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1、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉2018-06-22 晚期乳腺癌治疗策略1 中国乳腺癌的5年生存率提高最快Allemani C, et al. Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):977-1010. 世界各地区1995-2009年女性乳腺癌5年生存率近几十年来，乳腺癌的5年生存率已有较大提高我国女性乳腺癌5年生存率从1999年的54%上升至2009年的82%1995-992000-042005-09南非美国日本韩国台湾中国印度法国意大利德国英国俄罗斯澳大利亚新西兰南非美国日本韩国台湾中国印度法国意大利德国英国俄罗斯澳大利亚新西兰约54%约78%约82%南非美国日本韩国台湾
2、中国印度法国意大利德国英国俄罗斯澳大利亚新西兰2综合治疗是改善疗效、提高生存率的重要原因之一手术化疗放疗内分泌治疗靶向治疗综合治疗综合治疗3尽管大部分会接受辅助治疗，但仍有30%-40%发展为转移性乳腺癌5-10%患者初诊即为晚期乳腺癌晚期乳腺癌通常不可治愈，中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年晚期乳腺癌的治疗目的生存时间生活质量Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.晚期乳腺癌保证生活质量延长生存时间4晚期乳腺癌的检查及评估（1-4/9）1应详细询问患者既往治疗史，特别是既往化疗方案、剂量、周期、疗效，放疗区域与射
3、线量，内分泌治疗情况及其他与治疗相关的重要病史信息。2预期进行含蒽环和（或）曲妥珠单抗药物治疗的患者，高龄患者，有高血压、心血管疾病病史患者应在晚期解救治疗开始前进行心功能的评估。3确认复发转移后对原发灶的病理情况确诊及必要时进行病理会诊十分重要。特别是既往肿瘤ER、PR、HER-2状态未知，初次检查结果为阴性或没有过表达的病例。并推荐对复发转移患者进行转移灶活检明确病变性质，重新评估转移灶的激素受体和HER-2状态。4对腹盆腔超声检查存在可疑病灶的患者，建议行腹盆腔CT或MRI检查。5晚期乳腺癌的检查及评估（5-7/9）5骨放射性核素扫描（ECT）是最常用的骨转移初筛方法。对有症状骨及ECT
4、异常的长骨及承重骨推荐行相应部位的X线、CT或MRI检查进一步明确。乳腺癌骨转移及骨相关疾病的诊疗详见乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）。6存在中枢神经系统症状或体征时应行头颅CT或MRI，部分无症状三阴性、HER-2阳性高危患者也可考虑推荐定期头颅的筛查。7PET-CT有助于明确全身转移病灶，当需要明确判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT。但作为复发转移性乳腺癌患者解救治疗前基线检测时，仍需要补行CT或MRI检查，以进行治疗疗效评估。不建议PET-CT作为评估治疗疗效的常规检查。6晚期乳腺癌的检查及评估（8-9/9）8晚期乳腺癌治疗需定期行疗效评价，评价标准应参照R
5、ECIST（1.1版）。评价的周期和疗效判定应结合患者的治疗情况。一般每周期行血液学检查，评估药物耐受性，每两个周期行目标病灶的影像学检查；根据患者治疗方式、疾病进展速度、转移部位和范围适当调整疗效评价周期。9晚期乳腺癌治疗过程中，肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价。肿瘤标志物的大幅升高可能是肿瘤进展的早期表现，也可能是治疗有效的一过性表现，因此建议1个月后复查，结合症状和影像学检查综合判断，制定治疗方案。单纯肿瘤标记物升高不能作为更改治疗方案的依据。7乳腺癌分子分型与治疗策略HR+HER2-HR+HER2+乳腺癌分子分型ER- PR-HER2+ER- PR-HER
6、2-内分泌mTOR抑制剂CDK4/6抑制剂化疗内分泌化疗抗HER2靶向化疗抗HER2靶向化疗HR阳性乳腺癌阳性乳腺癌60%HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌25%三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌15%HR：hormonalreceptor8主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略2018CSCO乳腺癌指南9CSCO诊疗指南证据类别（2018）推荐等级标准I级推荐1A类证据和部分2A类证据一般情况下,CSCO指南将1A类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的2A类证据作为I级推荐。具体来说,CSCO指南I级推荐具有如下特征:可及性好的普适性诊治措施(包括
7、适应证明确),肿瘤治疗价值相对稳定,基本为国家医保所收录;I级推荐的确定,不因商业医疗保险而改变,主要考虑的因素是患者的明确获益性II级推荐1B类证据和部分2A类证据一般情况下,CSCO指南将1B类证据和部分专家共识度稍低或在中国可及性不太好的2A类证据作为II级推荐。具体来说,CSCO指南II级推荐具有如下特征:在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据,但是可及性差或者效价比低,已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施;对于获益明显但价格昂贵的措施,以肿瘤治疗价值为主要考虑因素,也可以作为II级推荐III级推荐2B类证据和3类证据对于正在探索的诊治手段,虽然缺乏强有力的循证医学证据
8、,但是专家组具有一致共识的,可以作为III级推荐供医疗人员参考不推荐反对对于已有充分证据证明不能使患者获益的,甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术,专家组具有一致共识的,应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据10主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略11分层I级推荐II级推荐III级推荐抗HER-2一线治疗1.TXH*（多西他赛+卡培他滨+H*）（1A）2.NH*（长春瑞滨+H*）（1A）1.TH*（多西他赛+H*）（1B）2.THP*（多西他赛+帕妥珠单抗+H*）（2A）3.XH*（卡培他滨+H*）（2A）TCb
9、H*（紫杉醇+卡铂+H*）（1B）抗HER-2二线治疗L*X（拉帕替尼+卡培他滨）（1A）1.H*+更换化疗药（2A）2.T-DM1（1B）1.H*L*（曲妥珠单抗+拉帕替尼）（2B）2.L*+其他化疗药（如长春瑞滨）（2B）HER2阳性复发转移乳腺癌治疗2018CSCO乳腺癌指南121对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案2对辅助阶段曲妥珠单抗治疗后进展的患者，需要根据疾病复发的时间和治疗情况考虑后进行治疗决策。如果患者在完成以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗12个月内复发或在曲妥珠单抗辅助治疗期间复发，临
10、床医生应该遵循晚期二线抗HER-2的治疗；如果患者12个月后复发，临床医生应该遵循晚期一线抗HER-2治疗，继续曲妥珠单抗为基础的治疗。HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗线数判定2018CSCO乳腺癌指南131患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少68个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度2化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗维持治疗。如患者获得完全缓解，HER-2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后2-3年，部分患者暂停抗HER-2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾使用获益的抗HER-2药物治疗3HER-2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如
11、果颅外病灶未进展，经有效的局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗注意事项2018CSCO乳腺癌指南141曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER-2通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗HER-2靶向治疗2复发转移性乳腺癌一线治疗未使用曲妥珠单抗治疗的患者，二线治疗仍首选曲妥珠单抗为基础的治疗，方案可参考一线治疗方案。对于复发转移乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后，需要根据患者既往治疗判断。如果既往治疗有效，因为毒性或经济原因停药，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药；如果在治疗中进展，则优先考虑更换抗HER-2药物3抗HER-
12、2三线及三线后治疗：对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的患者，考虑姑息治疗HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗曲妥珠单抗治疗进展后151HER-2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗2部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER-2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗3对于HER-2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER-2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗HER-2阳性/HR阳性复发转移乳腺癌治疗16主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化
13、疗策略17HR(+)的患者晚期内分泌治疗适应证l初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性；尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、HER-2状态l肿瘤缓慢进展l无内脏危象的患者2018CSCO乳腺癌指南18HR(+)的绝经前患者晚期内分泌治疗可采取卵巢手术切除，或其他有效的卵巢功能抑制治疗(药物卵巢功能抑制：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林)，随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南19 HR(+) 绝经后患者晚期内分泌治疗分层级推荐级推荐级推荐未经内分泌治疗1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI联合CDK4/6抑制剂（1B）TAM（2B）TAM治疗失败1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI
14、联合CDK4/6抑制剂（1B）AI治疗失败氟维司群（2A）1.甾体类AI+依维莫司(限非甾体AI治疗失败患者)(1B)2.氟维司群+CDK4/6抑制剂(1B)1.另一作用机制AI(2B)2.TAM或托瑞米芬(2B)3.孕激素(2B)2018CSCO乳腺癌指南20HR(+) 的绝经后患者晚期内分泌治疗注意事项（1-3/6）1对于完成AI辅助治疗停药大于12个月复发的患者可以使用AIs。对于停药12个月内复发或晚期一线内分泌治疗使用AI后进展的患者换用另一作用机制的AI（如非甾体换用甾体类AI），临床随机对照研究的结果有限。结合我国临床使用中的药物可及性等因素，可结合患者综合情况合理选择使用。2A
15、I治疗进展后晚期内分泌药物的选择还包括孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）、托瑞米芬、TAM等。临床随机对照研究的结果有限，但结合我国临床使用中的药物可及性等因素，可结合患者综合情况合理选择使用。3不推荐内分泌和化疗联合应用；不适宜解救化疗的激素受体阳性、HER-2阳性患者，一线给予内分泌联合靶向HER-2治疗。21HR(+)的绝经后患者晚期内分泌治疗注意事项4内分泌治疗获益的患者，需继续治疗直至疾病进展。注意评估药物的不良反应。5晚期二线内分泌治疗的选择，应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过的药物。6内分泌耐药的定义（本定义应用于研究中入组患者评
16、估，在临床药物选择中定义仅作参考）（1）原发内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。（2）继发性（获得性）内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间大于2年且于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗6个月出现疾病进展。2018CSCO乳腺癌指南22内分泌耐药：内分泌联合治疗是趋势CDK 4/6 抑制剂 + 内分泌治疗mTOR 抑制剂 + 内分泌治疗PI3K抑制剂 + 内分泌治疗.23主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略24一线解救化疗适宜人群 激素受体阴性有症状的内脏转移激素受体阳性但对内分泌治
17、疗耐药2018CSCO乳腺癌指南25晚期乳腺癌一线解救化疗分层级推荐级推荐级推荐既往蒽环类治疗失败1.单药紫杉类（1A）多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇2.联合化疗TX方案（1A）GT方案（1A）TP方案（2A）1.单药化疗卡培他滨（2A）长春瑞滨（2A）吉西他滨（2A）依托泊苷（2B）2.联合化疗紫杉+贝伐珠单抗（2B）多柔比星脂质体（2B）既往蒽环类和紫杉类治疗失败1.单药方案卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨2.联合方案（1）NP方案（2A）（2）GP方案（2A）（3）NX方案（2A）1.单药化疗另一类紫杉类药（2B）依托泊苷（2B）2.联合化疗贝伐珠单抗+卡培他滨（2B）铂类+另一类紫杉（2B
18、）多柔比星脂质体（2B）2018CSCO乳腺癌指南26复发或转移性乳腺癌解救化疗注意事项紫杉类药物再使用EBCMBC非紫杉首选紫杉 +紫杉紫杉再应用辅助化疗结束一年以后复发紫杉治疗有效后停药紫杉再应用紫杉新辅助治疗有效复发转移后紫杉再应用2018CSCO乳腺癌指南27临床研究中往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的不良反应。而临床实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时，患者因为不能耐受联合化疗药物副反应而提前中断化疗。维持化疗是指通过诱导化疗使肿瘤得到控制，达到CR,PR,SD以后，为了延缓肿瘤的进展，而采用更多化疗疗程的一种给药策略诊断CRPRSD维持化疗延缓进展标准初始化疗(1线）2-3线
19、化疗PD患者PD维持化疗的概念2018CSCO乳腺癌指南28复发或转移性乳腺癌解救化疗注意事项（6-9/9）6多柔比星脂质体再使用时，应充分了解患者既往蒽环类药物的使用剂量、疗效、疗程以及患者可能出现的不良反应，尤其是心脏毒性，7CBCSG006、TNT等研究提示，铂类在三阴性乳腺癌中具有较高的有效率，含铂方案可作为三阴性乳腺癌解救化疗的选择之一，特别是有BRCA1/2突变的患者。8复发转移乳腺癌的治愈很难，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略，选择最佳的一线治疗，可以是内分泌治疗、化疗（或联合分子靶向治疗），有效患者可以考虑合理的维持治疗。联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合
20、化疗者，可以考虑原先联合方案中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨、长春瑞滨等。激素受体阳性的患者的后续治疗还可以选择内分泌治疗作为维持手段。9复发转移乳腺癌的治疗，如果连续3种化疗方案无缓解，或患者ECOG体力状态评分3，则不再建议化疗，可以考虑温和的内分泌治疗和分子靶向治疗，或者仅给予最佳支持治疗，或者参加新药临床研究。因为这种情况再不断更换化疗方案对于患者没有意义。这里的化疗方案无缓解，是指未曾从以往化疗方案中获益，甚至从未获得过缓解，而不包括在化疗后获得缓解再出现病情进展。2018CSCO乳腺癌指南29谢谢30
