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1、原料药工艺验证相关培训 目录前提要素工艺验证方法学验证方案构成要素验证报告构成要素相关工艺的验证前提要素： 1. 1.研发报告的重要性研发报告的重要性: :研发报告或系列报告详细地对研发报告或系列报告详细地对APIAPI（药物中的活（药物中的活性成分）性成分）或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实验室试验的综述。实验室试验的综述。 研发报告为工艺验证提供技术参数来研发报告为工艺验证提供技术参数来源。源。前提要素： 2.2.关键参数关键参数 工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺或产品质量有重要影响。工艺参数，一旦控制不到位，将
2、对下游工艺或产品质量有重要影响。 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反应温度、关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反应温度、PHPH、压力、搅拌、压力、搅拌速速度、反应时间等。（如普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、度、反应时间等。（如普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、真空度、含量等；而蛋白关键参数主要以真空度、含量等；而蛋白关键参数主要以PHPH为主。）为主。） 关键参数的确定：关键参数的确定： a. a.质量因素：当生产操作超过此参数，可能会影响产品质量；质量因素：当生产操作超过此参数，可能会影响产品质量； b. b.安全因素：当生产操作超过此参数，可能会增加安全方面的风险；安
3、全因素：当生产操作超过此参数，可能会增加安全方面的风险； c. c.环保因素：当生产操作超过此参数，可能会对环保产生负面影响；环保因素：当生产操作超过此参数，可能会对环保产生负面影响； d. d.经济因素：当生产操作超过此参数，可能会影响成本和收率等。经济因素：当生产操作超过此参数，可能会影响成本和收率等。前提要素： 3.3.工艺验证的起点工艺验证的起点： 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验原料药验证的起点是辨明那些工序需要验证，通常考虑：证，通常考虑： a.a.申报工序申报工序 b.b.最终半成品工序最终半成品工序 c.c.药物活性核心形成工序药物活性核心形成工序 d.d.去除主要杂质工序
4、去除主要杂质工序前提要素： 4.4.验证范围的界定验证范围的界定 必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。 关键工序包括：关键工序包括： a. a.相关变化发生的重要步骤相关变化发生的重要步骤( (溶解与结晶工艺溶解与结晶工艺) ) b. b.分离步骤分离步骤( (过滤或离心工艺过滤或离心工艺) ) c. c.可导致化学变化的工序可导致化学变化的工序 d. d.可导致温度或可导致温度或PHPH值波动的工序值波动的工序 e. e.提纯工序提纯工序 f. f.原料混合工序原料混合工序 g. g.可导致可导致APIAPI
5、表面积，粒度，堆表面积，粒度，堆/ /松密度及均匀性变化的工序松密度及均匀性变化的工序前提要素： 5. 5.关键质量特征：关键质量特征： 原料药工艺验证应该考虑相关的关键质量特征，包括：原料药工艺验证应该考虑相关的关键质量特征，包括： a. a.化学纯度化学纯度 b. b.杂质组成杂质组成 c. c.物理特性物理特性 d. d.多晶性多晶性/ /异构体异构体 e. e.水分或溶媒组成水分或溶媒组成 f. f.均匀性均匀性 g. g.微生物微生物前提要素： 6. 6.设备确认关键设备与辅助系统必须经过恰当的确认以展示其能设备确认关键设备与辅助系统必须经过恰当的确认以展示其能 满足工艺的预期需求。
6、满足工艺的预期需求。 设备配置文件确证关键设备与辅助系统（如空调、水系统和工序设备配置文件确证关键设备与辅助系统（如空调、水系统和工序 控制系统连接的合理性）控制系统连接的合理性）前提要素： 7. 7.分析方法：分析方法： 除了药典方法或其它被认可的方法，所有的分析方法应该经过验证，除了药典方法或其它被认可的方法，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的确认之前进行。确认之前进行。工艺验证方法学： 1.1.为了展示工艺的可靠与持续稳定最为了展示工艺的可靠与持续稳定最少连续三批，依据工艺的
7、复杂程度可能需少连续三批，依据工艺的复杂程度可能需要更多的批次，此时可采用矩阵设计要更多的批次，此时可采用矩阵设计。 2. 2.必须对关键工序参数进行监控，控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和必须对关键工序参数进行监控，控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和研发报告而定，控制措施必须在验证开始之前明确。研发报告而定，控制措施必须在验证开始之前明确。 3. 3.接受标准必须事先明确，通常包括：接受标准必须事先明确，通常包括： a. a.每批的质量关键参数每批的质量关键参数;b.;b.相对于质量标准的批化验结果接受相对于质量标准的批化验结果接受; ; c. c.批均匀性的显示批均匀性的显示;d.
8、;d.期望收率或者收率范围期望收率或者收率范围 4. 4.应制定取样计划，取样计划包括：应制定取样计划，取样计划包括： a. a.取样点取样点;b.;b.取样时机取样时机;c.;c.取样量取样量;d.;d.计划检测指标计划检测指标;e.;e.所用检测方法所用检测方法;F.;F.取样负取样负责人。责人。 工艺验证方法学： 5. 5.失败情况处理：失败情况处理： a. a.与工艺不相关因素与工艺不相关因素: :剔除此批，补充一批即可。剔除此批，补充一批即可。 b. b.与工艺相关与工艺相关: :调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。 c. c.如果由与工艺
9、及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。不合格。经过判断可不增加验证批次。 6. 6.偏差与调查偏差与调查 必须对偏差与失败的原因进行调查，如必要给出纠正措施，所有这一必须对偏差与失败的原因进行调查，如必要给出纠正措施，所有这一切作为验证原始记录的一部分给予保存。切作为验证原始记录的一部分给予保存。验证方案构成要素： 1.1.验证范围验证范围 界定草案的适用范围，主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。界定草案的适用范围，主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。 2. 2.职责职责 分部门描述草案执行、试
10、验、审核、批准等的职责。技术部门与质量分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。部门应给予最终批准。 3. 3.工序描述工序描述 应给出计划验证工序的详细工艺流程图应给出计划验证工序的详细工艺流程图. .图中显示所有起始物料、试剂、图中显示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常用溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常用于辨别关键工序。于辨别关键工序。验证方案构成要素： 4.物料物料 应给出一份工序中所用物料应给出一份工序中所用物料清单清单( (包括所用滤纸、助滤物包括所用滤纸、助滤物) )。清单
11、。清单 上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供应商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。自合格供应商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。 5. 5.设备设备 a. a.每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号 b. b.相关操作相关操作SOPSOP名称、参考号名称、参考号 c. c.相关清洁相关清洁SOPSOP名称、参考号、清洁验证档案名称、参考号、清洁验证档案 d. d.设备需要的特殊运行条件设备需要的特殊运行条件, ,如致冷剂、压力等如
12、致冷剂、压力等验证方案构成要素： 6.厂房厂房 a. a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录监测记录 b. b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号 c. c.厂房验证的文件参考号厂房验证的文件参考号 7. 7.关键工序参数关键工序参数 a. a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据 b. b.列出关键工序参数的控制系统列出关键工序参数的控制系统验证方案构成要素： 8. 8.在线过程试验在线过程试验 列出
13、所有在线过程试验，应包括：工序段、试验地点、使用方法。如列出所有在线过程试验，应包括：工序段、试验地点、使用方法。如试验用于放行判断，应注明。试验用于放行判断，应注明。 9. 9.取样计划取样计划 a. a.应制定一取样计划以描述工艺中取样时机。应制定一取样计划以描述工艺中取样时机。 b. b.计划中应包括取样地点、取样量、取样方式（或参考程序计划中应包括取样地点、取样量、取样方式（或参考程序) )、标识、标识、怎样送给化验室。怎样送给化验室。 10. 10.接受标准接受标准 应列出所有接受标准，包括：所有在线工序试验、工序参数及最终应列出所有接受标准，包括：所有在线工序试验、工序参数及最终
14、结果结果验证方案构成要素：11.11.工艺验证期间的环境检测情况和工艺用水检测情况工艺验证期间的环境检测情况和工艺用水检测情况应列出所有测试日期、频率、接受标准等。应列出所有测试日期、频率、接受标准等。1212。人员培训情况和体检情况。人员培训情况和体检情况应列出所有参加工艺验证的人员的文件培训情况和体检情况。应列出所有参加工艺验证的人员的文件培训情况和体检情况。13.13.偏差和调查偏差和调查这部分描述影响验证的偏差怎样被调查、评估和记录这部分描述影响验证的偏差怎样被调查、评估和记录验证报告构成要素：1.1.验证介绍验证介绍对验证工作本身及相关的验证方案和背景信息进行简单的介绍对验证工作本身
15、及相关的验证方案和背景信息进行简单的介绍2.2.验证职责验证职责描述最终报告的准备、审核和批准的职责描述最终报告的准备、审核和批准的职责3.3.验证总结验证总结对验证工作进行简单的总结；要求汇总趋势和结论。对验证工作进行简单的总结；要求汇总趋势和结论。4.4.接受标准接受标准通过表格形式将所有验证结果通过表格形式将所有验证结果( (数据数据) )与方案中的接受标准进行比较，对与方案中的接受标准进行比较，对每一接受标准给出通过或失败的评估。每一接受标准给出通过或失败的评估。验证报告构成要素： 5. 5.偏差和调查偏差和调查 列出验证中所有的偏差并对每一偏差进行简单的描述，将每一偏差报列出验证中所
16、有的偏差并对每一偏差进行简单的描述，将每一偏差报 告附后。告附后。 6. 6.再验证再验证 写出如工艺发生变化应安排再验证写出如工艺发生变化应安排再验证 7. 7.最终结论最终结论 基于对验证接受标准的满足程度、偏差的影响、及工艺表现一致性的基于对验证接受标准的满足程度、偏差的影响、及工艺表现一致性的展示，对验证成功还是失败下出最终结论。展示，对验证成功还是失败下出最终结论。 8. 8.数据数据 所参考的原始数据出处。所有和工艺验证相关记录表格附在后面。所参考的原始数据出处。所有和工艺验证相关记录表格附在后面。结晶工艺的验证： 结晶工艺是原料药形成关键步骤，也决定收率。结晶工艺是原料药形成关键
17、步骤，也决定收率。 项目包括：晶种的添加数量和条件；结晶的温度、项目包括：晶种的添加数量和条件；结晶的温度、pHpH值、搅拌速度、值、搅拌速度、压力等。压力等。 很多公司在结晶岗位采取计算机系统控制，因此应该联合验证。很多公司在结晶岗位采取计算机系统控制，因此应该联合验证。 对于无菌原料药，加入晶种的无菌质量和操作过程，都是很关键的。对于无菌原料药，加入晶种的无菌质量和操作过程，都是很关键的。 此外，此外，环境检测和工艺用水系统应该保持检测记录。环境检测和工艺用水系统应该保持检测记录。离心工艺的验证： 离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能。离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能。 通过取
18、样，监测每台离心机的工艺参数，包括离心洗涤所用溶剂的浓通过取样，监测每台离心机的工艺参数，包括离心洗涤所用溶剂的浓度及用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间。度及用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间。 一般离心后每一般离心后每批批湿料至少取一个样品，测定色谱纯度（湿料至少取一个样品，测定色谱纯度（HPLC/GCHPLC/GC）、）、PHPH值、干燥失重等项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂值、干燥失重等项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂 质、无机杂质等达到要求。质、无机杂质等达到要求。干燥工艺的验证： 通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最通过相同位置
19、的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范围。佳干燥时间范围。 通过不同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据的通过不同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据的RSDRSD来来确定干燥器的性能。确定干燥器的性能。混合工艺的验证： 混合机的投料量可以是混合机实际容积的混合机的投料量可以是混合机实际容积的60%60%- -75%75%考虑，要考察含量、考虑，要考察含量、堆积密度等问题。堆积密度等问题。 通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态分布；分布； 不同时间不同取样点含量分布。不同时
20、间不同取样点含量分布。包装工艺的验证： 因为原料药一般控制关键工艺和工序因为原料药一般控制关键工艺和工序中中，外包装一般不属于工艺验证，外包装一般不属于工艺验证范围；对于制剂产品，所有的操作都属于工艺验证范围。范围；对于制剂产品，所有的操作都属于工艺验证范围。 如果外包装中有自动化系统参与包装，应该纳入工艺验证范围。如果外包装中有自动化系统参与包装，应该纳入工艺验证范围。 为了保证工艺验证的完整性，建议原料药的外包装操作也纳入工艺验为了保证工艺验证的完整性，建议原料药的外包装操作也纳入工艺验证范围。证范围。杂质的研究： 对于新的生产工艺，应该对杂质的分布情况（定性、定量）进行研究，对于新的生产
21、工艺，应该对杂质的分布情况（定性、定量）进行研究，进行不同批次之间的比较，杂质含量应该一致并且符合标准。进行不同批次之间的比较，杂质含量应该一致并且符合标准。 如果某批产品杂质有剧烈波动，必须调查。如果某批产品杂质有剧烈波动，必须调查。 如果进行工艺革新和生产地址的变化，应该进行工艺再验证；如果进行工艺革新和生产地址的变化，应该进行工艺再验证；除除验证验证批次以外，还要和以前的工艺验证结果进行比较，质量应该相当或者批次以外，还要和以前的工艺验证结果进行比较，质量应该相当或者 更好。更好。稳定性研究： 无论是新的生产工艺，还是工艺变更，工艺验证的产品一律进行加速无论是新的生产工艺，还是工艺变更，
22、工艺验证的产品一律进行加速试验和长期稳定性试验。试验和长期稳定性试验。 正常工艺没有变化，每年至少正常工艺没有变化，每年至少1 1批追加进入长期稳定性试验；除非当批追加进入长期稳定性试验；除非当年没有生产。年没有生产。 由于原料药的生产具体特殊性，一般要生产几个中间体，如果时间有由于原料药的生产具体特殊性，一般要生产几个中间体，如果时间有差异，会造成中间体的暂存状态，需要进行中间体稳定性考察。差异，会造成中间体的暂存状态，需要进行中间体稳定性考察。（如（如蛋白中间体检测时间较长，所以需进行中间体稳定性实验）蛋白中间体检测时间较长，所以需进行中间体稳定性实验） 生产生产3 3批中间体，进行模拟包
23、装（和成品相同，特殊情况除外），进批中间体，进行模拟包装（和成品相同，特殊情况除外），进行稳定性考察，确定储存时间或者复验周期。行稳定性考察，确定储存时间或者复验周期。溶媒回收和套用： 溶媒可以回收，进行套用；但是不能带入超过标准的杂质，造成交叉溶媒可以回收，进行套用；但是不能带入超过标准的杂质，造成交叉污染。污染。 套用的溶媒会进入不同的工艺阶段，如果控制不当，会造成严重后果套用的溶媒会进入不同的工艺阶段，如果控制不当，会造成严重后果 一般要求套用的溶媒质量和新购进的质量一致；而且不用于最后的精一般要求套用的溶媒质量和新购进的质量一致；而且不用于最后的精制阶段。制阶段。 随着物料的多次套用，微量杂质会积累，导致最后无法除掉；应该进随着物料的多次套用，微量杂质会积累，导致最后无法除掉；应该进行验证，确定套用的次数。一般收集行验证，确定套用的次数。一般收集1010批批3030批的数据来分析残留溶批的数据来分析残留溶媒的积累。媒的积累。
