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1、中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University第十三章第十三章 药品的临床研究药品的临床研究中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Universit
2、y临床研究概述临床研究概述新药临床研究的基本条件新药临床研究的基本条件期临床研究期临床研究临床随机对照研究（临床随机对照研究（、期）期）人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度和生物等效性研究中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床研究概述临床研究概述u临床研究的概念临床研究的概念 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系指任何在人体（病人或健康志
3、愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及反应及/ /或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律，目的是确定试验药物的疗效与安全性。律，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等床用药方案研究等。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacolog
4、y, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床研究概述临床研究概述u临床研究的分类与要求临床研究的分类与要求期临床试验：期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性试验，初步的临床药理学及人体安全性试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据定给药方案提供依据。期临床试验：期临床试验：治疗作用初步评价阶段，其目的是治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全初步评价药物对目标适应
5、症患者的治疗作用和安全性，也包括为性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。案的确定提供依据。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床研究概述临床研究概述u临床研究的分类与要求临床研究的分类与要求期临床试验：期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症的治
6、疗作用和安全性，评价利益与证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。据。 期临床试验：期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。险关系；改进给药剂量等。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinica
7、l Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床研究概述临床研究概述u临床研究的分类与要求临床研究的分类与要求人体生物利用度和等效性研究：人体生物利用度和等效性研究：是通过与参比制剂是通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较；来评价受试制剂与的吸收程度和吸收速度的比较；来评价受试制剂与参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。良反应的间接方法。 临床随机对照研究：临床随机对照研究：期、
8、期、期、期、临床试验以及临床试验以及临床研究中不属于前三者的临床随机对照试验，其临床研究中不属于前三者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但均采用随机、盲法、对照设计。目的各有不同，但均采用随机、盲法、对照设计。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University 新药临床研究的基本条件新药临床研究的基本条件 u新药临床研究的申报与批准新药临床研究的申报与批准 临床试验是
9、在人体进行的，必须十临床试验是在人体进行的，必须十分严谨慎重，保障受试者的安全。分严谨慎重，保障受试者的安全。新药在临床试验之前，应进行系统新药在临床试验之前，应进行系统的药学、药理学及毒理学研究，报的药学、药理学及毒理学研究，报国家食品药品监督管理局审批。国家食品药品监督管理局审批。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University 新药临床研究的基本条件新药临床研
10、究的基本条件 u临床试验单位及研究人员应具备临床试验单位及研究人员应具备的条件的条件 新药的临床研究经批准后在国家药品新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件。条件。药物临床研究人员经过严格的培训、药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。具有较丰富临床经验及科研能力。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute o
11、f Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University 新药临床研究的基本条件新药临床研究的基本条件u药物临床试验中必须遵循的原则药物临床试验中必须遵循的原则 必须完成临床前研究。必须完成临床前研究。临床研究必须在国家药物临床试验临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，机构进行，必须必须由具备资格的人员由具备资格的人员负责和参与。负责和参与。 必须制定出完整的、详细的临床研必须制定出完整的、详细的临床研究方案。究方案。 临床试验方案必须获得伦理委员会临床试验方案必须获得伦理委员会的批准。的批准。 受试者选择等的开展必须遵守国家受试者选择等的开展必须遵守国
12、家指导原则的规定。指导原则的规定。试验前，必须获得受试者自愿签署试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。的知情同意书。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University受试者的权益自愿参与权：自由决定参与和随时退出的权利。不迫使,无引诱。允许其中途（任何阶段）退出试验，对退出者不给与任何歧视和报复。知悉权：即知情同意的权利，受试者享有了解临床试验中与自身利益有密切
13、关系的信息资料的权利。研究者和申办者有及时向受试者解答相关提问，直至受试者完全明了。隐私权：保密与临床试验个人隐私的权利。只有与试验有关的一些工作人员可以查阅。除在受试者同意的情况下，任何人都无权向外界披露。如要发表结果，可引用试验代号而非真实姓名。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University受试者的权益安全权：包括人身和财产安全，不因参与临床试验而遭受不必要损害
14、的权利。有权拒绝不合理的危险，如提供的试验药品、标准品、对照品、安慰剂、医疗设施、实验设备、人员配备以及其他试验条件存在着不合理的缺陷，而这些缺陷可能威胁到受试者的人身和财产安全；及时救治权：参与临床试验期间出现严重不良反应事件时，要求得到及时治疗的权利。受试者的补偿权：受试者参与试验承受的身体和精神上的痛苦，给予一定的补偿，是为了帮助受试者克服这些痛苦，也是为了保证试验能够顺利地进行。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Ph
15、armacology, Sun Yat-sen University知情同意书知情同意书的语言 母语文字 符合国民受教育水准（9年义务教育） 语言应深入浅出、通俗易懂知情同意书的签署 受试者本人 无能力表达或阅读者，由法定代理人（或监护 人）或见证人签署 研究者也须签字，并注明日期中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University知情同意的过程 信息的全面告知 取得受试
16、者的充分理解 受试者应具备同意的能力，否则应由法定代 理人签署 自由同意，不给压力（无引诱，不强制） 可随时退出知情同意书中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University执行“知情同意”中存在的问题试验风险避重就轻；阳性对照药的风险被遗漏或过于简单阴性对照试验时，不明确告知可能进入安慰剂组受试者未被告之除试验药或对照药外的其他有效治疗方法中山大学临床药理研究所中山大学
17、临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University执行“知情同意”中存在的问题知情同意书与研究方案的内容不一致；试验过程不具体，如未告之取血的频度和总量、访视的次数和间隔；受试者“无需任何理由，可随时退出试验”及“不会受到歧视和报复”的条文遗漏或强调不够；“补偿”原则有意回避或含糊其词中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology,
18、 Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University执行“知情同意”中存在的问题各单位间对GCP的理解尚不一致，执行“知情同意”的尺度存在差异签署知情同意书的方式尚不规范受试者未阅读或未仔细阅读受试者不提问或很少提问中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Universi
19、ty期临床试验研究期临床试验研究 u目的目的 研究人体对新药的耐受程度以及药物在人体内的动力学特研究人体对新药的耐受程度以及药物在人体内的动力学特征，征，为为期临床期临床提出新药安全有效的给药方案提出新药安全有效的给药方案提供依据提供依据。u内容内容 人体耐受性试验：人体耐受性试验：在新药经过详细的动物试验研究的基础在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也就是找出人体对新药的上，观察人对该药的耐受程度，也就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为提供为提供期临床试验时用药剂量的重要科学依据。
20、期临床试验时用药剂量的重要科学依据。人体药代动力学研究：人体药代动力学研究：人体药代动力学研究的目的是通过人体药代动力学研究的目的是通过研究新药的吸收、分布、代谢与排泄的规律，为研究新药的吸收、分布、代谢与排泄的规律，为期临床期临床用药方案的制定提供科学的数据。用药方案的制定提供科学的数据。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究
21、u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计 受试对象受试对象最低受试者例数要求最低受试者例数要求20-30例，例，男女受试者各半。男女受试者各半。年龄：年龄：18 45岁，岁，同批受试者年龄相差不超过同批受试者年龄相差不超过10岁。岁。 体重指数一般在体重指数一般在19 24范围内，体重指数范围内，体重指数=体重体重(kg)/身高身高(m)2。无嗜烟、嗜酒等无嗜烟、嗜酒等不良嗜好。不良嗜好。无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。敏史。全面体格检查全面体格检查 （身高、体重、呼吸、脉搏、血压、胸腹部检查等（身高、体重
22、、呼吸、脉搏、血压、胸腹部检查等 ）和实验室检查）和实验室检查 （血常规、血生化、尿常规、（血常规、血生化、尿常规、大便常规、大便常规、ECG检检查等）正常。查等）正常。试验前详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和试验前详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和潜在的危险。潜在的危险。理解研究程序且自愿签署书面知情同意书。理解研究程序且自愿签署书面知情同意书。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pha
23、rmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计初始剂量的确定方法初始剂量的确定方法有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2。有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4。Dollery法：法：同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/10。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInsti
24、tute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计初始剂量的确定方法初始剂量的确定方法根据临床前动物试验结果估算根据临床前动物试验结果估算Black well法：法：初始剂量不超过敏感动物初始剂量不超过敏感动物LD50的的1/600或最小有效或最小有效剂量的剂量的1/60。 改良改良Black well法法(考虑安全性，是目前常用的方案考虑安全性，是目前常用的方案) ：二种动物急：二种动物急毒毒LD50的的1/600及二种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的及二种动物长期毒性试
25、验中出现毒性剂量的1/60，取最低者。取最低者。 Dollery法法(考虑有效性考虑有效性) ：最敏感动物的最小有效剂量的：最敏感动物的最小有效剂量的1/100 1/50。改良改良Fibonacci法法 (起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒：小鼠急毒LD10的的1/100或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun
26、Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计初始剂量的确定方法初始剂量的确定方法FDA推荐的药物安全起始剂量推荐的药物安全起始剂量估算估算lNOAEL(no observed adverse effect level)：相关动物研究得到相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量。的无明显不良反应最高剂量。l换算系数：换算系数：依据体表面积标准化依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例。在不同种属间的比例。lHED (human equivalent dose)：成人等效剂量的成人等效剂量的1/10。lMRSD(maximum r
27、ecommended starting dose)：临床健康人临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量。体耐受性试验最大推荐起始剂量。lSF(safety factor)：根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。为安全系数。 l将将NOAEL乘以标准系数等于乘以标准系数等于HED，再根据科学判断，再根据科学判断,从最合从最合适动物得到的适动物得到的HED除以除以SF得出得出MRSD。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute o
28、f Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计最大剂量的确定方法最大剂量的确定方法临床应用临床应用同一药、同类药，或结构相近的药物同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂的单次最大剂量。量。动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的剂量的1/10。Dollery法：法：动物长期毒性试验中最大耐受量
29、的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 1/2。最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University标准体重动物的由动物标准体重动物的由动物a到动物到动物b的的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）动物品种动物品种小鼠小鼠b仓鼠仓鼠b大鼠大鼠b豚鼠豚鼠b家兔
30、家兔b家猫家猫b猕猴猕猴b比格犬比格犬b狒狒狒狒b微型猪微型猪b成人成人b标准体重/kg0.020.080.150.41.82.53.010.012.020.060.0表面积/m20.00660.0160.0250.050.150.20.250.50.60.741.62体重系数0.08980.08620.08860.09210.10140.10860.12020.10770.11450.10040.1057系数S35681212.51220202737小鼠a1.000.6000.5000.3750.2500.2400.2500.1500.1500.1110.081仓鼠a1.671.000.83
31、30.6250.4170.4000.4170.2500.2500.1850.135大鼠a2.001.201.000.7500.500.4800.5000.3000.3000.2220.162豚鼠a2.671.601.331.000.6670.6400.6670.4000.4000.2960.216家兔a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324家猫a4.172.502.081.561.041.001.040.6250.6250.4630.338猕猴a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440
32、.324比格犬a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541狒狒a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541微型猪a9.005.404.503.382.252.162.251.351.351.000.730成人a12.337.406.174.633.082.963.081.851.851.371.00注：例注：例1 已知已知150 g（标准体重）大鼠用（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠，大鼠a行，成人行，成人b列的列
33、的Rab=0.162，故成人的剂量故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例例2 已知已知20 g（标准体重）小鼠用（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠，小鼠a行，犬行，犬b列的列的Rab=0.150，故，故犬的剂量犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例例3 已知已知8 kg（ 标准体重）比格犬用标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求，求22 g小鼠、小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（老龄鼠的用药剂量。（1）查表）查表2，犬，犬a行，小鼠
34、行，小鼠b列列的的Rab=6.67，故，故20 g小鼠的剂量小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（；（2）现）现22 g小鼠与标准体重相差不到小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重，基本可行。根据标准体重W标标=20 g，实际体重，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表，查表3，Sb=0.969，故剂量，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据老龄鼠：根据B=38/20=
35、1.9，查表，查表3，Sb=0.807，故剂量故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于，该剂量也可用于31 46 g的老龄鼠。的老龄鼠。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计中间剂量的确定方法中间剂量的确定方法费氏递增法费氏递增法
36、(改良改良 Fibonacci 法法)：开始递增快，以后按开始递增快，以后按+1/3递递增，即增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%，以后均以后均按按 +1/3 递增。递增。最终剂量的确定要考虑到制剂规格，并结合给药方最终剂量的确定要考虑到制剂规格，并结合给药方便便。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐
37、受性试验设计人体耐受性试验设计试验分组及剂量递增方法试验分组及剂量递增方法起始剂量至最大剂量一般设起始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组。个剂量组。每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。在低剂量时，每组可仅试验在低剂量时，每组可仅试验2 3人；接近治疗量时，每组人；接近治疗量时，每组6 8人，人，双盲随机分配其中双盲随机分配其中1 2例使用安慰剂。一个剂量水例使用安慰剂。一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才
38、可继续下一个较高剂量的试验。高剂量的试验。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体耐受性试验设计人体耐受性试验设计给药途径给药途径 应与预期的临床用药一致。应与预期的临床用药一致。观察指标观察指标 全面的临床（症状、体征）及室验室检查等全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。其他其他 为了排除研究过程中暗示产生的头昏、胃肠道不
39、适等主观为了排除研究过程中暗示产生的头昏、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安慰剂（双盲症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安慰剂（双盲法）。法）。统计学分析应与临床实际相结合。统计学分析应与临床实际相结合。要重视个例的检测数值异常。要重视个例的检测数值异常。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体药代动
40、力学研究人体药代动力学研究设计设计 受试对象受试对象每组受试者要求每组受试者要求8 12例，其余例，其余与人体耐受性试验相同。与人体耐受性试验相同。剂量设计剂量设计在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围。的剂量范围。通常设低、中、高（等比关系）三个剂量。高剂量必须接通常设低、中、高（等比关系）三个剂量。高剂量必须接近或等于近或等于人体耐受性试验确定的人体耐受性试验确定的最大安全剂量；中最大安全剂量；中剂剂量宜量宜为预期的临床常用剂量。为预期的临床常用剂量。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute o
41、f Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体药代动力学研究人体药代动力学研究设计设计 给药途径给药途径 应与预期的临床用药一致。应与预期的临床用药一致。分析方法分析方法应选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以应选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用。最常用。主要测定原形药或主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。及其活性代谢物的血、尿浓度。 中山
42、大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体药代动力学研究设计人体药代动力学研究设计样本采集时间样本采集时间 血浆样本血浆样本l单次给药：单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2-3个个采
43、样点，峰浓度附近至少需要采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要个采样点，消除相至少需要3-5个采样点。一般不少于个采样点。一般不少于11 12个采样点。个采样点。l多多次次给给药药：连连续续测测定定三三次次（一一般般为为连连续续三三天天的的）谷谷浓浓度度（给给药药前前）以以确确定定已已达达稳稳态态浓浓度度，采采样样点点最最好好安安排排在在早早上上空空腹腹给给药药前前。当当确确定定已已达达稳稳态态浓浓度度后后，在在最最后后一一次次给给药药后后，采采集集一一系列血样，包括各时相（同单次给药）系列血样，包括各时相（同单次给药）中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institu
44、te of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体药代动力学研究设计人体药代动力学研究设计样本采集时间样本采集时间 尿液样本尿液样本l应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样。应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样。l每次应排空膀胱，并记录总尿量。每次应排空膀胱，并记录总尿量。l取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学
45、时间点的全过程。体药代动力学时间点的全过程。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University期临床试验研究期临床试验研究u人体药代动力学研究设计人体药代动力学研究设计药代动力学参数的估算和评价药代动力学参数的估算和评价 根据血药浓度根据血药浓度- -时间数据进行药代动力学参数的计算时间数据进行药代动力学参数的计算。主主要要药药代代动动力力学学参参数数，单单次次给给药药
46、有有：Tmax（实实测测值值），Cmax（实实测测值值），AUC0-t，AUC0-，Vd或或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或或CL/F；多多次次给给药药有有：Tmax、Cssmin、Cssmax、Cssav、t1/2、CL或或CL/F、AUCss及及DF等。等。 对对药药代代动动力力学学参参数数进进行行分分析析，说说明明其其临临床床意意义义，并并对对期期临临床研究方案提出建议。床研究方案提出建议。 从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacol
47、ogy, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床随机对照试验临床随机对照试验研究研究 u期、期、期、期、临床试验以及临床研究中不属于前临床试验以及临床研究中不属于前三者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但其三者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但其随机、盲法、对照设计的核心是一致的，因此，着随机、盲法、对照设计的核心是一致的，因此，着重介绍临床随机对照设计的基本原则与方法。重介绍临床随机对照设计的基本原则与方法。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Ins
48、titute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床随机对照试验临床随机对照试验研究研究 u设计原则设计原则明确研究目的：明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。 代表性：代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样应符合总体规律指受试对象应按统计学中样本抽样应符合总体规律的原则。的原则。重复
49、性：重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。 随机性：随机性：要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。志为转移。合理性：合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。切实可行。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen
50、 University临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究u设计方法设计方法 随机随机 受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。的影响预后的因素。 为更好保证可比性，可采用分层随机。为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 配对配对 异体配对：异体配对：以预后因素作为配对条件，如把同年龄段以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差如相差5岁岁)、同、同性别、同病型或分期的
51、受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最少。差异减低到最少。自身配对：自身配对：同一受试者先后接受两种不同的处理同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照也称自身前后对照)；也同一受试者不同部位也同一受试者不同部位(如左右对称部位如左右对称部位)接受不同的处理。接受不同的处理。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, S
52、un Yat-sen University临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究u设计方法设计方法 对照对照 空白对照：空白对照：对照组不施加任何处理因素。对照组不施加任何处理因素。 安慰对照：安慰对照：安慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大安慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样，安慰剂对病人来说，小、形状、颜色等均与试验药物一样，安慰剂对病人来说，本身没有效能，但可能产生效果或副作用。本身没有效能，但可能产生效果或副作用。标准对照：标准对照：也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对
53、照。效果好的方法作为标准对照。双模拟对照：双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰对照。对照。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究u设计方法设计方法 盲法盲法 不
54、盲：不盲：受试者和研究者均知道分组情况受试者和研究者均知道分组情况 。 单盲：单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生。产生。 双盲：双盲：受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获取和评价不偏不倚，客观地进行。取和评价不偏不倚，客观地进行。 三盲：三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组情况，在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。全部资料统计分析结束后再揭盲。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinica
55、l Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究u设计方法设计方法 交叉交叉 同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点。点及缺点。 为更好保证可比性，可采用分层随机。为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。抽签。 撤药撤药
56、用来观察长期服药的病人，在停药或减量后对效果的影响和反应，用来观察长期服药的病人，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必要终身服药、确定并排除致病评价药物的有效持续时间、是否必要终身服药、确定并排除致病因素等。因素等。多中心多中心 由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方案在由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。不同地点和单位同时进行的临床试验。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University
57、Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究u设计项目设计项目 受试者的选择受试者的选择 诊断标准、入选标准、排除标准、退出标准、剔除标准诊断标准、入选标准、排除标准、退出标准、剔除标准 试验例数的估算试验例数的估算 按统计学方法计算各组所需例数。按统计学方法计算各组所需例数。临床试验的最低例数，临床试验的最低例数，期为期为100例，例，期为期为300例，例，期期为为2000例（对照组另计）。例（对照组另计）。一般药品进行随机对照临床试验不少于一般药品进行随机对照临床试验不少于100
58、对，多个适应症对，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于的，每个主要适应症的病例数不少于60对。对。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究u设计项目设计项目 设计方法的确定设计方法的确定 设对照设对照 设盲设盲 试验组和对照组的干预措施及安排试验组和对照组的干预措施及安排临床和实验室检查临床和实验室检查 疗效判断
59、标准疗效判断标准 不良反应的判断、记录及处理不良反应的判断、记录及处理 结果分析结果分析 质量控制和质量保证质量控制和质量保证 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University人体生物利用度人体生物利用度和生物等效性研究和生物等效性研究 u与临床随机对照试验的区别与临床随机对照试验的区别评价指标评价指标不同：不同：BA及及BE是以血药浓度为指标，间接疗效与是以血药浓度
60、为指标，间接疗效与不良反应一致，而临床随机对照试验是直接观察参比药和受不良反应一致，而临床随机对照试验是直接观察参比药和受试药的直接疗效和不良反应。试药的直接疗效和不良反应。适用范围适用范围较窄：临床随机对照试验可用于各种给药途径的制较窄：临床随机对照试验可用于各种给药途径的制剂（包括局部用药及全身用药）或不同用药方案和不同药物剂（包括局部用药及全身用药）或不同用药方案和不同药物间比较，但间比较，但BA及及BE试验主要用于同一种药物的口服固体制试验主要用于同一种药物的口服固体制剂的评价。剂的评价。简便易行简便易行：BA及及BE方法简单，受试例数少，受试选择方便，方法简单，受试例数少，受试选择方
61、便，能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济。能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度和生物等效性研究u设计设计 受试对象及人数受试对象及人数 多为男性，多为男性，18 24例，其余与人体耐受性试验同。例，其余与人体耐受性试验同。参比制剂参比制剂 绝对生物利用度研究：绝对生物利
62、用度研究：需选择静脉注射剂作参比制剂。需选择静脉注射剂作参比制剂。相对生物利用度研究：相对生物利用度研究：可选择国内已批准上市相同剂型药物可选择国内已批准上市相同剂型药物中的原创药、上市主导产品、中的原创药、上市主导产品、 相同药物的其他药剂学性质相同药物的其他药剂学性质相近的上市剂型。相近的上市剂型。给药途径与剂量给药途径与剂量给药途径必需与该制剂供临床应用时的途径一致。一般采用给药途径必需与该制剂供临床应用时的途径一致。一般采用该制剂临床治疗的剂量。该制剂临床治疗的剂量。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology,
63、Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度和生物等效性研究u设计设计给药方案给药方案 采用自身交叉对照随机分组的方法进行给药，而不采用按药采用自身交叉对照随机分组的方法进行给药，而不采用按药物分批先后给药的方法，目的是排除每种制剂因排列顺序的物分批先后给药的方法，目的是排除每种制剂因排列顺序的差异。差异。 单剂量给药：单剂量给药：参比剂与受试剂按双周期随机交叉设计。如研参比剂与受试剂按双周期随机交叉设计。如研究某一种制剂的相对生物利用
64、度时，采用双周期随机交叉方究某一种制剂的相对生物利用度时，采用双周期随机交叉方法；如同时对二个受试制剂进行相对生物利用度试验时，则法；如同时对二个受试制剂进行相对生物利用度试验时，则采用拉丁方设计方法。采用拉丁方设计方法。 多剂量给药：多剂量给药：交叉给药方法，以该制剂临床用药方案给予。交叉给药方法，以该制剂临床用药方案给予。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univer
65、sity人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度和生物等效性研究u设计设计血药浓度测定方法血药浓度测定方法 特异性强、误差小，提取回收率高，重现性好，准确度、灵特异性强、误差小，提取回收率高，重现性好，准确度、灵敏度高、分析时间内稳定性强。敏度高、分析时间内稳定性强。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度和生物
66、等效性研究u设计设计取样时间取样时间 吸收相：吸收相：取取2 3点。点。峰浓度附近：峰浓度附近：至少需要至少需要3个点。个点。消除相：消除相：3 5点。点。总取样点：总取样点：不少于不少于10个。个。总取样时间：总取样时间：3 5个半衰期，不少于个半衰期，不少于3个半衰期或取样至个半衰期或取样至Cmax的的1/10或或1/20的浓度点。的浓度点。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-s
67、en University人体生物利用度和生物等效性研究人体生物利用度和生物等效性研究u设计设计数据处理数据处理获得参比制剂及试验制剂各受试者的血药浓度与时间的原始获得参比制剂及试验制剂各受试者的血药浓度与时间的原始数据。数据。 每个受试者两种制剂的每个受试者两种制剂的AUC、Cmax、Tmax等有关计算参数。等有关计算参数。计算每个受试者的生物利用度、受试制剂的平均生物利用度计算每个受试者的生物利用度、受试制剂的平均生物利用度及标准差。及标准差。 采用方差分析和双单侧采用方差分析和双单侧t 检验判断两种制剂是否生物等效。检验判断两种制剂是否生物等效。经对数转换后经对数转换后Cmax的等效标准
68、为的等效标准为70% 143%，AUC的等效的等效标准标准为为80% 125%。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityTo the world, you are someone; but to someone, you are the world. 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen UniversityThank you
