《化药原料药及其制剂药理毒理研究申报资料的撰写要求及存在的问题》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化药原料药及其制剂药理毒理研究申报资料的撰写要求及存在的问题（116页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 化药原料药及其制剂药理、毒理研究化药原料药及其制剂药理、毒理研究申报资料的撰写申报资料的撰写要求及存在的要求及存在的问题8.09n申报资料的规范与新药研发n申报资料的规范要求与问题n新药的利弊权衡与临床评价 主要内容主要内容n申申报资料的料的规范与新范与新药研研发n申报资料的规范要求与问题n新药申报资料的利弊与评价 主要内容主要内容 新药资料的规范与撰写新药资料的规范与撰写 新新药研研发工程的重要一工程的重要一环 影响影响审评的限速因素之一的限速因素之一 重新重新审视新新药立立题的的时机机 举举例例 管理部门管理部门 高质量的资料高质量的资料 审评部门审评部门 快速查阅与评价快速查阅与评价
2、推进注册进程推进注册进程 利于与企业信息交流利于与企业信息交流 降低申报成本降低申报成本 规范申报资料的目的规范申报资料的目的n申报资料的规范与新药研发n申申报资料料规范要求与范要求与问题n新药利弊权衡与临床评价 主要内容 我国对于药理毒理 研究资料撰写要求 SFDA: 新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求 2005年n化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则药理毒理研究资料综述n化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则对主要研究结果的总结及评价nCDECDE推行：推行：规范的申范的申报资料料质量管理体系量管理体系 Good Dossier Practi
3、ces - Good Dossier Practices - GDPGDP 基本要素基本要素 熟悉法熟悉法规、有、有专业、责任心任心强 沟通沟通协调能力能力强，学科，学科间黏合黏合剂 树人树人nCDECDE推行：推行：规范的申范的申报资料料质量管理体系量管理体系 Good Dossier Practices - Good Dossier Practices - GDPGDP 基本要素基本要素 试验数据：科学数据：科学设计与与监察察审核核 资料撰写：指南要求与科学料撰写：指南要求与科学评价价 体系建立：内部体系建立：内部质控与控与专家家审核核管事管事 良好申报资料质量体系良好申报资料质量体系 G
4、ood Dossier Practices- GDP n强调研发的全过程管理强调研发的全过程管理 如：前期调研、立题论证、研究方案如：前期调研、立题论证、研究方案n研究方案研究方案n方案方案实施施n数据数据结论n资料管理料管理n药理毒理各理毒理各试验的可借的可借鉴性性 不同不同类别侧重点不同重点不同n资料整理的重点料整理的重点选择有代表性有代表性 - 药理毒理研究理毒理研究资料料综述述 - 主要主要药效学效学试验资料料- 长期毒性期毒性试验资料料模板 一、一、 撰写撰写药理毒理研究理毒理研究资料料 一）涉及的内容一）涉及的内容n 不同不同类别申申报资料料项目有不同目有不同资料撰写的基本思路是一
5、致的料撰写的基本思路是一致的针对常常见、易忽略的、易忽略的问题 举一反三举一反三 申申报资料符合要求料符合要求 - - 提供提供项目的完整性目的完整性 - - 试验排序的科学性排序的科学性 - - 资料整理的料整理的规范性范性 - - 研究研究评价的客价的客观性性 原料原料+ +制制剂申申报资料整理料整理 - 使用原料试验使用原料试验 - 原料、制剂分别试验原料、制剂分别试验 药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料内容 药理毒理研究资料综述。药理毒理研究资料综述。药理毒理研究资料综述。药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。主要药效学试验资料
6、及文献资料。主要药效学试验资料及文献资料。主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。 过敏性（局部、全身和光
7、敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的复方制剂中多种成份药效、毒
8、性、药代动力学相互影响的复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料
9、。依赖性试验资料及文献资料。 免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和/ /或免疫原性研究资料及文献资料。或免疫原性研究资料及文献资料。或免疫原性研究资料及文献资料。或免疫原性研究资料及文献资料。n参考：参考： “+ +”、“- -” “”n注意注意: 检查提交提交资料的完整性料的完整性- -试验项目有无目有无遗漏漏- -跟踪最新跟踪最新进展，确展，确认无新的无新的隐患患- -了解管理要求，确了解管理要求，确认立立题可行性可行性- -了解了解临床用床用药人群人群- 试验针对性性 - - 药理毒理申理毒理申报资料料检查n 试验项目有无目有无遗漏漏 是否忽略了基本、关是否忽略了基本、关键试验项目？
10、目？ - - 影响影响对该药研研发立立题的的综合合评价价 关注：关注：首先要了解了首先要了解了药物本身的物本身的结构特性构特性和和临床用途、途径、周期、人群，及同床用途、途径、周期、人群，及同类药的的ADRADR等等 - 药理毒理申理毒理申报资料料检查 试验项目有无目有无遗漏漏n例例结构构 - 光毒性光毒性试验设计 增加相增加相应试验 n例例 结构：构：肾脏毒性毒性长期毒性期毒性- 针对指指标 - 药理毒理申理毒理申报资料料检查跟踪最新跟踪最新进展，确展，确认无新的无新的隐患患关注：关注：与已上市与已上市药品属同品属同类结构构/ /成分的成分的 药品近期在品近期在临床床发现潜在的毒性潜在的毒性
11、n申申报前未注意新前未注意新发现ADR- -要求要求补充免疫毒性充免疫毒性试验资料或相关文献料或相关文献- -如有充分理由不如有充分理由不进行行试验，资料中料中应阐述未述未进行行试验的充分理由的充分理由 - - 药理毒理申理毒理申报资料料检查 了解管理要求，确了解管理要求，确认立立题可行性可行性n申申报含与已知潜在含与已知潜在药物依物依赖性性类似的似的结构构/ /成分：如成分：如吗啡等啡等 遗漏了立漏了立项或依或依赖性性试验 - -重新立重新立项：退：退审 - -依依赖性性试验资料料 预计试验周期超周期超过补充充时限限- - 退退审？ - 药理毒理申理毒理申报资料料检查nSFDA - SFDA
12、 - 国食药监安国食药监安20065872006587号号 推进实施推进实施推进实施推进实施药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 n n 自自自自20072007年年年年1 1月月月月1 1日起，日起，日起，日起，新药临床前安全性评价新药临床前安全性评价新药临床前安全性评价新药临床前安全性评价研究必须在经过研究必须在经过研究必须在经过研究必须在经过GLPGLP认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。n n范围：范围：范围：范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、未在国内上市销售的化学原料药及
13、其制剂、未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；生物制品；生物制品；生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂剂剂剂 ；
14、中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂 。 - - 药理毒理申理毒理申报资料料检查 了解了解临床用床用药人群，确人群，确认试验针对性性n儿童用儿童用药: :关注关注试验动物的物的选择 成年成年动物物试验的替代？的替代？ 可能要求：可能要求： - -重新重新补充幼年充幼年动物物长毒毒试验 重点介重点介绍药理毒理研究理毒理研究资料料综述述主要主要药效效试验长期毒性期毒性试验 要求与问题要求与问题模板 药理毒理研究资料综述模板 药理毒理研究理毒理研究资料料综述的基本原述的基本原则药理毒理研究理毒理研究资料料综述述药学研究药学研究药理毒理研究药理毒理研究临床关心问题临床关心问题n了解了解药理毒
15、理理毒理资料撰写的料撰写的指指导原原则 n试验排序排序参照注册申参照注册申报资料料顺序序n结合各合各试验，重点摘要重点摘要关关键的的结论n结合合适适应证、用、用药特点和方案、用特点和方案、用药人人群、用群、用药周期等周期等n注意各注意各试验项目和目和结论的的相互相互衔接接、融、融会会贯通，注意通，注意结合立合立题依据的依据的评价价 基本原则基本原则 n注意注意发现和分析和分析各各试验间的相关性和矛盾的相关性和矛盾问题，针对矛盾矛盾问题分析、解分析、解释或或寻找依找依据据，进行行综合分析、合分析、评价。价。n对发现的的问题及及时补充充必要的必要的试验。n结合上市同合上市同类药的有效和安全性，的有
16、效和安全性，综合比合比较，利弊，利弊权衡衡，寻找申找申报药物的物的特点（特点（优/ /劣），劣），提出支持提出支持临床床试验的充分依据和的充分依据和临床床试验中中应该注意的注意的问题。预测其其临床开床开发前景。前景。 基本原则基本原则 撰写药理毒理研究资料综述1 1 概述概述 2 2 药理毒理各理毒理各试验的的综述和述和评价价 1 1 概述内容概述内容 n药物背景：物背景：结构/成分/处方、专利情况、可能作用机制、适应证、给药途径、作用特点、相关药物研究进展及支持该药研发的有关依据等。n同同类结构构/ /组分分药临床使用情况：床使用情况：疗效、不良反应评价的最新进展。申报新药与已经上市药比较的
17、预测优势等。n注册分注册分类依据：依据：法规条文与检索依据等。 2 2药理毒理各理毒理各试验的的综述和述和评价价n重点重点 提提炼各各试验与适与适应证相关的相关的结论 主要研究主要研究结果的全面、扼要果的全面、扼要总结 有效性是否支持适有效性是否支持适应证？ 安全范安全范围和毒性反和毒性反应的可接受性？的可接受性？ 综合利弊合利弊评价是否能保价是否能保证临床床试验进行？行？ 立立题依据是否成立？依据是否成立？各各试验归纳顺序按申序按申报项目排序目排序 提供必要的、更清晰的提供必要的、更清晰的试验结果果表格数据表格数据 分分别归纳：主要主要药效学效学 针对适适应证 - -体外体外/ /体内模型的
18、体内模型的评价价 动物物药理学特性理学特性 量效或量效或时效关系效关系 即即：在在何何动物物（模模型型）/ /剂量量/ /途途径径/ /频率率下下产生何生何药效作用，效作用，阐述其特点述其特点 主要主要药效学效学试验 评价价药效效强度、快慢度、快慢 与疾病的相关性与疾病的相关性 与其他同与其他同类药物比物比较特点特点 作用机制特点等作用机制特点等 是否支持所申是否支持所申报的适的适应证 有无重要的有无重要的临床文献或床文献或论著支持等著支持等一般一般药理学理学试验 针对中中枢枢神神经系系统、呼呼吸吸系系统、心心血血管管系系统或或其他相关系其他相关系统 归纳上上述述试验结果果或或结论，结合合其其
19、他他试验结果果，总结主主要要药效效以以外外的的药理理作作用用，评价价对临床床试验或其他或其他试验可能可能产生的关生的关联和可能的提示。和可能的提示。 注意不要漏项：注意不要漏项： 例例：一一般般药药理理学学试试验验未未观观察察本本品品对对机机能能协协调调运运动的影响，请补充相关试验。动的影响，请补充相关试验。动物物药代代动力学力学试验 简述述动物物药代代（吸吸收收、分分布布、代代谢与与排排泄泄）特特征征，提提供供主主要要药代代参参数数。数数据据较多多如如药代代参参数数 - - 表表格整理格整理简介介生生物物分分析析方方法法。分分别对药物物吸吸收收、分分布布、代代谢与排泄研究与排泄研究结果果进行
20、行阐述述 内内容容包包括括：动物物、途途径径、剂量量、频率率、具具体体结果果，评价价药物物的的体体内内特特征征，如如吸吸收收速速率率与与程程度度、分分布布的的主主要要器器官官与与组织、代代谢产物物及及排排泄泄的的主主要要途径等。途径等。 描描述述不不同同动物物及及人人的的血血浆蛋蛋白白结合合率率、对代代谢酶的影响和的影响和药物相互作用等。物相互作用等。口服制口服制剂：生物利用度：生物利用度试验 急性毒性急性毒性试验 描述不同描述不同动物物单次次给药的毒性反的毒性反应 给药剂量量和和途途径径、对某某系系统、器器官官或或指指标的的毒毒性性反反应及及发生生动物物数数、时间、反反应强度度、恢恢复复时间
21、、死死亡亡、毒毒性性靶靶器器官官或或组织等。必要等。必要时与同与同类药的比的比较结果。果。方方法法：半半数数致致死死量量（LD50LD50）、最最大大耐耐受受量量（MTDMTD）或最大）或最大给药量等。量等。创新新药：毒毒代代数数据据，描描述述暴暴露露水水平平并并结合合毒性反毒性反应分析。分析。 归纳上上述述试验结果果或或结论。也也可可以以与与同同类药物物进行文献行文献对比比评价。价。长期毒性期毒性试验 简单阐述述动物物选择和和剂量量设置置、给药途途径径、给药频率和周期依据率和周期依据详细描描述述毒毒性性发生生动物物数数、反反应强度度、 在在何何剂量量、何何时对某某系系统、器器官官或或指指标的
22、的发生生毒毒性性反反应、毒毒性性可可逆逆程程度度和和恢恢复复时间、死死亡亡剂量量和和动物物数数、病病理理组织学学反反应程程度度、靶靶组织/ /器器官官。无无毒毒性性反反应剂量量水水平平(NOAEL)(NOAEL)。关关注注毒毒性性反反应与与剂量量效效应间的的关系。关系。关注关注评价价结果与立果与立题的相关性的相关性 长期毒性期毒性试验 如如结合合毒毒代代，提提供供数数据据，并并结合合毒毒性性反反应，分析分析暴露暴露剂量与毒性反量与毒性反应的关系的关系。 归纳上上述述结果果或或结论，结合合药效效、一一般般药理理、药代代等等其其他他试验，根根据据适适应证、用用药人人群群等等，对安安全全性性进行行总
23、体体评价价和和利利弊弊权衡。衡。对临床床试验可能可能预期的影响提出建期的影响提出建议。 根根据据评价价考考虑是是否否可可提提交交申申报还是是需需要要开开展其他展其他遗漏的漏的补充充试验。 例例长期毒性期毒性试验的的综合合评价价 适适应证：原：原发性痛性痛经 n动物：雄性物：雄性动物物n急毒：制急毒：制剂给药，未达最大，未达最大给药量量n长毒：多毒：多项指指标异常，且呈量效关系异常，且呈量效关系结论：补做原料做原料药的急毒的急毒试验 补做雌性做雌性动物物长毒毒 过敏性、刺激性、溶血性敏性、刺激性、溶血性试验等等 描述各描述各试验使用的方法依据、使用的方法依据、动物物/ /细胞胞等、等、给药途径、
24、途径、频率、毒性反率、毒性反应。描述毒性反描述毒性反应出出现的的动物数、毒性反物数、毒性反应出出现的的时间、反、反应强度、毒性可逆程度和度、毒性可逆程度和恢复恢复时间、出、出现阳性阳性结果的果的剂量和数量、量和数量、必要的照片必要的照片/ /图片等。片等。结合适合适应证评价价临床使用的可行性。床使用的可行性。 注射用注射用XXXn被被动皮肤皮肤过敏敏试验方法出方法出处？抗血清的制？抗血清的制备均采用卵蛋白加均采用卵蛋白加百日咳百日咳诊断抗原，而未采用相断抗原，而未采用相应受受试物制物制备抗血清。抗血清。n溶血性溶血性试验体外：可疑溶血体外：可疑溶血体内？体内？n刺激性刺激性试验 临床床iv/i
25、m，仅进行了行了iv 补im复方制复方制剂 复方制复方制剂中多种成份中多种成份药效、毒性、效、毒性、药代代动力学相互影响的力学相互影响的试验 n针对复方制复方制剂的成分或的成分或组分需要分需要进行拆方行拆方试验，根据各，根据各试验的的结果，果，评价拆方价拆方试验结果果对所申所申报复方制复方制剂的的药效、毒性、效、毒性、药代代动力学的力学的结果和果和药物的相互影响。物的相互影响。n评价价组方的科学性、合理性、必要性方的科学性、合理性、必要性，也，也可提供支持性的文献可提供支持性的文献资料。料。遗传毒性（致突毒性（致突变） 体外和体内体外和体内试验。n描述使用的描述使用的细菌菌/ /细胞株胞株/
26、/动物物体外：微生物（如鼠体外：微生物（如鼠伤寒沙寒沙门菌菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大及大肠杆菌杆菌WP2uvrA）或哺）或哺乳乳动物微粒体物微粒体进行的回复突行的回复突变试验、人外周血、人外周血淋巴淋巴细胞染色体畸胞染色体畸变试验体内：小鼠微核体内：小鼠微核试验等等试验项目中，描述目中，描述给药剂量和条件，如在有量和条件，如在有/ /或无哺乳或无哺乳动物肝微粒体物肝微粒体酶存在情况下所存在情况下所获得的得的结果果评价价药物是否物是否为诱变物，是否有潜在的物，是否有潜在的遗传毒毒性。是否需要考性。是否需要考虑开展开展进一步的其他研究，如一步的其他研究，如致癌致癌试验等
27、。等。 遗传毒性（致突毒性（致突变） 现代研究代研究发现： 某成分具有一定程度的致突某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性。、致癌毒性。 动物物试验：n某成分某成分对动物物DNADNA有明有明显损伤作用等作用等生殖毒性生殖毒性 I I、IIII、IIIIII段段试验 根据根据试验，对生育力和早期胚胎生育力和早期胚胎发育的研究、育的研究、胚胎胚胎- -胎儿胎儿发育的研究、育的研究、围产期的研究期的研究进行描述行描述 包括包括动物、物、剂量、量、给药方案、研究方案、研究结果：如果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、亡率、临床体征、未床体征、未观
28、察到不良反察到不良反应的的剂量量(NOAEL) (NOAEL) ，如，如发育毒性的育毒性的NOAELNOAEL等。等。 如如进行了毒代研究，列出行了毒代研究，列出CmaxCmax、AUCAUC、CtCt等等结果，并果，并进行安全范行安全范围的的评价。价。 可根据具体情况分可根据具体情况分阶段申段申报，先申，先申报IIII段段（致畸敏感期）和（致畸敏感期）和/ /或或I I段段 。 需注意的需注意的问题 n避免将各避免将各试验结果果罗列而不列而不进行前后行前后试验之之间的关的关联性分析和性分析和评价价n关注：关注：各各试验之之间的的结论是否有矛盾？是否有矛盾？例例1 1：如一般：如一般药理大鼠出
29、理大鼠出现腹泻腹泻长毒大鼠未毒大鼠未发现 分析：适分析：适应性反性反应？ 2 2种种动物都出物都出现？对临床参考的意床参考的意义？n 各各试验间的的剂量量设置是否符合置是否符合评价要求？价要求？例例2 2：长毒毒剂量量设置置如高如高剂量量设置低于置低于药效有效效有效剂量量- 分析分析药物物剂量量设计的合理性的合理性重新重新调整方案整方案补充充试验？n结合合2 2种种动物的毒性物的毒性结果分析果分析评价毒性价毒性n结合合临床疾病，床疾病，权衡利弊，考衡利弊，考虑研研发风险 n 结合合临床，利弊的床，利弊的风险评价是否符合要求？价是否符合要求？ 如：毒性如：毒性较大的大的药物物: : - - 治治
30、疗慢性疾病、用于儿童慢性疾病、用于儿童/ /孕孕妇等等 考考虑其有效、安全，其有效、安全，权衡利弊衡利弊 - - 与已上市与已上市药比比较，有无，有无优势？ - - 能否保能否保证受受试验者的安全？者的安全？ 如：某如：某药比上市比上市药的安全范的安全范围稍稍宽，但出，但出现了其了其他他药没有的如肝或神没有的如肝或神经毒，毒，进入入临床床试验？ 申申报资料整理中料整理中发现问题及及时补救救 主要药效学 试验资料及文献资料 主要主要药效研究效研究各各试验总结先体外先体外后体内后体内先重要先重要后次要后次要 各药理毒理试验各药理毒理试验 书写摘要书写摘要- -约约200200 基本格式基本格式基本
31、格式基本格式试试验验1 1试试验验2 2试试验验3 3目目录摘要摘要各试验分别书写各试验分别书写各文献书写随后各文献书写随后主要主要药效学效学试验撰写要点撰写要点n主要药效学：体外、体内、作用机制整理可考虑按以下顺序排列： n封面封面n目目录n摘要摘要n体外体外药效学效学试验n体内体内药效学效学试验n作用机制研究作用机制研究 n小小结n主要主要药效学效学试验封面内容：封面内容：可参考或修改以下模板，根据具体增减。注册注册类别：化：化药？类n资料料XX XXX主要主要药效学效学试验资料及文献料及文献资料料n委托单位：n试验单位：n试验负责人：n试验参与者：n资料整理者：n试验起止日期：n原始资料
32、保存地点：n联系人姓名：n联系人电话：n药品注册申请人名称：n药品注册申请人地址与联系电话：n原始资料保存单位： 主要药效学试验目录：可参考或修改以下模板，根据具体增减n体外药效学试验1 1 2 n体内药效学试验 10 1 2 n作用机制研究 20 1 2 摘摘要要n如如药效效试验分分别归纳，可就每一，可就每一项药效效试验结果果进行摘要，内容一般可控制在行摘要，内容一般可控制在200- 300200- 300字左右。字左右。主要是提主要是提炼药效效试验的的结论性性结果。果。n如如药效效试验摘要是摘要是归纳在一起，在一起，则可将各可将各药效效试验结果都摘要于此，字数相果都摘要于此，字数相应增加。
33、增加。n例：本例：本实验观察了察了XXXXXX胶囊灌胃胶囊灌胃给药的的药效作用，效作用，结果表明：果表明：剂量在量在2 2、4 4、8 mg/kg8 mg/kg剂量量时：1 1）麻）麻醉开胸犬冠脉流量及心肌耗氧量醉开胸犬冠脉流量及心肌耗氧量试验的中、高的中、高剂量量组具有具有剂量依量依赖性地减少心肌耗氧量的作用。性地减少心肌耗氧量的作用。2 2）大鼠急性心肌梗死模型）大鼠急性心肌梗死模型试验结果表明：定量果表明：定量组织学学测定定显示各上述示各上述剂量量组可呈量效关系地减可呈量效关系地减轻大鼠冠脉大鼠冠脉结扎后心肌梗死程度，并可扎后心肌梗死程度，并可缩小心肌梗小心肌梗死范死范围，显示了示了较好
34、的治好的治疗作用。其作用机制可作用。其作用机制可能是通能是通过 体外体外药效学效学试验n试验目的：目的：结合申合申报的适的适应证，阐述述选择该试验的依据和的依据和拟达到的达到的试验目的。目的。试验材料材料n1 试验用用药：n1.1 受受试药物物n1.1.1 名称：名称： n1.1.2 提供提供单位：位： n1.1.3 批号：批号： n1.1.4 含量或效价：含量或效价： n1.1.5 配制方法配制方法：如溶媒：如溶媒/ /辅料、澄明度、料、澄明度、浓度、度、保存情况等。保存情况等。 体外体外药效学效学试验n1.1.6 剂量分量分组：体外体外试验剂量量设计可以最低可以最低起效起效剂量量为低低剂量
35、，按等倍或等比量，按等倍或等比设计。至少。至少设置置5 5个个剂量量组，同，同时设3 3个重复的同水平个重复的同水平组。原原则应反映反映剂量量- -效效应关系。关系。n1.2 阳性阳性对照照药n1.2.1 名称：名称： 阐述述选择该阳性阳性对照照药的理由，的理由，如作用机制相同或如作用机制相同或结构构类似等。似等。n1.2.2 提供单位：n1.2.3 批号：n1.2.4 含量或效价：n1.2.5 配制方法：溶媒、浓度、保存条件 体外药效学试验体外药效学试验n2 细胞胞n2.1 名称：名称：阐述述选择该细胞、或病毒、或受体胞、或病毒、或受体的理由，如国的理由，如国际或国内或国内评价价该作用常用的
36、或自作用常用的或自行建立的等情况。行建立的等情况。n2.2 提供单位：n3 培养基、主要试剂、器皿和仪器n3.1 培养基：名称。n3.2 来源与厂家：n3.3 试剂名称：来源、级别等。n3.4 细胞培养板：来源n3.5 检测仪器：生产厂家、型号。 体外体外药效学效学试验n试验主要方法和步骤 1 细胞制备：条件及过程2 药液制备：溶媒/辅料、PH、溶解情况、澄明度及保存条件等。3 试验步骤：具体实施步骤。n统计学方法：n试验结果：果：针对不同的不同的试验，可可选择文字撰写文字撰写加表格（以数据表格加表格（以数据表格为主），主），辅以以图像、照片像、照片等表述方式。等表述方式。分析各体外分析各体外
37、药效特点、有效效特点、有效剂量范量范围、活、活性性强度、量效度、量效/ /时效关系，并效关系，并结合体内合体内试验，分，分析析对临床疾病的支持。如与作用机制床疾病的支持。如与作用机制结合研究，合研究，也可将其整理在作用机制也可将其整理在作用机制项下。下。 体外体外药效学效学试验试验结论 对各各试验方法的确方法的确认进行行评价。价。 对观察察指指标的的阳阳性性或或阴阴性性结果果与与整整体体结论的相关性的相关性进行分析。行分析。 结合合体体内内试验，对体体外外药效效特特点点作作总体体评价价，也也可可与与阳阳性性对照照药比比较，评价其价其优劣劣。 常见问题常见问题 n体外试验不能完全替代体内试验体外
38、试验不能完全替代体内试验 多数药物体内外代谢方式有较大差异多数药物体内外代谢方式有较大差异 建议结果与评价：建议结果与评价： - 结合体内结合体内 常见问题常见问题 体外试验：体外试验：n考察药物对试验生物材料，如细胞、微考察药物对试验生物材料，如细胞、微生物的生物的药物毒性剂量药物毒性剂量，以排除非药效以，以排除非药效以外的毒性等其他作用的影响外的毒性等其他作用的影响 - 导致结论误导。导致结论误导。n受体外培养条件影响，操作受体外培养条件影响，操作影响环节多影响环节多，所以对试验条件和过程应详细描述，以所以对试验条件和过程应详细描述，以供审评者分析试验的科学和可靠性供审评者分析试验的科学和
39、可靠性。 体内药效学试验体内药效学试验n结合申报结合申报适应证适应证，阐述选择试验模型的阐述选择试验模型的依据，即是否与适应证相关、公认的、依据，即是否与适应证相关、公认的、符合实验要求的。符合实验要求的。 如选择的动物或模型不符合要求，所得如选择的动物或模型不符合要求，所得的有效性结果则对指导临床试验可能误的有效性结果则对指导临床试验可能误导导 体内体内药效学效学试验n实验材料：材料：n1 1试验用用药n受受试药物物n名称：n提供单位：n生产批号：n性状：n溶剂n名称：n厂家：n生产批号：n阳性对照药n厂家：n生产批号：n药物配制与物配制与浓度：度： 描述使用的溶描述使用的溶剂、药物物浓度、
40、度、PH、溶解度与保存条件、溶解度与保存条件等。等。对于有于有挥发性、需要避光的性、需要避光的药物，物，应注明注明药物配置物配置的的环境和境和储存条件等。存条件等。体内体内药效学效学试验2 实验动物n动物来源：n种属与品系：种属与品系：选择理由。理由。2 2个种属以上，个种属以上，仅采用采用1 1种种动物物须说明。明。n性性别与数量：与数量：选择理由。雌、雄各半，理由。雌、雄各半，仅用用一种性一种性别应说明或提供支持性的文献依据。明或提供支持性的文献依据。各各组小小动物数至少物数至少为10只；大只；大动物或特殊物或特殊模型模型动物物约6 68 8只。只。n注意注意试验造模消耗造模消耗动物物药物
41、本身的作用物本身的作用- -致使致使试验结束束时动物数太少，影响物数太少，影响结果和果和统计学学评价价- 及及时补充充 体内体内药效学效学试验n年龄与体重范围：指购进实验室时的年龄和体重。n动物生产许可证号：n饲养条件：实验室温度、湿度、光照等。n饮水：质量与饮用方式。n饲料与来源：n饲养方式：笼养的只数。n仪器n名称、厂家与型号：体内体内药效学效学试验n3.实验方法n3.1 剂量量设置置受受试药和阳性和阳性对照照药剂量量设置依据；置依据；动物之物之间剂量量换算公式和具体算公式和具体计算算过程。程。例如，描述例如，描述剂量量设计的确定的确定- 无效无效剂量量- 最低起效最低起效剂量量- 参考其
42、他参考其他试验的的剂量量- -剂量量组设计原原则应反映反映剂量量- -效效应/ /时间- -效效应-可以表格列出剂量分组、动物数量和给药途径等，如表1。n表表1 XXX胶囊的剂量设置分组胶囊的剂量设置分组 体内体内药效学效学试验3.2实验对照照 - 根据根据试验目的、成分或目的、成分或组分、主要分、主要药效学效学试验方方案，案，选择阴性、阳性或溶阴性、阳性或溶剂、模型、模型对照照组等等3.3 给药途径及途径及给药容容积n给药途径是否途径是否拟临床途径。床途径。n替代途径替代途径说明理由：如小明理由：如小动物物喷雾或口含或口含 n给药容容积是否符合所使用是否符合所使用动物的生理限度物的生理限度n
43、交代禁食等。交代禁食等。 3.4给药频率率n单次次给药或多次或多次给药，给药频率的理由率的理由如参考了如参考了预试验结果或果或药代参数等。代参数等。体内体内药效学效学试验n3.5 实验方案或方法方案或方法n是否与是否与临床相近床相近。阐明公明公认程度或文献出程度或文献出处，必要，必要时应该提供相关的支持性提供相关的支持性资料。料。n注意根据注意根据临床是床是预防或治防或治疗用用药、或、或联合合使用使用等情况，描述等情况，描述给药的方案是否符合的方案是否符合临床床试验拟订的方案要求。的方案要求。n如如无公无公认的、科学的体内的、科学的体内动物模型物模型，曾，曾进行行过一些相关的如一些相关的如临床
44、研究，可床研究，可说明并提明并提供供试验数据或文献支持数据或文献支持资料供参考。料供参考。n要求要求重复重复试验： 抗抗肿瘤瘤药物物体内体内药效学效学试验 4.观察指察指标及及观察察时间：n是否是否与与临床疾病床疾病评价指价指标相关相关，及其，及其临床意床意义。n观察指察指标是否是否针对药物作用特点和物作用特点和临床要求，床要求，应尽量全面尽量全面，尤其，尤其针对性的性的重要指重要指标不不应遗漏，漏，如治如治疗类风湿性关湿性关节炎，骨炎，骨组织的病理的病理组织学学检查。 n观察察时间设计依据，依据，应结合治合治疗效果等情况效果等情况考考虑，如抗高血如抗高血压药，应观察察药物降低血物降低血压并回
45、复至基并回复至基线的的时间点。点。 体内药效学试验5 数据及数据及统计分析分析n有些指有些指标的的结果需要果需要进行行统计学学处理，理，应列出具体的列出具体的数据数据处理理软件件、公式和、公式和计算算过程。程。n统计结果分析需注意果分析需注意样本量大小本量大小对结论的影响，尤其的影响，尤其对动物数物数较少的数据少的数据处理。理。体内体内药效学效学试验n6.实验结果果n针对不同不同试验- 文字撰写加表格文字撰写加表格、图像、像、照片等表述方式。照片等表述方式。n结合适合适应证，评价价药效与效与临床疾病的相关床疾病的相关性性。分析。分析药效特点、起效效特点、起效剂量量/ /时间、有效、有效剂量范量
46、范围、作用、作用强度、量效和度、量效和/ /或或时效关系，效关系，并并分析不同分析不同动物之物之间的的药效差异，效差异，阐明可明可能原因及能原因及对有效性有效性评价的影响。价的影响。n如如进行了作用机制研究，可行了作用机制研究，可结合合药效效评价。价。 n对某些需与同某些需与同类药比比较的，如能的，如能计算出算出ED50，则有助于有助于对药物的物的评价及根据毒性价及根据毒性结果，果，计算安全窗。算安全窗。体内体内药效学效学试验7. 试验结论n方法确认评价。n结合动物实验或临床评价： - 体内、体外体内、体外药效与立效与立题依据是否一致依据是否一致 - 药效作用强度、量效和时效关系、不同种类动物
47、药效之间的比较差异 - 与同类药比较特点及优、劣。在在对主要主要药效学效学结果做出充分的科学、合理果做出充分的科学、合理评价价后后 ，发现问题，及，及时调整整补充。充。体内体内药效学效学试验应注意的注意的问题 (1) 受受试药物与物与临床用床用药的工的工艺不一致，不一致，但未但未说明，又未提供比明，又未提供比较试验- 相相应的的对比比试验- 生物等效性研究生物等效性研究 体内体内药效学效学试验应注意的注意的问题(2)剂量量单位表示不一致位表示不一致单位位统一整理一整理：灌服：灌服： mg(g)/kg体重体重外用外用药： mg(g)/cm2 2体表面体表面积建建议最好列出两种最好列出两种剂量表示
48、量表示单位位 (3) 研究只注重研究只注重获得最佳得最佳疗效效剂量，忽略量，忽略评价的价的互相关互相关联和和综合合评价价 - 可能影响安全范可能影响安全范围的的评价价 体内体内药效学效学试验应注意的注意的问题(4) 使用特殊溶使用特殊溶剂未未设对照照组 (5) 设置的阳性置的阳性对照照药未未显示出示出药效作用效作用(6) 剂量量组设置置较少，未反映出量效关系少，未反映出量效关系(7) 试验未提供具体数据。未未提供具体数据。未进行行统计学学处理理或未交代或未交代统计学方法等。学方法等。 通通过申申报资料整理，料整理，发现问题及及时补救救 XXXXn药效学：药效学： 体内抑瘤体内抑瘤 - 重复重复
49、23次，照片仅次，照片仅1批批 照片中的个别剂量组与文字不符照片中的个别剂量组与文字不符 - 无明显量效关系，原因？无明显量效关系，原因？ - 生命延长率计算公式有误生命延长率计算公式有误 - 增效试验未明确放疗具体方法增效试验未明确放疗具体方法 无明显的增效作用无明显的增效作用 体外试验体外试验 - 细胞因子活性检测未提供试验方法细胞因子活性检测未提供试验方法 -未提供相应的统计数据未提供相应的统计数据 长期毒性 试验资料及文献资料 了解了解临床适床适应证 明确开明确开发治治疗或或辅助治助治疗药物物 了解了解药效和其他效和其他试验，合理，合理设计 根据根据药物特点，物特点，进行必要的行必要的
50、预试验 比比较毒理学毒理学-新新剂型、改型、改变途径等途径等合理的合理的长期毒性研究方案期毒性研究方案长期毒性期毒性试验撰写要点撰写要点n观察察动物在物在给予超予超过动物或物或临床有效床有效剂量的数量的数倍或数十倍以上倍或数十倍以上剂量，及量，及临床用床用药周期周期3 34 4倍倍以上情况下的毒性反以上情况下的毒性反应。n寻找找动物物对受受试药可耐受的可耐受的剂量范量范围。n设法法发现引起毒性反引起毒性反应的的剂量及量及剂量与毒性反量与毒性反应之之间的关系、中毒表的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶和程度、主要毒性靶器官或器官或组织及可逆程度等，及可逆程度等，预测临床研究中可床研究中可能出能出现
51、的毒性及安全的毒性及安全问题。n对严重毒性，尽可能重毒性，尽可能制定制定防治措施或避免某些防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以减少特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可床研究和上市后可能能带来的来的风险。长期毒性期毒性试验封面内容封面内容可参考或修改以下模板，根据具体增减。注册类别:化学药品？类n资料料XX XXX长期毒性期毒性试验资料及文献料及文献资料料n委托单位：n试验单位：n试验负责人：n试验参与者：n项目负责人：n兽医：n病理学负责人：n检验负责人：n动物管理负责人: 长期毒性期毒性试验封面内容封面内容 n质量保证负责人：n资料整理者：n试验起止日期：n原始资料保存地点：n联系人姓名
52、：n联系人电话：n药品注册申请人名称、负责人：n药品注册申请人地址与联系电话：n原始资料和标本保存单位：n封面：封面：根据具体增减注册注册类别：化：化药 ？类XXX试验资料及文献料及文献资料料资料料X n委托单位：n试验单位：n试验负责人：n试验参与者：n资料整理者：n试验起止日期：n原始资料保存地点：n联系人姓名：n联系人电话：n药品注册申请人名称：n药品注册申请人地址与联系电话：n原始资料保存单位： n目目录：根据具体情况增减根据具体情况增减例如：例如：n大鼠大鼠长期毒性期毒性试1 1 1 大鼠大鼠26周周长期毒性期毒性试验 50 1.1 试验安排安排 1.2 试验条件条件 2 毒代毒代动
53、力学力学 59n犬犬长期毒性期毒性试验60 1 犬犬40周周长期毒性期毒性试验100 2 毒代毒代动力学力学110摘摘 要要n每一每一试验的摘要内容一般可控制在的摘要内容一般可控制在200- 300200- 300字。字。提提炼重复重复给药毒性毒性试验的的结论性性结果。一般包果。一般包括括2 2种以上种以上动物，多物，多为大鼠、犬、猴，可依次大鼠、犬、猴，可依次顺序表述。序表述。 例：大鼠例：大鼠连续2424周（周（2 2周恢复期）周恢复期）经口灌服口灌服XXX XXX 100100、300300、900 mg/kg/900 mg/kg/天，天，仅发现900 mg/kg/900 mg/kg/天
54、天组的雌性与雄性大鼠的食物消耗降低、体重的雌性与雄性大鼠的食物消耗降低、体重增加减增加减缓。无毒性反。无毒性反应剂量水平量水平(NOAEL)(NOAEL)为为300 300 mg/kg/dmg/kg/d。重复。重复给药后的暴露程度后的暴露程度为：在：在900 900 mg/kg/dmg/kg/d给药组中，雄性大鼠的中，雄性大鼠的AUC0-24AUC0-24为为20756207561706 ng.hr/mL1706 ng.hr/mL，雌性大鼠，雌性大鼠为16876168761096 ng.hr/mL1096 ng.hr/mL。犬。犬连续2626周周n1.目的 例：本研究的目的旨在评价治疗肿瘤药物
55、 XXX 对于雌性与雄性大鼠，在连续24周（和2周恢复期）经灌服后的潜在毒性及重复给药后的暴露程度n试验声明：声明：是否是否执行行药品非品非临床研究床研究质量管理量管理规范范，提供，提供证明文件明文件 n2.0 材料n2.1 受试药物n名称：n批号：n规格：n名称：n结构：n纯度：n浓度：n性状及理化性质：n稳定性和保存条件：n生产单位：n2.2对照品： n2.2.1名称：n2.2.2批号：n2.2.3规格：n2.2.4性状及理化性质：n2.2.5稳定性和保存条件：n2.2.6生产厂家：n2.2.7有效期：n2.2.8选择理由：理由：通常通常长毒要求毒要求设阴性阴性对照照组或溶或溶剂/ /辅料
56、料对照照组。根据。根据试验方案和研究目的，有方案和研究目的，有时同同时设立阴性立阴性对照照组、溶、溶剂对照照组、同、同类药物物的阳性的阳性对照照组等等 n2.3检测仪器的名称、生产厂及型号：n2.3.1全自动生化分析仪：n2.3.2血细胞计数仪：n2.3.3低温离心机：n2.3.4光学显微镜：n2.3.5生物组织包埋机/脱水机/切片机：n2.3.6 心电图机：n2.4实验动物与饲养条件：n2.4.1动物种属：n2.4.2动物等级：n2.4.3 实验动物来源：物来源：n2.4.4 动物分物分组：n性性别和数量：和数量：雌、雄各半。雌、雄各半。单一性一性别应说明。明。动物数根据周期物数根据周期长短
57、。原短。原则上上试验结束束时，小，小动物物应满足足统计学要求；大学要求；大动物物数数应满足毒理学足毒理学评价要求。一般小价要求。一般小动物物2060只只/ /组；大；大动物至少物至少6 6只只/ /组。对进行毒行毒代及代及预测有延有延迟性毒性的性毒性的药物，物，应备足足够数量的数量的动物。物。n2.4.5试验开始开始时动物月物月龄： n2.4.6试验开始开始时动物体重：物体重： n2.4.7 试验动物检疫n2.4.8研究研究动物物选择的理由的理由：通常最常用的通常最常用的动物物为大鼠和犬大鼠和犬( (除更敏感的除更敏感的动物物) )。如。如仅选择一种一种动物物应说明理由。明理由。n2.4.9实
58、验动物的标记识别：n2.4.10动物笼具：n2.4.11饲料来源：n2.4.12 动物饮水：n2.4.13养条件：n3.0 试验方案n确确认设计是否考是否考虑了了药物物结构、理化特构、理化特性、性、ADR、适、适应证、用、用药特点特点- 治治疗？辅助治助治疗？辅助哪种助哪种药物？是否会增加物？是否会增加其毒性等。其毒性等。临床是床是间隔隔给药还是是阶段段给药？n长毒周期长，建议以表格形式表述试验安排，如：n3.1 3.1 剂量量设置置n剂量量设计依据：依据：如如预试验的的剂量范量范围摸索或参摸索或参考考药效或其他效或其他试验剂量。量。n一般至少一般至少设3 3个个给药剂量量组。n毒性毒性较大，
59、安全范大，安全范围较窄的窄的药物，建物，建议考考虑设置更多置更多剂量量组。n基本原基本原则：高高剂量量组有部分有部分动物出物出现毒性反毒性反应，甚至个甚至个别动物死亡（不超物死亡（不超过20%20%），低），低剂量量组等于或略高于有效等于或略高于有效剂量（以敏感量（以敏感动物判断物判断为佳）佳），但不，但不应出出现毒性反毒性反应。中。中剂量介于以上两者量介于以上两者之之间，并允，并允许动物出物出现轻微毒性反微毒性反应。 3.2 试验周期周期n临床需反复和床需反复和长期使用期使用慢性疾病慢性疾病一年内一年内间断使用断使用n长期植入体内的期植入体内的药物等物等按最按最长给药时间设定定即即啮齿类动物
60、物6 6个月个月 非非啮齿类动物物9 9个月个月 n3.3 给药方法方法 n是否符合要求：是否符合要求：给药周期短（周期短（1个月），个月），采用采用连续每天每天给药；如超；如超过1 1个月每周个月每周给药6d。n每天每天给药时间应一致一致，并保，并保证摄入入剂量量准确。准确。n如采用如采用药物物掺饲法法，应提供提供药物在食物物在食物中的中的稳定性、均一性等参数。定性、均一性等参数。n3.4 3.4 给药途径与方法途径与方法n应与与临床一致，不一致床一致，不一致时应说明。明。 如小如小动物注射途径的代替物注射途径的代替 3. 5 3. 5 受受试药物配置物配置n描述受试药物是否避光、冻存等。配
61、置过程、受试溶液的pH值及含量、溶解度、稳定性与均一性有无分析报告等。n3.6 3.6 观测指指标和和时间n指指标是否全面和有是否全面和有针对性。性。n参考指参考指导原原则，结合合药物特点增加必要的物特点增加必要的检查。如。如某些可能影响免疫系某些可能影响免疫系统的的药物，物，考考虑增加增加检测免疫毒性指免疫毒性指标，如免疫原性、，如免疫原性、免疫抑制、自身免疫反免疫抑制、自身免疫反应和免疫刺激等作和免疫刺激等作用。用。n局部局部给药，如，如经皮肤、黏膜、皮下埋植等，皮肤、黏膜、皮下埋植等，除全身指除全身指标外，是否重点外，是否重点观察了局部和可察了局部和可能累及的周能累及的周围组织等。等。n
62、3.6 观测的指的指标和和时间n涉及指标采集时间可列表。如：血液学：如给药后2周、13周、26周凝血指标：如给药后13周、26周临床生化：如给药后22周、13周、26周采样方法：具体操作过程。通常通常检查项目包括：目包括：n一般一般观测指指标：毒性反应症状，如行为活动、腺体分泌、尿便性状和死亡等。n体重：体重：每周测定的数据。n体温体温：如给药前，给药不同时间和恢复期结束及动物出现中毒症状时的体温。n心心电图检测：如提供给药前，给药后和恢复期结束及动物出现毒性反应的心电图。 n血液学血液学指标可列表描述： n凝血指凝血指标与方法：与方法：n血液生化指血液生化指标与方法：与方法：可以列表描述。n
63、眼科眼科检查：可以列表描述。n大体尸大体尸检：可以列表描述。n病理病理组织学学检查：可以列表描述。n恢复期恢复期观察指察指标：可以列表描述。n试验数据的数据的统计分析方法及使用的分析方法及使用的软件件4.0 4.0 结果与果与讨论4.1 4.1 临床床观察察 何何剂量、何量、何时出出现毒性，是否偶毒性，是否偶发或与或与药物物/ /剂量有关，出量有关，出现的的动物数及恢复情况物数及恢复情况 - 观察结果可列表4.2 4.2 体重体重 列表描述，统计处理。分析原因，评价价与与药物或物或剂量的相关性。与量的相关性。与进食的关系食的关系 4.3 4.3 食物消耗食物消耗 可列表描述在什么剂量下、何时出
64、现体重变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，发生原因，评价与药物的相关性。4.4 4.4 死亡率死亡率 如有动物死亡，具体描述在什么剂量下、何时出现死亡、数量。分析发生原因，评价与药物剂量的相关性。4.5 4.5 眼科眼科检查描述对眼睛部位检查项目的影响。n4.6 临床检验n4.6.1 血液学n可列表描述在什么剂量下出现变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，评价与药物相关性。n4.6.2 临床生化n可列表描述在什么剂量下出现变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，评价与药物相关性。n4.7 尸体剖检n4.7.1 器官重量n可列表描述在什么剂量下出现变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，评
65、价与药物相关性。n4.7.2肉眼观察与尸体剖检n可列表描述在什么剂量下出现变化，发生动物数。分析有无剂量依赖性，评价与药物的相关性。n4.7.3 镜检n可列表描述在什么剂量下出现变化，发生动物数。分析有无剂量依赖性，评价与药物的相关性。n4.8 4.8 毒代毒代动力学力学n描述生物分析方法。n可列表描述所检测的参数并进行暴露水平的描述，并结合毒性反应进行分析。n4.9 4.9 恢复期恢复期检查：针对已已发现和新出和新出现的毒性的毒性 n5.0 5.0 结果分析与果分析与结论n在何在何剂量水平，何量水平，何时出出现毒性，是否与毒性，是否与剂量和量和药物相关？描述无毒性作用物相关？描述无毒性作用剂
66、量水平、靶器官。量水平、靶器官。n根据根据临床症状、床症状、检测指指标，结合病理合病理组织学改学改变等，推等，推测靶器官、中毒可逆程度和延靶器官、中毒可逆程度和延迟性毒性。性毒性。n对难以判断的以判断的结果，如不同果，如不同动物毒性反物毒性反应或靶器或靶器官的差异，官的差异，应结合合药代和毒代或已知同代和毒代或已知同类化合物化合物研究分析比研究分析比较，还可可结合合药效和其他研究推效和其他研究推测可可能原因（必要能原因（必要时考考虑某些某些补充研究）。充研究）。n根据根据结果，果，为下一步的下一步的试验和和临床床试验提出建提出建议和和应注意的注意的问题。问 题n仅考考虑临床人用床人用剂量，忽略
67、了量，忽略了动物物药效的有效的有效效剂量量 - -毒性毒性试验剂量低于量低于药效效剂量量 设计剂量量时要兼要兼顾两方面两方面 n仅设2 2个个剂量量组，低，低剂量量组为有效有效剂量，量，由于由于剂距距设计较宽，高，高剂量量组出出现明明显毒性，甚毒性，甚至至动物全部死亡物全部死亡 - - 未找到安全未找到安全剂量范量范围 n无无预试验：毒性毒性较大的大的药物，如物，如细胞毒胞毒类的、的、安全范安全范围窄的窄的试验失失败问 题n给药周期周期设置置过短短忽略了忽略了临床疾病的特点和床疾病的特点和用用药的一般的一般规律律 n特殊的特殊的给药途径途径未未详细描述描述给药方法以及如方法以及如何保何保证剂量
68、准确量准确 如吸入、皮肤、腔道等途径如吸入、皮肤、腔道等途径n特殊特殊剂型型如某些如某些缓释制制剂要求完整要求完整剂型型给药才能达到才能达到释药特征特征- -选择大大动物物n关关键病理病理检查不重不重视，无，无专业人人员报告或描告或描述不述不详细，甚至个，甚至个别提供的病理提供的病理组织学照片学照片张冠李戴冠李戴 重重视试验结果的果的综合合评价价n专业人人员和有和有经验的的资深的深的专家家共同共同进行科学分行科学分析并得出析并得出结论n毒性毒性结果复果复杂，存在存在难以解以解释的矛盾的矛盾结果，更需果，更需要要专业人人员根据根据专业知知识和毒理研究的和毒理研究的经验，排，排除除动物自物自发性的
69、疾病，性的疾病，结合合历史背景数据或已有史背景数据或已有的毒理的毒理试验数据数据库数据，根据数据，根据剂量毒性反量毒性反应的关的关系、病理系、病理组织学的学的观察、毒代察、毒代动力学等力学等结果，推果，推测毒性毒性发生的可能原因。生的可能原因。例如 ：n长毒毒发现 - - 雌性犬肝雌性犬肝脏重量的平均重量的平均绝对和相和相对( (体重体重) ) 数数值增加，与增加，与剂量量 5050、100 mg/kg/d100 mg/kg/d呈呈剂量相关性。量相关性。经过分析分析认为肝肝脏重量的增加并不被重量的增加并不被认为是毒性是毒性作用，因作用，因变化数化数值很小，且没有很小，且没有发现肝病理肝病理组织
70、学改学改变，且所有犬的肝，且所有犬的肝脏绝对重量都在犬同重量都在犬同样条条件下的早期件下的早期8 8周研究的周研究的历史史对照范照范围内。内。 - - 雄性雄性动物的物的肾上腺的平均相上腺的平均相对( (体重体重) )重量减少重量减少约23% 23% 并与并与剂量相关量相关 ，而雌性，而雌性动物减少物减少20%20%，但，但无无剂量相关性，且无量相关性，且无统计学差异。由于并不伴有学差异。由于并不伴有相关的肉眼或相关的肉眼或显微微镜的的组织病理学改病理学改变，而且，而且动物个体物个体肾上腺的所有上腺的所有绝对重量均在同等重量均在同等试验方案方案下的早期下的早期8 8周研究的周研究的历史史对照范
71、照范围内，故内，故认为与与药物无关。物无关。 n新药申报资料规范与新药研发n新药申报资料规范要求与问题n新药利弊权衡与临床评价 主要内容主要内容n综合考合考虑 权衡利弊衡利弊利利弊弊n结合适合适应证n结合用合用药人群、周期人群、周期n结合已有合已有药物的比物的比较n结合合疗效特点的效特点的优势 n结合毒性和潜在危合毒性和潜在危险权衡衡例例 ： XXXXXX注射液注射液药效：药效：试验方法描述不详细，未提供相应的统计数据试验方法描述不详细，未提供相应的统计数据 小鼠腹腔注射小鼠腹腔注射1.5ml/只，超过腹腔最大给药容积只，超过腹腔最大给药容积 应该结合体内试验，进行体外抑瘤试验应该结合体内试验
72、，进行体外抑瘤试验一般药理：一般药理： 低剂量设置低于药效有效剂量低剂量设置低于药效有效剂量 心电图指标偏少，未提供心电图指标偏少，未提供QT间期等重要指标。间期等重要指标。长毒：长毒： 大鼠大鼠- 肝、肾毒性肝、肾毒性 犬犬- 肝、肾毒性，且安全范围与药效有效剂量类似肝、肾毒性，且安全范围与药效有效剂量类似 指标改变认为在正常生理范围内指标改变认为在正常生理范围内- 背景数据？背景数据？ 病理：无文字描述；无签名盖章病理：无文字描述；无签名盖章被动皮肤过敏：未提供蓝斑直径的测定数据被动皮肤过敏：未提供蓝斑直径的测定数据 适适适适应证应证：类风类风湿性关湿性关湿性关湿性关节节炎炎炎炎靶器官：肝
73、靶器官：肝靶器官：肝靶器官：肝脏脏 药药效效效效剂剂量：量：量：量： 5 5 5 5、10101010、20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 毒性高毒性高毒性高毒性高剂剂量：量：量：量： - - - - 80 mg/kg80 mg/kg ：ALTALTALTALT、ASTASTASTAST升高升高升高升高（P0.01P0.01） 肝组织病理异常肝组织病理异常肝组织病理异常肝组织病理异常 - - 40 mg/kg40 mg/kg ：ALTALT、ASTAST升高升高升高升高（P0.05P0.05） - 10 mg/kg- 10 mg/kg：安全安全安全安全剂剂量量量量 安全可接受性？安全可接受性？- 风险评估风险评估 OK？退？退？ 谢谢谢谢! !
