结核分枝杆菌

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1、n态生两靥之愁，态生两靥之愁，n娇袭一身之病。娇袭一身之病。n泪光点点，泪光点点，n娇喘微微。娇喘微微。n闲静时如姣花照水，闲静时如姣花照水，n行动时如弱柳扶风。行动时如弱柳扶风。 主诉：主诉：男，男，20岁，咳嗽数周。岁，咳嗽数周。 病病史史：病病人人是是新新近近来来自自东东南南亚亚的的移移民民，1个个月月前前开开始始疲疲乏乏，食食欲欲不不振振。过过1周周左左右右，他他感感觉觉发发热热并并开开始始咳咳嗽嗽，起起初初为为干干咳咳，但但过过去去的的1周周，他他每每天天咳咳几几勺勺绿绿色色带带血血丝丝的的痰痰。近近1个个月月内内，体体重重减减轻轻10磅磅。患患者者不不吸吸烟烟，没没有有接接触触过工

2、业呼吸道污染物。过工业呼吸道污染物。病例讨论病例讨论 查查 体体 ： T38， BP120/70mm Hg，P80次次/分分，R16次次/分分。患患者者非非急急性性病病病病容容。右右上上肺肺叶叶可可闻闻及及啰啰音音。叩叩诊诊无无浊浊音音。胸胸部部X光光：右右上上肺肺叶叶后后段浸润提示空洞。段浸润提示空洞。 病例讨论病例讨论 问题：问题：1. 应做哪二项痰液检查，才能应做哪二项痰液检查，才能提供有关疾病病原的快速诊断？提供有关疾病病原的快速诊断？ 病程记录：病程记录：痰的痰的革兰染色法革兰染色法显显示，无优势细菌的混合菌群。示，无优势细菌的混合菌群。抗酸抗酸染色法染色法显示有大量细长、粉红色杆显

3、示有大量细长、粉红色杆菌。痰标本送去做分离培养。菌。痰标本送去做分离培养。 病例讨论病例讨论问题：问题： 2. 最可能的诊断是什么？最可能的诊断是什么？ 3. 如何选择该疾病的抗菌药物治疗？如何选择该疾病的抗菌药物治疗？有耐药性的问题吗？有耐药性的问题吗？4. 该菌是怎样传播的？该菌是怎样传播的？5. 怎样在实验室培养该菌？目前常用的怎样在实验室培养该菌？目前常用的该菌快速诊断法是什么？该菌快速诊断法是什么？6. 对于他的家庭成员应做哪些预防？对于他的家庭成员应做哪些预防？ 病例讨论病例讨论 肺结核是一种慢性消耗性传染病。肺结核是一种慢性消耗性传染病。 结核杆菌不断侵蚀肺组织，引起肺结核杆菌不

4、断侵蚀肺组织，引起肺部各种炎性细胞的浸润，使肺组织发生部各种炎性细胞的浸润，使肺组织发生炎症，造成渗出、增生、坏死及纤维钙炎症，造成渗出、增生、坏死及纤维钙化等病变。化等病变。肺结核肺结核 结核病危害人类健康已经有几结核病危害人类健康已经有几千年的历史了。千年的历史了。 结核病结核病 20世纪世纪80年代以来，由年代以来，由于于HIV与结核杆菌混合感染、移民与结核杆菌混合感染、移民以及耐药结核杆菌的出现，结核病以及耐药结核杆菌的出现，结核病又在全球全面复活。又在全球全面复活。 目前，结核病已成为传染病中目前，结核病已成为传染病中的第一杀手和最大死因。的第一杀手和最大死因。结核病结核病 我国有活

5、动性肺结核病人我国有活动性肺结核病人500多万，占全球的四分之一，每年约多万，占全球的四分之一，每年约有有25万死于结核病。万死于结核病。 结核病结核病 全球现有结核病人全球现有结核病人2000多万。多万。每年新增每年新增1000万病人，死亡人数高万病人，死亡人数高达达300400万人。万人。全球已处于结核病紧急状态！全球已处于结核病紧急状态！ 结核病结核病抗酸染色法抗酸染色法 用用5%石炭酸复红石炭酸复红初染时，结核初染时，结核杆菌的分枝菌酸易与酸性复红牢固结杆菌的分枝菌酸易与酸性复红牢固结合，加上腊质包膜的完整性，可抵抗合，加上腊质包膜的完整性，可抵抗盐酸酒精盐酸酒精脱色，用脱色，用美蓝美

6、蓝复染时，被染复染时，被染成成红色红色，即结核杆菌为抗酸性细菌。，即结核杆菌为抗酸性细菌。非分枝结核杆菌则被染成非分枝结核杆菌则被染成蓝色蓝色。 一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 抗酸染色阳性，分枝状排列的细长杆菌抗酸染色阳性，分枝状排列的细长杆菌一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 培养特性培养特性培养特点：馋、懒、丑。培养特点：馋、懒、丑。馋馋-营养要求较高，必须在含血清、卵黄、马铃营养要求较高，必须在含血清、卵黄、马铃薯、甘油以及含某些无机盐类的特殊培养基薯、甘油以及含某些无机盐类的特殊培养基（罗氏）（罗氏）上

7、才能生长良好。上才能生长良好。懒懒-生长缓慢，生长缓慢，1224h分裂分裂1次，在固体培养基次，在固体培养基上上24w才出现肉眼可见的菌落。才出现肉眼可见的菌落。丑丑-典型菌落为粗糙型，表面干燥呈颗粒状，不典型菌落为粗糙型，表面干燥呈颗粒状，不透明，乳白色或淡黄色，如菜花样。透明，乳白色或淡黄色，如菜花样。一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 罗氏固体培养基罗氏固体培养基罗氏固体培养基罗氏固体培养基中生长良好，呈中生长良好，呈中生长良好，呈中生长良好，呈菜花状菜花状菜花状菜花状一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 l糖发酵（糖发酵（- -）l人型可合成烟酸和还原硝酸盐，

8、而牛人型可合成烟酸和还原硝酸盐，而牛型不能。型不能。l结核杆菌触酶（结核杆菌触酶（+ +）、热触酶（）、热触酶（- -），），而非结核分枝杆菌均为（而非结核分枝杆菌均为（+ +）生化反应：不活泼生化反应：不活泼抵抗力：抵抗力： 一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 四抗四抗抗干燥抗干燥抗酸碱抗酸碱抗碱性染料抗碱性染料抗青霉素等抗青霉素等抵抗力：抵抗力： 一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 怕痨药物怕痨药物四怕四怕怕湿热怕湿热怕紫外线怕紫外线怕怕酒精酒精一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 杀灭结菌的方法：杀灭结菌的方法： 1 1、阳光下暴晒、阳光下暴晒2h

9、2h； 2 2、5%-12%5%-12%来苏作用来苏作用5min-2h5min-2h； 3 3、75%75%酒精接触酒精接触2min2min； 4 4、煮沸煮沸1min1min； 5 5、焚烧焚烧是最简便的灭菌方法是最简便的灭菌方法一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性 n形态和菌落变异：形态和菌落变异：L L型细菌型细菌n毒力变异：卡介苗（毒力变异：卡介苗（BCGBCG）n耐药性变异：多重耐药性菌株耐药性变异：多重耐药性菌株变异性变异性二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 可能致病机制：可能致病机制： 细菌在组织细胞内大量繁殖细菌在组织细胞内大量繁殖引起的炎症；引起的炎症； 菌

10、体成分和代谢产物的毒性菌体成分和代谢产物的毒性作用；作用； 机体对菌体成分产生的免疫机体对菌体成分产生的免疫损伤。损伤。二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 致致病病物物质质脂质脂质多糖与核酸多糖与核酸分枝菌酸分枝菌酸蛋白质蛋白质磷脂磷脂索状因子索状因子蜡质蜡质D硫酸脑苷脂硫酸脑苷脂结核菌素最重要结核菌素最重要 脂质主要为磷脂、脂肪酸和腊质脂质主要为磷脂、脂肪酸和腊质D D等。等。 脂质含量与细菌的毒力呈平行关系脂质含量与细菌的毒力呈平行关系。 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 磷脂磷脂(phosphatide) ： 刺刺激激单单核核细细胞胞增增生生，抑抑制制蛋蛋白白酶酶对对组组织

11、织的的分分解解作作用用，形形成成结结核核结结节节和和干酪样坏死。干酪样坏死。 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 分枝菌酸分枝菌酸 ( (mycolicmycolic acid) acid) ： 可游离存在或与多糖结合成糖脂。可游离存在或与多糖结合成糖脂。脂肪酸脂肪酸： 索索状状因因子子（cord factor，6,66,6双双分分枝枝菌菌酸酸海海藻藻糖糖），破破坏坏线线粒粒体体膜膜及及酶酶类类, , 抑制粒胞游走抑制粒胞游走, ,引起慢性肉芽肿等作用引起慢性肉芽肿等作用 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 蜡质蜡质D (wax-D) ： 肽糖脂与分枝菌酸的复合物肽糖脂与分枝菌酸的

12、复合物, ,可引起可引起迟发型超敏反应迟发型超敏反应, , 并具有佐剂的作用。并具有佐剂的作用。 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 硫酸脑苷脂硫酸脑苷脂硫酸多酰基化海澡塘：硫酸多酰基化海澡塘： 有有毒毒株株，抑抑制制吞吞噬噬细细胞胞中中的的吞吞噬噬体体与与溶酶体融合，在细胞内存活。溶酶体融合，在细胞内存活。 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 蛋白质（如结核菌素）：蛋白质（如结核菌素）： ProteinWax-D+机体致敏机体致敏对结核菌素产生迟发型超敏反应对结核菌素产生迟发型超敏反应蛋白质也可刺激机体产生相应抗体。蛋白质也可刺激机体产生

13、相应抗体。多糖多糖（与蜡质结合）：（与蜡质结合）： 中性粒细胞增多，引起局部病灶中性粒细胞增多，引起局部病灶细胞浸润。细胞浸润。 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 核酸核酸（核糖体核糖核酸（核糖体核糖核酸rRNA）：）： 刺激机体产生特异性细胞免疫。刺激机体产生特异性细胞免疫。二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 荚膜荚膜 与细胞表面受体结合（粘附与入侵作用）与细胞表面受体结合（粘附与入侵作用）含多种酶（分解利用营养物质）含多种酶（分解利用营养物质）保护（阻止有害物质的进入菌体）保护（阻止有害物质的进入菌体）脂质脂质索状因子索状因子（破坏细胞，引起肉芽肿）（破坏细胞，引起肉芽肿）磷

14、脂磷脂（形成结核结节）（形成结核结节）硫酸脑苷脂硫酸脑苷脂（抑制吞噬体与溶酶体结合）（抑制吞噬体与溶酶体结合）蜡质蜡质D（引起迟发性过敏反应）引起迟发性过敏反应）蛋白质蛋白质引起迟发性过敏反应引起迟发性过敏反应致致病病物物质质的的作作用用二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 磷脂磷脂分枝菌酸分枝菌酸索状因子索状因子蜡质蜡质D D硫酸脑苷脂硫酸脑苷脂 脂质脂质蛋白质蛋白质结结核核杆杆菌菌细细胞胞壁壁上上的的 致致病病物物质质二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 传播途径：传播途径：2.2.传染源与传播途径传染源与传播途径传染源：传染源：患者和带菌者患者和带菌者二、结核杆菌的致病性二、结核

15、杆菌的致病性 结核杆菌结核杆菌呼吸道呼吸道 消化道消化道破损皮破损皮肤粘膜肤粘膜肺结核肺结核 肠结核肠结核皮肤结皮肤结核病核病肺肺外感染外感染肺内感染肺内感染3.3.所致主要疾病所致主要疾病二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 原原发发病病灶灶：结结核核杆杆菌菌侵侵入入肺肺泡泡后后，首首先先被被吞吞噬噬细细胞胞吞吞噬噬，并并在在其其中中生生存存和和繁繁殖殖，引引起起肺肺内内渗渗出出性性炎炎性病灶原发灶性病灶原发灶。）原发感染）原发感染二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 多发生于儿童多发生于儿童 淋巴节病变：淋巴节病变：吞噬细胞将结核吞噬细胞将结核杆菌沿淋巴管带至肺门淋巴结，引杆菌沿淋

16、巴管带至肺门淋巴结，引起淋巴管炎和肺门淋巴结肿大，起淋巴管炎和肺门淋巴结肿大，X片显示哑铃状阴影。片显示哑铃状阴影。 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 原发灶原发灶 淋巴管炎淋巴管炎 原发综合症原发综合症 肺门淋巴结肿大肺门淋巴结肿大 当机体抗感染能力强时，可产生当机体抗感染能力强时，可产生有效的细胞免疫，将结核杆菌就地围有效的细胞免疫，将结核杆菌就地围歼，阻止它们由淋巴管或血流扩散。歼，阻止它们由淋巴管或血流扩散。 结局：结局：钙化、纤维化而自愈。钙化、纤维化而自愈。二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 原发灶原发灶（渗出性炎性病灶）（渗

17、出性炎性病灶）淋巴管淋巴管肺门淋巴结肺门淋巴结 原发综合征原发综合征胸透为哑铃形阴影胸透为哑铃形阴影结菌的结菌的休眠状态休眠状态结菌的结菌的播散播散2 2）原发后感染）原发后感染二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性 多发生于成年人多发生于成年人诱发因素：原发病灶中潜伏的结核杆菌；诱发因素：原发病灶中潜伏的结核杆菌； 外界的结核杆菌再次侵入。外界的结核杆菌再次侵入。感染特点：病灶局限，一般不累及邻近淋感染特点：病灶局限，一般不累及邻近淋 巴结，形成结核结节，但易发巴结，形成结核结节，但易发 生干酪样坏死和形成空洞，菌生干酪样坏死和形成空洞，菌 随痰排出，称随痰排出，称开放性肺结核开放性肺结核

18、。三、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 1.1.免疫机制免疫机制 结核杆菌是胞内感染菌，其结核杆菌是胞内感染菌，其免疫主要是以免疫主要是以T T细胞为主的细胞免疫。细胞为主的细胞免疫。 结结核核免免疫疫为为“有有菌菌免免疫疫”或或“传传染染性性免免疫疫”，系系指指结结核核杆杆菌菌（或或结结核核菌菌素素）进进入入机机体体，使使机机体体对对结结核核杆杆菌菌再再次次入入侵侵有有较较强强的的免免疫疫力力；而而当当结结核核杆杆菌菌或或其其菌菌体体成成分分从从体体内内消失后，则抗感染免疫也随之消失。消失后，则抗感染免疫也随之消失。三、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 2. 2. 超敏反应与超敏反应

19、与KochKoch现象现象三、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 第第1 1次次 10101414天天结菌结菌 健康豚鼠健康豚鼠 局部局部 皮下注射皮下注射出现溃疡，不易痊愈出现溃疡，不易痊愈 附近淋巴结肿大附近淋巴结肿大 扩散全身扩散全身 多数豚鼠死亡多数豚鼠死亡 （原发感染特点）（原发感染特点）三、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 第第2 2次次 12天天结菌结菌 存活豚鼠存活豚鼠 局部较局部较皮下注射皮下注射浅溃疡，易痊愈浅溃疡，易痊愈 附近淋巴结不肿大，附近淋巴结不肿大， 结菌不扩散全身结菌不扩散全身 豚鼠无死亡豚鼠无死亡（原发后感染特点）（原发后感染特点）三、结核杆菌的免疫性三

20、、结核杆菌的免疫性 以前感染过或免疫豚鼠以前感染过或免疫豚鼠正常豚鼠正常豚鼠24-4824-48小时小时10-1410-14天天局部红肿、浅溃疡局部红肿、浅溃疡局部红肿、溃疡局部红肿、溃疡不扩散，不扩散，脱落后自行愈合脱落后自行愈合坏死，经久不愈坏死，经久不愈有毒有毒TBTB菌菌全身扩散全身扩散皮下皮下郭霍郭霍现象现象三、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 M M 活化活化rRNArRNA T T细胞亚群细胞亚群 递呈递呈 IL-2 IL-2 抑制抑制M M内结菌繁殖内结菌繁殖 等等 IFN-r IFN-r 活化活化M M杀灭结菌杀灭结菌免疫反应与超敏反应同时存在免疫反应与超敏反应同时存在三

21、、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 结核菌素结核菌素 M M 活化活化 另一亚群另一亚群T T细胞细胞 蜡质蜡质D D 递呈递呈 IL-1 IL-1 抑制抑制M M移动移动 等等 增强增强M M内结菌繁殖内结菌繁殖 IL-6 IL-6 炎症反应炎症反应免疫反应与超敏反应同时存在免疫反应与超敏反应同时存在三、结核杆菌的免疫性三、结核杆菌的免疫性 四、微生物学检查法四、微生物学检查法 1）痰液标本的抗酸染色法镜检）痰液标本的抗酸染色法镜检2）分离培养（应考虑作细菌）分离培养（应考虑作细菌L型培养）型培养）3）PCR五、防治原则五、防治原则 1.1.预防原则预防原则 1 1）给新生儿接种卡介苗是

22、预防）给新生儿接种卡介苗是预防结核病的最有效的措施。结核病的最有效的措施。 五、防治原则五、防治原则 结核菌素试验结核菌素试验属于第属于第IV型超敏型超敏反应皮肤试验，用来测定受试者对反应皮肤试验，用来测定受试者对结核杆菌是否有迟发型超敏反应，结核杆菌是否有迟发型超敏反应，可判定受试者是否受过结核杆菌的可判定受试者是否受过结核杆菌的感染或接种过卡介苗。感染或接种过卡介苗。 结核菌素试验阴性，一般表示结核菌素试验阴性，一般表示无结核杆菌感染，机体无免疫力，无结核杆菌感染，机体无免疫力，应接种卡介苗。应接种卡介苗。 五、防治原则五、防治原则 纯纯蛋白衍生物蛋白衍生物2 2）发现和治疗痰菌阳性者）发

23、现和治疗痰菌阳性者五、防治原则五、防治原则 国际放痨和肺病联合会推荐国际放痨和肺病联合会推荐“直接督导下的短程化疗直接督导下的短程化疗”，即，即异烟肼、利福平、吡嗪酰胺强化异烟肼、利福平、吡嗪酰胺强化2个月，维持个月，维持46个月，共个月，共68个月。个月。五、防治原则五、防治原则 2.2.治疗原则治疗原则 早发现；早发现； 联合用药，药物要适量，有联合用药，药物要适量，有规律地全程用药，切勿停药；规律地全程用药，切勿停药； 认真注意休息，增加营养；认真注意休息，增加营养； 定期复查。定期复查。 五、防治原则五、防治原则 耐药性变异耐药性变异：结核杆菌耐药检结核杆菌耐药检出率为出率为2050%

24、,多重耐药率为多重耐药率为5%20%。多重耐药结核杆菌。多重耐药结核杆菌(MDRTB)是指至少耐异烟肼和利福平两种抗是指至少耐异烟肼和利福平两种抗结核药的结核杆菌。结核杆菌的耐结核药的结核杆菌。结核杆菌的耐药性变异主要与其染色体基因突变药性变异主要与其染色体基因突变有关。有关。五、防治原则五、防治原则 抗抗原原性性变变异异：卡卡介介苗苗但但经经过过近近百百年年来来在在世世界界各各地地的的系系列列传传代代和和广广泛泛使使用用，已已发发生生了了较较大大的的变变异异，产产生生了了表表型型广广泛泛差差异异的的子子代代株株。因因此此其其免免疫疫效效果果也也存存在在着着显显著著不不同同，在在不不同同地地区

25、区的的人人群群中中其其保保护护率率可可为为080%。五、防治原则五、防治原则 L型变异：型变异：L形细菌常见于陈旧形细菌常见于陈旧性肺结核和强力化疗或用性肺结核和强力化疗或用3种主要种主要抗痨药异烟肼、链霉素及乙胺丁醇抗痨药异烟肼、链霉素及乙胺丁醇等治疗效果不佳的病人。因细胞壁等治疗效果不佳的病人。因细胞壁缺陷，可逃避抗细胞壁抗体的作用缺陷，可逃避抗细胞壁抗体的作用而能在体内长期存留。而能在体内长期存留。五、防治原则五、防治原则 HIV与结核杆菌双重感染是一与结核杆菌双重感染是一种致死性的结合，两者互相影响，种致死性的结合，两者互相影响，形成恶性循环。形成恶性循环。 五、防治原则五、防治原则

26、一方面，一方面，HIVHIV感染可以推毁免疫感染可以推毁免疫系统，使机体抵抗力大大降低，易系统，使机体抵抗力大大降低，易于感染结核杆菌，也可使原先感染于感染结核杆菌，也可使原先感染过结核杆菌但已稳定的病灶复活，过结核杆菌但已稳定的病灶复活，或使已有的结核病恶化，从而使或使已有的结核病恶化，从而使HIVHIV感染者更易患结核病，病死率高。感染者更易患结核病，病死率高。 五、防治原则五、防治原则 另另一一方方面面，结结核核杆杆菌菌也也可可通通过过某某些些途途径径，如如激激活活CD4T 细细胞胞等等，促促进进HIV的的复复制制，在在HIV感感染染过过程程中中起起协协同同因因子子的的作作用用，加加速速AIDS的进程。的进程。五、防治原则五、防治原则