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1、（二）（二）细胞因子细胞因子DEPARTMENT OF IMMUNOLOGYF细胞因子细胞因子( Cytokine, ck) ( Cytokine, ck) 是由多种细胞，特别是由多种细胞，特别是是免疫细胞免疫细胞所产生、具有广泛生物学活性的小分子所产生、具有广泛生物学活性的小分子量蛋白（分子量约量蛋白（分子量约8 880kDa80kDa） 。 细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点1、多为小分子（、多为小分子（830KD)多肽多肽2、高效性（、高效性（ high potency） 细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效
2、性。在体内学作用具有高效性。在体内pM水平即可显示明显的生物水平即可显示明显的生物学效应。例如：学效应。例如：1pg的干扰素能保护的干扰素能保护100万个细胞抵御万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染。万病毒颗粒的感染。自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于分泌作用于分泌细胞自身细胞自身作用于比作用于比邻细胞邻细胞细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点3、作用方式（、作用方式（ action manners ）：）：IL-4 4、多效性、多效性 （Pleiotropy） ：细胞因子作用的共同特点细胞
3、因子作用的共同特点BActivationproliferation differentiationMast cellproliferationThymus cellproliferation 7.拮抗性（拮抗性（Antagonism）：）： 5.重叠性（重叠性（Redundancy）：）：6. 协同性（协同性（synergy）：）：IL-2、 IL-4、 IL-5Stimulating the proliferation of the B cellsBIL-4 + IL-5More effectively inducing the production of IgEBIL-4IFN- IL-4
4、 interdicts the action that IFN- induces Ig exchangesB_+细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程，正常条件下，细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程，正常条件下，细胞因子极少储存，适当刺激后细胞因子极少储存，适当刺激后迅速合成、迅速释放、迅速发挥作迅速合成、迅速释放、迅速发挥作用、迅速降解。用、迅速降解。8、迅速性（、迅速性（Rapidity ） 细胞因子以非特异性方式发挥作用，且不受细胞因子以非特异性方式发挥作用，且不受MHC限制。限制。9、非特异性（、非特异性（Non-specif
5、icity）细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点细胞因子的分类细胞因子的分类按产生按产生CK的结构与的结构与功能功能分类分类F 白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL) F 集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF).F 干扰素（干扰素（interferon, IFN)F 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF)F 趋化因子（趋化因子（chemokine) F 生长因子生长因子(growth factor, GF)白细胞介素，简称白介素，是指白细胞介素，简称白介素，是指 介导白细胞介
6、导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子。或其他细胞间相互作用的细胞因子。白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)F主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、T淋巴细胞等所分泌；淋巴细胞等所分泌；F介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起重要作用重要作用F目前已发现目前已发现35种以上种以上. 重要的细胞因子介绍重要的细胞因子介绍 (IL-1,IL-2)F1972年年Gery等发现人白细胞培养的上清中含有一等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质，这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物种可溶性物质，这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物血凝
7、素血凝素(PHA)的有丝分裂反应。的有丝分裂反应。 起初命名为起初命名为淋巴细淋巴细胞激活因子胞激活因子(lymphocyte-activating factor, LAF)或或内源性热原质内源性热原质(endogenous pyrogen) 等，等，1979年年国际统一命名为国际统一命名为IL-1。 白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)IL-1Mj巨噬细胞巨噬细胞IL-1诱导吞噬细胞活化诱导吞噬细胞活化引起炎症及发热引起炎症及发热刺激刺激T细胞活化细胞活化刺激刺激B细胞增殖与抗体分泌细胞增殖与抗体分泌诱导肝脏急性期应答诱导肝脏急性期应答刺激造血细胞再生刺激造血细胞再生白细胞
8、介素白细胞介素(interleukin, IL)IL-1F1976年年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持子能促进和维持T细胞长期培养，称为细胞长期培养，称为T细胞生长细胞生长因子因子（T cell growth factor,TCGF)， 1979年统年统一命名为白细胞介素一命名为白细胞介素2 （interleukin 2,IL-2)。 白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)IL-2活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞IL-2促进细胞增促进细胞增
9、殖，分化，殖，分化，与与Ig Ig 合成合成促进增殖、促进增殖、 产生细胞因产生细胞因子子促进促进NKNK细胞细胞的增殖，增的增殖，增强强NKNK细胞活细胞活性性活化活化T T细胞细胞B B 细胞细胞巨噬巨噬细胞细胞NK NK 细胞细胞活化巨噬细胞，活化巨噬细胞， 促进促进IL-1IL-1的分泌的分泌白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)IL-2F是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并在半固体培养基上形成细胞集落（化并在半固体培养基上形成细胞集落（colony）的细胞）的细胞因子因子。集落刺激因子集落刺激因子(Colon
10、y stimulating factor, CSF)巨噬细胞巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSF）另外，红细胞生成素（另外，红细胞生成素（EPO），干细胞生长因子），干细胞生长因子（SCF）和血小板生成素（）和血小板生成素（TPO）也视为）也视为CSF家族家族成员成员。集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF)F干扰素是一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。干扰素是一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。主要包
11、括主要包括I型型(IFN , IFN 等等)和和 II型型(IFN )干扰素干扰素(Interferon， IFN)I 型干扰素型干扰素：II型干扰素型干扰素:CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞受病毒感染的细胞抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用IFN- 的抗病毒作用的抗病毒作用病毒病毒病毒复制病毒复制IFN- 诱导刺激诱导刺激胞核胞核 信号转导信号转导胞核胞核 IFN-诱导蛋白诱导蛋白抑制病抑制病 毒复制毒复制干扰素干扰素(Interferon， IFN)活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞促进促进： MHC-IIMHC-II表达，表达，抗微生物活性，抗微生物活性，抗肿
12、瘤活性抗肿瘤活性TNF-TNF- 合成合成巨噬巨噬细胞细胞B B 细胞细胞病毒感染细胞病毒感染细胞 T T 细胞细胞促进：促进： IL-2IL-2产生产生 IL-2RIL-2R表达表达增强增强IVIV型超敏反应型超敏反应移植物排斥反应移植物排斥反应细胞毒性细胞毒性IFN- 促进促进：IgG3和和IgG2a的的产生产生抑制抑制CD23表达表达IgE产生产生促进促进：活化活化杀伤杀伤NKNK细胞细胞抑制抑制病毒复制、扩增病毒复制、扩增干扰素干扰素(Interferon， IFN)IFN- 的生物学效应的生物学效应F此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤
13、细胞而得名。肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)F肿瘤坏死因子是一类直接导致肿瘤发生出血坏死，并具有免疫调肿瘤坏死因子是一类直接导致肿瘤发生出血坏死，并具有免疫调节活性的蛋白质。节活性的蛋白质。TNF- 157 157 aa活化的活化的T T细胞细胞分为分为: :TNF- TNF- 淋巴毒素淋巴毒素( (lymphotoxin- , LT- )TNF- （LT ）171 171 aa活化的巨噬细胞活化的巨噬细胞同源性同源性28%相同的受体相同的受体相同的生物学效应相同的生物学效应上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（IL-2，IL-4， -IFN，
14、CSF），上），上调调 IL-2 受体受体的表达的表达TNF- 骨 髓诱导分化诱导分化 上调抗体上调抗体 产生细胞产生细胞数量数量上调前列腺素上调前列腺素产生水平，上产生水平，上 调细胞因子产调细胞因子产生水平（生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化趋化并活化中性粒细胞中性粒细胞体内刺激产生体内刺激产生CSF 上调造血功能上调造血功能B 细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T 细胞肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)TNF-a 的生物学效应F生长因子是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。生长因子是一类可介导不同类型细胞生长和分化的
15、细胞因子。根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：生长因子生长因子(Growth factor，GF)1、转化生长因子、转化生长因子（transforming growth factor- TGF- ）；）；2、神经生长因子、神经生长因子(nerve growth factor,NGF) ;3、表皮生长因子、表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF); 4、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF); 5、血小板生长因子（、血小板生长因子（platelet-deri
16、ved growth factor,PDGF）6、血管内皮细胞生长因子（、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor,VEGF)F趋趋化化因因子子是是一一类类对对不不同同靶靶细细胞胞具具有有趋趋化化效效应应的的细细胞胞因因子子家家族族。该该家家族族成成员员依依据据其其分分子子氨氨基基端端半半胱胱氨氨酸酸（Cys）的数目及其间隔，可分为不同的亚家族：的数目及其间隔，可分为不同的亚家族：趋化因子（趋化因子（Chemokine）亚家族亚家族 ：Cys-X-Cys （X代表任意氨基酸残基），如代表任意氨基酸残基），如IL-8趋趋化中性粒细胞；化
17、中性粒细胞；亚家族：亚家族： Cys-Cys，如单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞；，如单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞；亚家族：亚家族： Cys，如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞。，如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞。 亚家族：亚家族： Cys-X3-Cys， Fractalkine，可趋化单核细胞、，可趋化单核细胞、NK细胞细胞趋化因子的结构趋化因子的结构N N端序列端序列端序列端序列 ：与其受体结合：与其受体结合：与其受体结合：与其受体结合C C端端端端a a 螺旋螺旋螺旋螺旋 ：传导信号：传导信号：传导信号：传导信号趋化因子的结构趋化因子的结构细胞因子受体细胞因子受体F细胞因子作用的发挥依赖于
18、细胞表面的受体。细胞因细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、子和相应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。增殖。F细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。- -S S- -S S- - -S S- -S S- - -S S
19、- -S S- -CC C CC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G 蛋白蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白超家族受体超家族受体 I I类细胞类细胞因子受体因子受体IIII类细胞类细胞因子受体因子受体TNF-RTNF-R趋化因子受体趋化因子受体IL-1 M-CSF C-kitIL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSMGM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素生长激素催乳素催乳素IFN- IFN- IFN- TNF- TNF- CD40 神经生长因神经生长因子（子（NGF） FASIL-8 RANTES
20、MIP-1 PF4 MCAF NAP-2F细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为5个家族。个家族。细胞因子受体细胞因子受体细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应F介导天然免疫和炎症反应介导天然免疫和炎症反应F介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答F决定免疫应答的类型决定免疫应答的类型F参与造血参与造血F多种细胞因子参与天然免疫和炎症反应的启动及其效应。其中，IL-6、IL-1、IFN、TNF和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反应的关键因子，被称为促炎因子。细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应介导介导天然免
21、疫和炎症天然免疫和炎症反应反应IL-8 趋化中性粒细胞和趋化中性粒细胞和T细胞进入感染部位细胞进入感染部位趋化因子（趋化因子（IL-8)细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应介导介导天然免疫和炎症天然免疫和炎症反应反应IL-1、6 活化淋巴细胞、活化淋巴细胞、NK细胞细胞TNF- a 增加血管通透性增加血管通透性F干扰素可抑制病毒在体内复制并抗病毒感染；FIL-14、IL-12等可分别促进NK细胞增殖及其胞毒作用；FIFN-、TNF等可激活巨噬细胞，并促进其吞噬和杀伤作用。细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应介导介导天然免疫和炎症天然免疫和炎症反应反应细胞因子在机体抗感染
22、的天然免疫机制中发挥重要的作用。F趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活等等。细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应介导和调节介导和调节特异性免疫特异性免疫应答应答 在免疫应答的全过程，不同类型细胞因子在不同环节分在免疫应答的全过程，不同类型细胞因子在不同环节分别发挥重要作用。别发挥重要作用。FIFN可诱导抗原递呈细胞表达MHC分子，促进抗原递呈；FIL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T（B）细胞的增殖、分化；F 近年来发现同一类免疫细胞可按其分泌的细近年来发现同一类免疫细胞可按其分泌的细胞因子而分为不同亚群，其意义在于机体免疫胞因子而分为不同亚群，其意义在于机
23、体免疫应答类型在相当程度上取决于免疫细胞产生的应答类型在相当程度上取决于免疫细胞产生的细胞因子谱。细胞因子谱。细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应决定决定免疫应答的类型免疫应答的类型细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应参与造血参与造血（三）防御素（三）防御素（defensin）三、固有免疫分子1 1、防御素是一种传统的、在生物进化上保守的一类抗防御素是一种传统的、在生物进化上保守的一类抗防御素是一种传统的、在生物进化上保守的一类抗防御素是一种传统的、在生物进化上保守的一类抗菌肽菌肽菌肽菌肽, ,其对细菌、真菌和有包膜病毒等微生物具有广谱其对细菌、真菌和有包膜病毒等微生物
24、具有广谱其对细菌、真菌和有包膜病毒等微生物具有广谱其对细菌、真菌和有包膜病毒等微生物具有广谱的直接杀死活性。的直接杀死活性。的直接杀死活性。的直接杀死活性。2 2、真核细胞中已发现了真核细胞中已发现了真核细胞中已发现了真核细胞中已发现了4 4种防御素，即种防御素，即种防御素，即种防御素，即 - -防御素、防御素、防御素、防御素、 - -防御素、昆虫防御素和植物防御素，哺乳动物（包括防御素、昆虫防御素和植物防御素，哺乳动物（包括防御素、昆虫防御素和植物防御素，哺乳动物（包括防御素、昆虫防御素和植物防御素，哺乳动物（包括人类）体内以人类）体内以人类）体内以人类）体内以 - -防御素为主。防御素为主
25、。防御素为主。防御素为主。3 3、由中性粒细胞和小肠、由中性粒细胞和小肠、由中性粒细胞和小肠、由中性粒细胞和小肠panethpaneth细胞分泌。细胞分泌。细胞分泌。细胞分泌。防御素防御素防御素防御素1 1、与病原体带负电荷成分（如革兰阴性菌与病原体带负电荷成分（如革兰阴性菌与病原体带负电荷成分（如革兰阴性菌与病原体带负电荷成分（如革兰阴性菌LPSLPS、革兰阳性、革兰阳性、革兰阳性、革兰阳性菌磷壁酸、病毒胞膜脂质等）相互作用，破坏病原体的屏菌磷壁酸、病毒胞膜脂质等）相互作用，破坏病原体的屏菌磷壁酸、病毒胞膜脂质等）相互作用，破坏病原体的屏菌磷壁酸、病毒胞膜脂质等）相互作用，破坏病原体的屏障作
26、用，最终导致病原体死亡；障作用，最终导致病原体死亡；障作用，最终导致病原体死亡；障作用，最终导致病原体死亡；2 2、诱导病原体产生自溶酶，干扰诱导病原体产生自溶酶，干扰诱导病原体产生自溶酶，干扰诱导病原体产生自溶酶，干扰DNADNA和蛋白质合成和蛋白质合成和蛋白质合成和蛋白质合成。3 3、具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬杀伤和清除作用。杀伤和清除作用。杀伤和清除作用。杀伤和清除作用。防御素防御素防御素防御素作用机制作用机制 （四）溶菌酶
27、（四）溶菌酶三、固有免疫分子1 1、溶菌酶是一种糖苷酶，溶菌酶是一种糖苷酶，溶菌酶是一种糖苷酶，溶菌酶是一种糖苷酶，能够水解细菌胞壁关键成能够水解细菌胞壁关键成能够水解细菌胞壁关键成能够水解细菌胞壁关键成分肽聚糖。分肽聚糖。分肽聚糖。分肽聚糖。2 2、不耐热碱性蛋白质。、不耐热碱性蛋白质。、不耐热碱性蛋白质。、不耐热碱性蛋白质。3 3、由帕内特细胞产生，帕内特细胞（或称潘氏细胞）由帕内特细胞产生，帕内特细胞（或称潘氏细胞）由帕内特细胞产生，帕内特细胞（或称潘氏细胞）由帕内特细胞产生，帕内特细胞（或称潘氏细胞）位于小肠腺底部，是小肠腺的特征性上皮细胞位于小肠腺底部，是小肠腺的特征性上皮细胞位于小
28、肠腺底部，是小肠腺的特征性上皮细胞位于小肠腺底部，是小肠腺的特征性上皮细胞。溶菌酶溶菌酶溶菌酶溶菌酶 （五）乙型溶素（五）乙型溶素三、固有免疫分子血浆中一种对热稳定的碱性多肽，由血小板在血血浆中一种对热稳定的碱性多肽，由血小板在血液凝固时释放。乙型溶素可对液凝固时释放。乙型溶素可对G-菌细胞膜产生非菌细胞膜产生非酶性破坏作用，但对酶性破坏作用，但对G+菌则没有效果。菌则没有效果。乙型溶素乙型溶素 固有免疫应答（固有免疫应答（innate immune response ）是指）是指机体固有免疫细胞和固有免疫分子识别并结合病原机体固有免疫细胞和固有免疫分子识别并结合病原体及其产物或体内衰老、畸变
29、细胞等抗原性异物后，体及其产物或体内衰老、畸变细胞等抗原性异物后，被迅速激活，并产生相应的生物学效应，从而将病被迅速激活，并产生相应的生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段 固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相非特异性抗感染的作用时相非特异性抗感染的作用时相即刻非特异性即刻非特异性免疫应答阶段免疫应答阶段早期非特异性早期非特异性免疫应答阶段免疫应答阶段特异性免疫应答特异性免疫应答诱导阶段诱导阶段时间时间 参与成分参
30、与成分 0-4h 屏障，吞噬细胞、屏障，吞噬细胞、 补体补体 4-96h 吞噬细胞、吞噬细胞、NK、 细胞因子、炎症介质细胞因子、炎症介质 96h APC、 时相时相1、即刻非特异性免疫应答阶段、即刻非特异性免疫应答阶段 （0-4h）巨噬细胞巨噬细胞M M细胞细胞上皮细胞上皮细胞N N中性粒细胞中性粒细胞补体补体2、早期非特异性免疫应答阶段、早期非特异性免疫应答阶段 （4-96h）活化巨噬活化巨噬细胞细胞炎炎症症介介质质细细胞胞因因子子IL-8IL-6IL-1MCP-1( (单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1)-1)LTB4( (白三烯白三烯B4)B4)PAF( (血小板活化因子血小板活化因
31、子) )PGE( (前列腺素前列腺素E)E)NK 细胞细胞 -IFNTNF,IL-123、特异性免疫应答诱导阶段、特异性免疫应答诱导阶段 （96h以后）以后）APC （抗原提呈细胞抗原提呈细胞 antigen-presenting cell）ThTh抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）固固有有免免疫疫的的分分子子识识别别一般概念一般概念PRRsPAMPs天然免疫分子识别的机制天然免疫分子识别的机制一般概念一般概念一般概念一般概念固有免疫机制存在对固有免疫机制存在对固有免疫机制存在对固有免疫机制存在对“ “异己异己异己异己” ”的分子识别的分子识别的分子识别的分子识别
32、分子识别可区分分子识别可区分分子识别可区分分子识别可区分“ “有害有害有害有害” ”和和和和“ “无害无害无害无害” ”物质物质物质物质分子识别依赖多种受体和细胞膜分子分子识别依赖多种受体和细胞膜分子分子识别依赖多种受体和细胞膜分子分子识别依赖多种受体和细胞膜分子分子识别并非针对某一特点的抗原分子识别并非针对某一特点的抗原分子识别并非针对某一特点的抗原分子识别并非针对某一特点的抗原 模式识别受体（模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR） 均由胚系基因编码均由胚系基因编码普遍性地组成性表达于固有免疫细胞普遍性地组成性表达于固有免疫细胞引起快而强的反应引起
33、快而强的反应 可识别各类可识别各类PAMPsPAMPs或或DAMPsDAMPs（泛特异性）（泛特异性）Dec. 18, 2009, Tianjin一类或一群特定的微生物病原体共有的某些非特异性、高度保守的分一类或一群特定的微生物病原体共有的某些非特异性、高度保守的分子结构子结构，可被非特异性免疫细胞所识别可被非特异性免疫细胞所识别如脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌如脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA/RNA等等特征：特征： 通常为病原微生物或凋亡细胞所特有，正常宿主细胞不表达；通常为病原微生物或凋亡细胞所特有，正常宿主细胞不表达； 为微生物生存和致病性所必需；为微生物生存和致病性所
34、必需； 宿主泛特异识别的分子基础，区分宿主泛特异识别的分子基础，区分“自我自我”和和“非我非我”病原相关分子模式病原相关分子模式病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）模式识别受体及其配体模式识别受体及其配体模式识别受体及其配体模式识别受体及其配体模式识别受体（模式识别受体（模式识别受体（模式识别受体（Pattern recognition receptors, PRRsPattern recognition receptors, PRRs）分泌型：分泌型：分泌型：分泌型：MBLMBLMBLMBL内吞型：甘露糖受
35、体、清道夫受体内吞型：甘露糖受体、清道夫受体内吞型：甘露糖受体、清道夫受体内吞型：甘露糖受体、清道夫受体信号型：信号型：信号型：信号型：TLR RLR NLR TLR RLR NLR TLR RLR NLR TLR RLR NLR 胞质溶胶胞质溶胶胞质溶胶胞质溶胶DNADNADNADNA sensorssensorssensorssensors 分泌型分泌型PRRPRR（secreted PRRsecreted PRR）l甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素(MBL)(MBL) l五聚体蛋白五聚体蛋白 细菌胞壁磷酰胆碱短分子家族（急性相蛋白）：SAP、CRP 炎症信号下由肝脏合成，属急性期蛋白长分
36、子家族：PTX3 炎症信号下由单核/M、DC、成纤维细胞、内皮细胞合成l脂多糖结合蛋白（脂多糖结合蛋白（LBPLBP） LPS分子上的生物反应成分类脂Al识别糖类的预存抗体识别糖类的预存抗体分泌型分泌型PRRPRR MBL MBL 识别识别病原体表面甘露糖、岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺残基分泌型分泌型PRRPRRMBLMBLMBLMBL识别细菌表面糖链之后，还可识别细菌表面糖链之后，还可识别细菌表面糖链之后，还可识别细菌表面糖链之后，还可激活激活激活激活MBLMBLMBLMBL相关丝氨酸蛋白酶相关丝氨酸蛋白酶相关丝氨酸蛋白酶相关丝氨酸蛋白酶（MASPMASPMASPMASP），），），），C2C2
37、C2C2和和和和C4C4C4C4分解，构成分解，构成分解，构成分解，构成C3C3C3C3转转转转化酶，启动补体级联反应的凝集素化酶，启动补体级联反应的凝集素化酶，启动补体级联反应的凝集素化酶，启动补体级联反应的凝集素途径。途径。途径。途径。sPRRsPRR功能功能激活补体、激活补体、溶菌效应溶菌效应分泌型分泌型PRRPRR内吞型内吞型PRRPRR（endocytic PRRendocytic PRR）l分类：分类： 甘露糖受体甘露糖受体 识别病原体胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖识别病原体胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖 和岩藻糖残基和岩藻糖残基 清道夫受体清道夫受体 识别乙酰化识别乙酰化LD
38、LLDL、oxLDLoxLDL、LPSLPS、LTALTA及磷脂酰丝氨酸及磷脂酰丝氨酸 l功能：功能： 识别配体后产生吞噬或胞吞，介导对某些病原体、衰老红识别配体后产生吞噬或胞吞，介导对某些病原体、衰老红 细胞、凋亡细胞的清除。细胞、凋亡细胞的清除。l定义：定义： 识别识别PAMPPAMP后激活信号传导通路，诱导包括炎性因子、后激活信号传导通路，诱导包括炎性因子、共刺激分子在内的各种免疫反应基因的表达。共刺激分子在内的各种免疫反应基因的表达。l lTollTollTollToll样受体：样受体：样受体：样受体： 细胞膜上：细胞膜上：TLR 1TLR 1、2 2、4 4、5 5、6 6 内体内体
39、/ /吞噬溶酶体膜上：吞噬溶酶体膜上：TLR 3TLR 3、7 7、8 8、9 9lNODNOD样受体（样受体（NLR)NLR)家族家族 胞质溶胶胞质溶胶lRIG-1RIG-1样受体家族（样受体家族（RLR) RLR) 胞质溶胶胞质溶胶l胞质溶胶的胞质溶胶的DNA senorDNA senor信号型信号型PRRPRR（signaling PRRsignaling PRR）1. Toll1. Toll1. Toll1. Toll样受体（样受体（样受体（样受体（Toll like receptorToll like receptorToll like receptorToll like recep
40、tor，TLRTLRTLRTLR）重要的重要的PRRPRRFJules Hoffmann和Bruce Beutler发现了能识别微生物并激活先天性免疫的受体蛋白质 (Toll和TLR),从而揭示了身体免疫应答过程的第一步。Ralph Steinman则发现了免疫系统中的树突状细胞，以及其可激活并控制获得性免疫的功能，从而完成身体免疫应答过程的下一步，即将微生物清除出体内。 TLR结构和分布特点l lLRR LRR LRR LRR (1eucine-rich repeat，LRR) - - - - 配体结配体结配体结配体结合区合区合区合区x-L-x-x-L-x-L-x-x基序(L为亮氨酸，x为任
41、意氨基酸)，称为富含亮氨酸的重复体(1eucine-rich repeat，LRR)，简称亮氨酸重复序列配体结合区l lTlRTlRTlRTlR结构域结构域结构域结构域(TIR(TIR(TIR(TIR：TollTollTollTollIL-1IL-1IL-1IL-1 receptor)receptor)receptor)receptor)- - - -同型互作，启动信号转导l l分布分布分布分布各种免疫细胞，如M、DC、B细胞和某些T细胞，也见于非免疫细胞如成纤维细胞和表皮细胞。其表达可受病原体、细胞因子及应激因素的调变。Shizuo AkiraToll Like ReceptorsDec.
42、18, 2009, Tianjin模式识别受体（模式识别受体（Toll样受体）样受体）MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（肽聚糖、磷壁酸（G）细菌脂蛋白细菌脂蛋白LPS（钩端螺旋体）（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁分枝杆菌细胞壁酵母多糖酵母多糖LPS（G）磷壁酸（磷壁酸（G）RSV F蛋白蛋白dsDNA鞭毛蛋白鞭毛蛋白非甲基化非甲基化CpGDNALPSLPS以以LPSLPSLBP-CD14LBP-CD14三体复三体复合物形式活化合物形式活化TLR4TLR4信号传导信号传导CD14CD14MD2MD2LPSLPSTLR4TLR4含含TIRTIR结构域
43、衔接蛋白结构域衔接蛋白: :MyD88MyD88、TRAMTRAM和和TRIFTRIFMyD88MyD88依赖与非依赖的通路依赖与非依赖的通路受体结构受体结构: :TLR4-TLR4+CD14+MD-2TLR4-TLR4+CD14+MD-2Dec. 18, 2009, Tianjin2. RIG2. RIG2. RIG2. RIG样受体（样受体（样受体（样受体（RIG-like helicaseRIG-like helicaseRIG-like helicaseRIG-like helicase，RLHRLHRLHRLH）重要的重要的PRRPRRTLR-3、TLR-7和TLR-9可识别病毒RN
44、A和DNA，但它们首要作用是与经胞吞作用进入的细胞外物质而非与病毒感染细胞中病毒核酸相互作用。在胞质病毒核酸的免疫识别中RIGRIGRIGRIG样受体样受体样受体样受体发挥了重要作用。RIG-IRIG-I样受体样受体RIG-IRIG-I样受体样受体效应结构域效应结构域CARDCARD：胱天蛋白酶招募结构域：胱天蛋白酶招募结构域识别结构域识别结构域HelicaseHelicaseRIG-1和MDA5与配体结合后，可活化线粒体上的接头蛋白IPS-1，进而募集IKK，激活NF-B和IRF3/7，后二者协同诱导型IFN表达，从而参与抗病毒效应。After infection by RNA viruse
45、s, viral RNA binds to RIG-I and induces a conformational change that exposes the N-terminus of RIG-I which binds to unanchored K63 polyubiquitin chains synthesized by TRIM25 and Riplet. RIG-I then interacts with and activates the mitochondrial membrane protein MAVS, which activates IKK and TBK1 in t
46、he cytoplasm. These kinases then activate NF-kB and IRF3, leading to the production of type-I interferonsRIG-I antiviral signaling pathway3. 3. 3. 3. NODNOD样受体（样受体（NOD like receptor, NLR）重要的重要的PRRPRRNODNOD样受体（样受体（NOD like receptor, NLRNOD like receptor, NLR） NLR NLR属胞内属胞内型型PRRPRR，可识别，可识别PAMPPAMP和和DA
47、MP, DAMP, 并激活并激活NF-NF-B B或或Capase-Capase-1 1，从而激发炎症反应和免疫应答。目前，已知的，从而激发炎症反应和免疫应答。目前，已知的NLRNLR家族有家族有2020余个成员，包括余个成员，包括NALPNALP、NODNOD（nucleotide-nucleotide-binding oligomerization domainbinding oligomerization domain）等。等。NODNOD样受体样受体NODNOD样受体样受体NALP3与 MDP、 细 菌 RNA等PAMP结合或受到某些危险相关分子（DAMP）刺激后，其构象发生改变，暴露
48、NACHT结构域，继而寡聚化，并通过PYD-PYD同型相互作用募集ASC接头分子，形成炎症小体（inflammasome）。该小体含NALP3、 ASC和 pro-caspase-1，其中ASC是小体的中心接头分子。ASC可通过CARD-CARD同型相互作用募集pro-caspase-1，导致其构象改变，产生活性Capase-1。后者即IL-1转换酶，活化后可裂解pro-IL-1和pro-IL-18，最终导致IL-1和IL-18促炎因子的加工和成熟参与并调控特异性免疫应答的启动参与并调控特异性免疫应答的启动影响特异性免疫应答的强度影响特异性免疫应答的强度影响特异性免疫应答的类型影响特异性免疫应
49、答的类型影响影响B细胞记忆、阴性选择、自身耐受细胞记忆、阴性选择、自身耐受固有免疫的生物学意义固有免疫的生物学意义固有免疫应答与适应性免疫应答固有免疫应答与适应性免疫应答的关系的关系（一）固有免疫应答启动适应性（一）固有免疫应答启动适应性免疫应答免疫应答（二）固有免疫应答影响特异性（二）固有免疫应答影响特异性免疫应答的类型免疫应答的类型（三）固有免疫应答协助适应性（三）固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效应免疫应答发挥免疫效应固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫应答固有免疫应答 适应性免疫应答适应性免疫应答长期进化中逐渐形成长期进化中逐渐形成 抗原激发抗原激发种系共有，可遗传种系共有，可遗传 个体特有，不可遗传个体特有，不可遗传无免疫记忆、作用时间短无免疫记忆、作用时间短 有免疫记忆、作用时间长有免疫记忆、作用时间长粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、NK T细胞、细胞、B细胞、细胞、APC T细胞、细胞、B1 B细胞细胞不针对特定抗原（反应广泛）不针对特定抗原（反应广泛） 针对特定抗原（反应特异性）针对特定抗原（反应特异性）作用迅速、范围广泛作用迅速、范围广泛 抗原识别、增殖分化、效应阶段抗原识别、增殖分化、效应阶段78
