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1、1肿瘤瘤免免疫疫治治疗1.2 2.3肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。3.4肿瘤免疫治瘤免疫治疗研究的研究的历史背景：史背景：1891年年:纽约一名外科医生一名外科医生WilliamColey用用细菌来治菌来治疗肿瘤的瘤的试验开开始，始，经历了漫了漫长的探索，遭遇重大挫折。的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：年代： IL-2、细胞及体液免疫抗胞及体液免疫抗肿瘤研究。瘤研究。1980年代：年代：
2、 Steven.Rosenberg.LAK.TIL治治疗黑色素瘤等黑色素瘤等肿瘤瘤1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格森伯格(SteveRosenberg)团队成功地用高成功地用高剂量白量白细胞介素胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，治愈第一例病人，给肿瘤免疫瘤免疫治治疗带来一来一线曙光。曙光。1985年：年：生物治生物治疗概念的提出概念的提出4.5StevenRosenbergsayshis30-yearpushforanimmune-basedassaultonmelanomaisworkingatlast5.62010年Dendreon公司经历15年开
3、发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-Provenge(sipuleucelT)将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。6.7 7.8Howcanweharnesstheimmuneresponse?Howcanweharnesstheimmuneresponse?Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcel
4、lseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack8.9 9.10被被动免疫治免疫治疗单克隆抗体抗肿瘤作用机制：Apoptosis inductionComplement-mediated cytotoxicityADCCNKMConjugated to toxin / isotope10.11Antibody-basedimmunotherapyAntibody-basedimmunotherapyNameMalignancyTargetRituxanB cell lymphomaCD20HerceptinBreast, lymphomaHer-2/n
5、euCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarB cell lymphomaCD20(131In / 90Y)11.12主主动免疫治免疫治疗疫苗策略疫苗策略-：多多肽/蛋白蛋白质疫苗疫苗核酸疫苗核酸疫苗DC疫苗疫苗细胞治胞治疗 ：肿瘤特异性瘤特异性CTL肿瘤瘤诱导的的APC12.13Completeregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapat
6、ienttreatedwithIL-2.RegressionisongoingsevenyearslaterRosenberg(2001)Nature,411;381-413.14EffectivenessofmultipleantigenvaccinesPatientwithmultiplemetastaticmelanomastreatedwithtyrosinase/gp100/MARTvaccine14.1515.1616.1717转移性移性恶性黑色素瘤的免疫治性黑色素瘤的免疫治疗17.1818白白细胞素介胞素介-2(IL-2)1.IL-2治疗作用?2.治疗方案如何?3.IL-2相关毒
7、性？18.1919IL-2600,000or720,000IU/kg静滴静滴15分分钟，q8h，共，共14次次休息休息6-9天后，天后，继续同同样治治疗JClinOncol1999;17:2105211619.202020.212121.2222uORR:16%uCR:6%u4%获得持久完全缓解.u1998年，IL-2被FDA批准治疗转移性黑色素瘤。22.2323IFN-au85例晚期黑色素瘤病人随机IL-24.5X106U/m2+IFN-alpha3X106U/m2对比IL-24.5X106U/m2uPR:5%vs10%receivingIL-2alonevsIL-2/IFN-alpha(P
8、=.30).uIL-2(10.2months)vsIL-2/IFN-alpha(9.7months).JClinOncol1993;11:19691977.23.242424.2525uInsummary,IFN-aimprovesresponseratesbutnotOSandcannotberecommendedfortreatmentofmetastaticmalignantmelanoma.25.2626Anti-CTL-A4(anti-CD152)uipilimumab(MDX-010)utremelimumab(CP-675,206)26.272727.2828ImprovedSu
9、rvivalwithIpilimumabinPatientswithMetastaticMelanomaNEnglJMed201028.292929.303030.3131Ipilimumab+DacarbazineforPreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma31.323232.333333.3434uMar.25,2011TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)announcedtodayitsapprovalofanewtreatmentforadvancedmelanoma.-ipilimumab34.35u2008年
10、，NaomiN.Hunder9单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑色素瘤。他们采用体外激活的自体NY-ESO-1抗原特异性CD4+T细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：NY-ESO-1特异性CD4+T细胞输注治疗还可诱导自身T淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原MAGE-3和MART-1的免疫反应。35.36ChimericAntigenReceptor(CAR)-EngineeredLymphocytesforCancerTherapy36.37肺癌免疫治肺癌免疫治疗系列系列临床研究介床研究介绍37.38过继免疫治疗1.特异性细胞过继免疫治疗一项随机对
11、照临床研究（n=113）TIL联合rIL-2治疗IIa，IIIa及IIIbNSCLC3年生存率明显提高（p0.05),mOS(22.4mvs14.1m)Cancer.1996,78:24425138.3939.4040.4141.4242.4343.4444.45抗程序性死亡抗程序性死亡-1(PD-1)*治治疗晚期晚期NSCLC的的临床活性与安全性：床活性与安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-453845.46CA209-003：研究背景uPD-1抗体：完全人源化IgG4抗人体
12、PD-1阻断抗体u对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的结合u阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.Ribasetal.NEJM2012;366:2517-2519.46.47CA209-003研究背景抗-PD1抗体的I期临床研究Topalianetal,NEJM2012;366;2443-2454.总人群人群可可评价价疗效人群效人群有效人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌癌34339（27）抗抗
13、PD-1所有治所有治疗相关不良事件相关不良事件70%3/4级治治疗相关不良事件相关不良事件14% 肺肺1% 腹泻腹泻1% 自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治因不良事件中止治疗5%5级不良事件不良事件 (肺肺)N=347.4848.4949.5050.5151.5252.53anti-CD152单抗uipilimumab(MDX-010)53.5454.55PhaseIItrialofipilimumab(IPI)andPhaseIItrialofipilimumab(IPI)andpaclitaxel/carboplatin(P/C)infirst-linepaclitaxel/carbop
14、latin(P/C)infirst-linestageIIIb/IVnon-smallcelllungcancerstageIIIb/IVnon-smallcelllungcancer(NSCLC).(NSCLC).IPI+P/CP/COSCON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)Medianmo11.0111.569.99pvalue0.4290.104JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr7531)55.56肺癌疫苗1.蛋白疫苗：蛋白疫苗：a.MAGE-A3蛋白疫苗蛋白疫苗30-50%NSCLC表达MAGE-A3抗原。JCO报道一项随机，双盲，多中心
15、对照研究（n=182），结果显示：MAGE-A3阳性的Ib及II期NSCLC术后每周一次计次MAGE-A3蛋白疫苗治疗，随访个月，复发率明显降低（30.3vs41.7%)JClinOncol(MeetingAbstracts)2007;25:7554.56.5757.5858.5959.60uMAGRIT是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MAGE-A3癌症免疫疗法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。u该项研究在MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，MAGE-A3未能显著延长整个M
16、AGE-A3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的MAGE-A3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（DFS），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。u继续推进DERMA研究，以便确定出可能从MAGE-A3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体60.61EGF疫苗：疫苗：50例IIIb期及30例IV期患者接受疫苗治疗，结果年龄小于岁较大于岁的明显延长（15mvs7.4m,p0.001)61.622.肽疫苗：a.Mucin-1疫苗（Stimuvax）IIb/IV期NSCLC一线化疗获益者L-BLP25疫苗II期随机，对照研究（n=171）JClinOncol2005;23:667
17、4668162.6363.6464.6565.6666.6767.6868.69初步分析1239例患者，中位年龄61岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（TTP）和至症状进展时间（TSP）提示HR分别为0.87（P=0.053）和0.85（P=0.023），L-BLP25组略有优势。在同步放化疗亚组（806例）分析中，L-BLP25组中位OS优于安慰剂组（30.8个月对24.6个月，HR=1.12，P=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却劣于安慰剂组（19.4个月对24.6个月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25耐受性
18、及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示，L-BLP25在期NSCLC中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线希望，提示了该药物在特定患者中可有一定的临床应用前景。69.70b.hTERT肽疫苗GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II期临床研究（n=26），GV1001有1例完全缓解。另一项研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs4.1月）。JOURNALOFCLINICALONC
19、OLOGY，2007，25（19）：2728-273470.7171.723.肿瘤瘤细胞疫苗：胞疫苗：a.TGF-2反反义基因修基因修饰的同种异基因瘤苗（的同种异基因瘤苗（Lucanix）uPhaseIIStudyofBelagenpumatucel-L,aTransformingGrowthFactorBeta-2AntisenseGene-ModifiedAllogeneicTumorCellVaccineinNonSmall-CellLungCancerJClinOncol2006;24:4721473072.7373.7474.75PhaseIIILucanixVaccineThera
20、pyinPhaseIIILucanixVaccineTherapyinAdvancedNon-smallCellLungCancerAdvancedNon-smallCellLungCancer(NSCLC)FollowingFront-line(NSCLC)FollowingFront-lineChemotherapyChemotherapyDescription：uPurpose:ThisrandomizedphaseIIItrialisstudyingvaccinetherapytoseehowwellitworkscomparedwithaplaceboasmaintenancethe
21、rapyintreatingsubjectswithstageIIIorstageIVnon-smallcelllungcancer75.76b.GM-CSF基因修饰的肿瘤瘤苗GVAX：一项II期研究结果（n=43，早期10例，晚期33例）：GVAX可延长晚期及早期NSCLC患者生存期。76.77uSurvivalinaRandomizedPhaseIIITrialinPatientsWithLimitedDisease(LD)SmallCellLungCancerVaccinatedWithAdjuvantBEC2andBCGuBec2isananti-idiotypicantibodythatmimicsGD3JClinOncol(2005)23:6854-64.77.7878.7979.80谢谢！主主主主动动特异性免疫治特异性免疫治特异性免疫治特异性免疫治疗疗将成将成将成将成为为防治防治防治防治肿肿瘤复瘤复瘤复瘤复发发和和和和转转移的主要手段之一。移的主要手段之一。移的主要手段之一。移的主要手段之一。癌症治癌症治癌症治癌症治疗疗新新新新时时代的曙光已代的曙光已代的曙光已代的曙光已经经初露初露初露初露! !80.
