抗原加工提呈相关基因类基因：抗原加工提呈相关基因MHC的基因组成的基因组成医学免疫学医学免疫学8 8免疫应答免疫应答相关基因相关基因MHC的基因组成的基因组成医学免疫学医学免疫学9 9（一）高度多态性（一）高度多态性多多态态性性：同同一一基基因因座座位位存存在在两两个个以以上上等等位位基基因因( (不同
9、亚型不同亚型)-)-群体概念群体概念 * *复等位基因复等位基因 同一基因座位上可能出现的基因系列同一基因座位上可能出现的基因系列 * *共显性表达共显性表达 同源染色体对应等位基因均为显性基因同源染色体对应等位基因均为显性基因HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征医学免疫学医学免疫学1010MHC基因是最为复杂的多态性基因，其产物最大程基因是最为复杂的多态性基因，其产物最大程度地代表了同一种属不同个体间的抗原性差别度地代表了同一种属不同个体间的抗原性差别HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征医学免疫学医学免疫学1111医学免疫学医学免疫学1212（一）高度多态性（一）高度多态性产生机制：产生
10、机制：基因突变、基因重组、基因转换基因突变、基因重组、基因转换生物学意义生物学意义 * *赋于种群适应多变环境的能力；赋于种群适应多变环境的能力； * *在群体水平实现对免疫应答的遗传控制；在群体水平实现对免疫应答的遗传控制； * *不同个体的终身遗传标志。不同个体的终身遗传标志。HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征HLA-B53抗疟疾；HLA-A11抗EB医学免疫学医学免疫学1313（二）单元型遗传（二）单元型遗传（单倍体型）（单倍体型）HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征医学免疫学医学免疫学1414同胞之间的单元型遗传可出现三种可能性同胞之间的单元型遗传可出现三种可能性: 两个单元两个
11、单元型都相同的机率为型都相同的机率为25%; 两个单倍体型都不相同的机两个单倍体型都不相同的机率亦为率亦为25%;有一个单倍体型相同的机率为有一个单倍体型相同的机率为50%出现出现机率机率25%25%25%25%单元型单元型基因型基因型HLA单元型遗传示意图单元型遗传示意图医学免疫学医学免疫学1515（三）连锁不平衡（三）连锁不平衡 MHCMHC各各基基因因并并非非完完全全随随机机组组成成单单元元型型. .某某些些基基因因比其它基因比其它基因更多更多或或更少更少地连锁在一起。地连锁在一起。 eg.eg.高高加加索索人人中中HLA-A8HLA-A8的的基基因因频频率率为为9%9%，而而HLA-D
12、RB1HLA-DRB1* *03010301为为12%12%，因因此此两两者者同同时时出出现现于于同同一一个个体体中中的的理理论论频频率率为为(0.09*0.12)(0.09*0.12)，而而实实际际值值却却为为7%7%，高高于于理理论论值值的的7 7倍倍，故故认认为两者连锁紧密。为两者连锁紧密。 基因频率：个体携带某一复等位基因者占群体总数的比率基因频率：个体携带某一复等位基因者占群体总数的比率HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征医学免疫学医学免疫学1616一、一、HLA分子的分布分子的分布（一）（一）HLA-类分子的分布类分子的分布 1.1.有核细胞有核细胞(包括血小板和网织红细胞包括血
13、小板和网织红细胞) 表面表面 2. 密度：淋巴细胞密度：淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织神经组织（二）（二）HLA-类分子的分布类分子的分布 1. 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(APC)：B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞和树突状细胞；和树突状细胞； 2. 其他：激活的其他：激活的T细胞，胸腺上皮细胞细胞，胸腺上皮细胞HLA生物学作用的分子结构基础生物学作用的分子结构基础医学免疫学医学免疫学1717二、二、HLA分子的结构分子的结构 （一）（一）HLA-类分子的结构类分子的结构 1.1. 链链：重链：重链 1 1、 2 2：抗原肽结合区：抗原肽结合区 3 3：CD8CD8分子
14、结合部位分子结合部位 2.2. 2-2-微球蛋白微球蛋白( ( 2m )2m )：轻链：轻链（二）（二）HLA-类分子的结构类分子的结构 1.1. 链：链： 1 1、 2 2功能区功能区 2.2. 链：链： 1 1、 2 2功能区功能区 3.3. 1 1和和 1 1：抗原肽结合：抗原肽结合区区； 2 2：CD4CD4分子结合部位分子结合部位HLA生物学作用的分子结构基础生物学作用的分子结构基础HLA-HLA-医学免疫学医学免疫学181812m23AgAg2112HLA生物学作用的分子结构基础生物学作用的分子结构基础医学免疫学医学免疫学1919HLA-分子分子分子分子HLA-分子分子分子分子HL
15、A-分子抗原结分子抗原结分子抗原结分子抗原结合槽两端封闭，可合槽两端封闭，可合槽两端封闭，可合槽两端封闭，可容纳短肽容纳短肽容纳短肽容纳短肽(8-11aa)(8-11aa)HLA-分子抗原结合分子抗原结合分子抗原结合分子抗原结合槽两端开放，可容纳槽两端开放，可容纳槽两端开放，可容纳槽两端开放，可容纳较长肽较长肽较长肽较长肽(10-30aa)(10-30aa)医学免疫学医学免疫学2020多多态态性性红红点点：抗抗原原结结合合槽槽的的“口口袋袋”不不同同亚亚型型MHC分分子子“口口袋袋”的的特特性性决决定定了了其其所所能能结结合合的的抗抗原原肽肽的的特特性性；即即MHC分分子子的的多多态态性性决决
16、定定了了其其所所能能呈呈递递抗抗原原肽肽的的多多样样性。性。医学免疫学医学免疫学2121抗原肽与抗原肽与MHC分子抗原结合槽结合分子抗原结合槽结合MHCMHC分子与分子与抗原肽的结抗原肽的结合是选择性合是选择性的、低特异的、低特异性的性的医学免疫学医学免疫学2222（一）参与抗原提呈与（一）参与抗原提呈与MHC限制性识别限制性识别HLA分子的生物学功能分子的生物学功能提呈内源提呈内源性抗原性抗原提呈外源提呈外源性抗原性抗原MHC限制性识别限制性识别:T细细胞胞必必须须识识别别自自身身MHC提呈的抗原肽提呈的抗原肽;CD4+T细细胞胞识识别别MHC-II类类分分子子结结合合并并提提呈呈的的抗抗原
17、肽原肽; CD8+T细细胞胞识识别别MHC-I类类分分子子结结合合并并提提呈呈的的抗抗原肽原肽.医学免疫学医学免疫学2323医学免疫学医学免疫学2424R. M. Zinkernagel and P. C.Doherty,1996 Nobel PrizeMHC限制性识别限制性识别医学免疫学医学免疫学2525（二）参与免疫细胞分化（二）参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期抗原参与早期T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化 2. 建立建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受细胞对自身抗原的中枢性耐受 （三）参与调节（三）参与调节NK细胞活性细胞活性 1. 表达自身表达自身MHC分子分子 抑制杀伤抑制杀伤
18、 2. 不表达自身不表达自身MHC分子分子 启动杀伤启动杀伤（四）参与对免疫应答的遗传控制（四）参与对免疫应答的遗传控制 不同个体对抗原的应答能力存在差别不同个体对抗原的应答能力存在差别HLA分子的生物学功能分子的生物学功能医学免疫学医学免疫学2626一、一、HLA与器官移植与器官移植v同同种种器器官官移移植植的的成成败败主主要要取取决决于于供供、受受者者间间的的HLAHLA型别的匹配程度，即组织相容性；型别的匹配程度，即组织相容性；v可可 通通 过过 HLAHLA分分 型型 (typing)(typing)和和 交交 叉叉 配配 型型 (cross-(cross-matching)match
19、ing)确定确定HLAHLA型别的匹配程度；型别的匹配程度；v测测定定血血清清中中可可溶溶性性HLAHLA分分子子的的含含量量，有有助助于于监监测测移移植排斥的发生。植排斥的发生。HLA与临床医学与临床医学医学免疫学医学免疫学2727血清学血清学细胞学细胞学分子生物学分子生物学实验方法实验方法补体介导的微量细补体介导的微量细胞毒试验胞毒试验混合淋巴细胞混合淋巴细胞培养法（培养法（MLC)MLC)分子生物学技分子生物学技术术(RFLP, (RFLP, PCR-SSCPPCR-SSCP等等) )原理原理抗体抗体(HLA(HLA分型分型) + ) + 淋巴细胞淋巴细胞( (受者受者) + ) + 补
20、体补体淋巴细胞受淋巴细胞受损损 判定结果判定结果（细胞死亡百分率）（细胞死亡百分率）单向法单向法双向法双向法比较供、受者比较供、受者编码编码HLAHLA抗原基抗原基因的因的 DNADNA序列，序列，判定供、受者判定供、受者间的相似程度。间的相似程度。主要应用主要应用检测检测HLA-AHLA-A、B B、C C检测检测DRDR抗原抗原 HLA分型法原分型法原理及应用理及应用医学免疫学医学免疫学2828二、二、HLA与疾病的关联与疾病的关联 携带特定携带特定HLA基因的个体易感或不易感某种疾病基因的个体易感或不易感某种疾病 （一）（一）RR (relative risk，相对危险率，相对危险率)
21、P: 患者；患者；C: 正常人对照；正常人对照；+/-: 携带携带/不携带特定不携带特定HLA基因人数基因人数 RR1，正关联；，正关联；RR1，负关联；数值越大关联越强，负关联；数值越大关联越强 （二）举例（二）举例 1. 强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与HLA-B27 正关联正关联 2. II型糖尿病与型糖尿病与HLA-DQ6 负关联负关联P+C-P-C+ HLA与临床医学与临床医学医学免疫学医学免疫学2929医学免疫学医学免疫学3030四、四、HLAHLA表达异常与疾病发生关系表达异常与疾病发生关系 表达降低：病毒感染、肿瘤表达降低：病毒感染、肿瘤 表达升高：自身免疫病表达升高：自身免疫病
22、可溶性可溶性HLAHLA分子：免疫调节；肿瘤、感染、分子：免疫调节；肿瘤、感染、 移植排斥移植排斥五、五、HLAHLA与输血反应与输血反应 受者血液中存在针对供者白细胞和血小板受者血液中存在针对供者白细胞和血小板表面的同种异型表面的同种异型HLAHLA的抗体的抗体六、六、HLAHLA与法医与法医 亲子鉴定亲子鉴定 身份确认身份确认 HLA与临床医学与临床医学医学免疫学医学免疫学3131vMHC即主要组织相容性复合体；人类即主要组织相容性复合体；人类MHC称称HLA复合体复合体，小鼠，小鼠MHC称称H-2复合体；复合体；vHLA基因包括经典的基因包括经典的HLA、类基因，其编码产类基因，其编码产物的分布与功能有所不同；物的分布与功能有所不同；vHLA基因呈高度基因呈高度多态性多态性；vHLA分子的主要生物学功能是分子的主要生物学功能是结合并提呈抗原肽结合并提呈抗原肽供供T细胞识别，启动特异性免疫应答；细胞识别，启动特异性免疫应答；v与与HLA相关的临床医学领域包括：器官移植；与相关的临床医学领域包括：器官移植；与HLA异常表达相关的疾病；与某些异常表达相关的疾病；与某些HLA表达相关表达相关联的疾病；法医学。联的疾病；法医学。小小 结结
