化药品种技术转让审评具体要求课件

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1、化药品种技术转让审评具体要求化药品种技术转让审评具体要求化药品种技术转让审评具体要求化药品种技术转让审评具体要求 1 1主要内容主要内容一、概述一、概述二、原料药生产工艺部分二、原料药生产工艺部分三、制剂处方工艺部分三、制剂处方工艺部分四、质量研究与质量标准部分四、质量研究与质量标准部分五、稳定性研究部分五、稳定性研究部分2 2一、概一、概 述述药药品品技技术术转转让让：药药品品技技术术的的所所有有者者按按照照国国家家规规定定的的要要求求，将将药药品品生生产产技技术术转转让让给给受受让让方方药药品品生生产产企企业业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。由受让方药品生产企业申请药品注册的过程

2、。目目的的：在在保保证证药药品品的的安安全全、有有效效和和质质量量可可控控前前提提下下，促促进进新新药药研研发发成成果果转转化化和和生生产产技技术术合合理理流流动动，鼓鼓励励产产业业结结构构调调整整和和产产品品结结构构优优化化，规规范范药药品品技技术术转转让让注注册册行为。行为。3 3法规基础：法规基础：中华人民共和国药品管理法及其实施办法中华人民共和国药品管理法及其实施办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定（518518号文）号文）关关于于做做好好实实施施新新修修订订药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范过过程程中中药药品品技技术术转转让有关事

3、项的通知让有关事项的通知（3838号文）号文）关关于于实实施施新新修修订订药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范过过程程中中药药品品技技术术转转让让工工作有关要求的通知作有关要求的通知（101101号文）号文）技术要求：技术要求：“关关于于按按CTDCTD格格式式撰撰写写化化学学药药品品注注册册申申报报资资料料有有关关事事项项的的通通知知”( (国食药监注国食药监注20103872010387号号) )已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则4 4概概 述述基本要求：（基本要求：（3838号文、号文、101101号文）号文）技术审评标准不降低技术审评标准不降低

4、技术转让前后药品质量一致技术转让前后药品质量一致（不降低）（不降低）技术转让过程技术转让过程不得涉及不得涉及CFDACFDA审评审批事项内容的变更审评审批事项内容的变更修改药品注册标准修改药品注册标准改变影响药品质量的原料药生产工艺改变影响药品质量的原料药生产工艺改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺概概 述述5与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关产地发生了改变产地发生了改变受让方与转让方对产品理解、把握、经验积累方面的差异受让方与转让方对产品理解、把握、经验积累方面的差异质控理念与生产技术要求的发展质控理念与生产技

5、术要求的发展安全性有效性的新认识安全性有效性的新认识受让方与转让方知识、技术方面积累与生产习惯受让方与转让方知识、技术方面积累与生产习惯提升产品质量、提高市场竞争力提升产品质量、提高市场竞争力 概概 述述p 关注技术转让中的变化关注技术转让中的变化6 6化药品种技术转让审评具体要求 变更需要研究变更需要研究 风险必须控制风险必须控制 Change may generate “risk”Change may generate “risk”变化可能产生变化可能产生“风险风险”变更研究变更研究针对拟进行的变化所开展的研究验证工作针对拟进行的变化所开展的研究验证工作每一项变更均应从技术层面给予充分的评

6、估和验证每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证变更的原因，变更的程度及对产品的影响变更的原因，变更的程度及对产品的影响 求证变更事项对产品质量的影响求证变更事项对产品质量的影响评估变更事项对产品安全性产生的风险评估变更事项对产品安全性产生的风险 制定风险控制的具体措施并进行系统验证制定风险控制的具体措施并进行系统验证概概 述述7 7化药品种技术转让审评具体要求二、原料药生产工艺部分二、原料药生产工艺部分p 生产工艺生产工艺基本要求：基本要求：详细说明受让方的工艺路线、生产主要设备和条件、详细说明受让方的工艺路线、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方工艺参数、

7、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性；的一致性，生产规模的匹配性；提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等详细资料。等详细资料。 8 生产工艺方面如有差异，应说明理由，并提供相生产工艺方面如有差异，应说明理由，并提供相应的研究资料，建议以列表的形式给出生产工艺的差应的研究资料，建议以列表的形式给出生产工艺的差异：异：工艺操作步骤工艺操作步骤原产地原产地新产地新产地原料药生产工艺原料药生产工艺9关注要点：关注要点：1 1、转受双方的生产工艺中的起始原料、工艺路线、试剂级别原、转受双方的生产工艺中的起始原料、工艺路线、试剂

8、级别原则上应保持一致，不允许发生变更。则上应保持一致，不允许发生变更。（518518号文）号文）指导原则：指导原则：按变更程度分类按变更程度分类 类变更 类变更 类变更 I I类变更：变更试剂、起始原料的来源类变更：变更试剂、起始原料的来源 II II类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 类变更：变更反应条件、合成路线类变更：变更反应条件、合成路线 小小小小大大大大变更程度越大变更程度越大引发风险越高引发风险越高原料药生产工艺原料药生产工艺10(1)(1)变更试剂、起始原料的来源变更试剂、起始原料的来源: : 前提条件：前提条件：前提条件：前

9、提条件：不降低试剂、起始原料的质量。不降低试剂、起始原料的质量。 技术要求：技术要求：技术要求：技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要进一般不会影响原料药的质量，不需要进行系统的研究验证工作。行系统的研究验证工作。 申报要求：申报要求：申报要求：申报要求：说明变更的原因；说明变更的原因；列出新来源的具体单位及分析报告；列出新来源的具体单位及分析报告；对变更后连续生产的三批原料药进行检验对变更后连续生产的三批原料药进行检验 原料药生产工艺原料药生产工艺11化药品种技术转让审评具体要求 (2)(2)(2)(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准提高试剂、起始原料、中间体的质量标准提高试剂、起

10、始原料、中间体的质量标准提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 前提条件：前提条件：前提条件：前提条件：如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。的限度以内进行。 技术要求：技术要求：技术要求：技术要求：提高了试剂、起始原料、中间体质控要求，提高了试剂、起始原料、中间体质控要求，研究工作重点对变更的分析方法进行方法学研究验证。研究工作重点对变更的分析方法进行方法学研究验证。 申报要求：申报要求：申报要求：申报要求：说明变更的原因说明变更的原因新、旧质量标准新、旧质量标准对新分析方法进行方法学研究验证对新分析方法进行方法学研究验证提供试剂、起始原料

11、、中间体标准变更前后检验报告、图谱提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后检验报告、图谱对变更后连续生产的三批原料药进行检验对变更后连续生产的三批原料药进行检验原料药生产工艺原料药生产工艺12化药品种技术转让审评具体要求（3 3）变变更更起起始始原原料料、溶溶剂剂、试试剂剂及及中中间间体体的的质质量标准量标准前提条件：前提条件：不涉及最后一步反应中间体不涉及最后一步反应中间体; ;不导致原不导致原料药质量的降低料药质量的降低技术要求：技术要求：对试剂、起始原料、中间体质控要求对试剂、起始原料、中间体质控要求有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）质有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）

12、质量产生负面影响。量产生负面影响。申报要求：申报要求：说明变更的原因及合理性说明变更的原因及合理性制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究对变更后连续生产的三批原料药进行检验对变更后连续生产的三批原料药进行检验原料药生产工艺原料药生产工艺13化药品种技术转让审评具体要求2 2、主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许、主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。变更。 转让过程中因设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应转让过程中因设备的具体情况对工艺参数进

13、行微小调整，应有充分的验证性研究资料有充分的验证性研究资料如：采用不同的搅拌器，影响反应的进程或结晶的过如：采用不同的搅拌器，影响反应的进程或结晶的过程。程。 原料药生产工艺原料药生产工艺14化药品种技术转让审评具体要求3 3、生产规模应有匹配性、生产规模应有匹配性 原则上受让方生产规模应在转让方规模的原则上受让方生产规模应在转让方规模的1/101/101010倍之间。倍之间。 超出范围，应重新对生产工艺相关参数的合理性进超出范围，应重新对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。行验证，提交充分的验证资料。 如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应如因规模变更需要对工艺参数进

14、行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。原料药生产工艺原料药生产工艺154 4、明确过程控制要点及措施、明确过程控制要点及措施关键工艺步骤关键工艺步骤和和关键中间体关键中间体的控制的控制列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。过程。对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价。参数的确定依据以及合理性进行评价。原料药

15、生产工艺原料药生产工艺16 关键步骤关键步骤： 一般认为，精制等操作步骤、较难控一般认为，精制等操作步骤、较难控制的步骤为制的步骤为“关键步骤关键步骤”。 关键工艺参数（关键工艺参数（CPPsCPPs）：某工艺参数的某工艺参数的变化会对变化会对关键关键质量属性产生影响，因此应进行监测和控制，方可质量属性产生影响，因此应进行监测和控制，方可确保能生产出预期质量的产品。确保能生产出预期质量的产品。 技术转让技术转让应进行整个生产工艺中各单元反应的关键应进行整个生产工艺中各单元反应的关键工艺参数界定和控制研究。工艺参数界定和控制研究。原料药生产工艺原料药生产工艺17化药品种技术转让审评具体要求关键工

16、艺参数的界定关键工艺参数的界定 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被险分析来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键工艺参数。指定为关键工艺参数。 关键工艺关键工艺参数一般都会对参数一般都会对API的的CQAs产生重要影响，产生重要影响，且具有较大的控制难度；对且具有较大的控制难度；对API的的CQAs无影响的工艺参无影响的工艺参数为非关键工艺参数；数为非关键工艺参数； 如果生产操如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证实的可接受范围（

17、与经证实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为）接近，则可能被界定为关键工艺参数。关键工艺参数。原料药生产工艺原料药生产工艺18化药品种技术转让审评具体要求关键工艺参数范围的确定关键工艺参数范围的确定TemperatureConversionTo 11 + 12SelectivityFor 1130405060708015%46%65%82%79%54%91%87%88%96%96%97%Mole ratioH2O2：10ConversionTo 11 + 12SelectivityFor 111：12：12.1：12.2：12.5：168%75%78%82%84%8%89.3%95.9%

18、96.3%96%原料药生产工艺原料药生产工艺19化药品种技术转让审评具体要求水分和回流时间对中间体F降解的影响参数范围：水分不超过1.0%；回流时间1.54h关键工艺参数范围的确定关键工艺参数范围的确定E EF F原料药生产工艺原料药生产工艺20化药品种技术转让审评具体要求 关键中间体控制关键中间体控制应列出转让前后生产工艺中的重要中间体的内控标准，应列出转让前后生产工艺中的重要中间体的内控标准，并提供中间体的质量控制的合理性依据。并提供中间体的质量控制的合理性依据。 中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的CQAsCQAs的的控制相关联。控制相关联。

19、基于终产品的基于终产品的CQAsCQAs控制的需要，来制定中间体中相关控制的需要，来制定中间体中相关项目的控制限度项目的控制限度。原料药生产工艺原料药生产工艺21化药品种技术转让审评具体要求p 工艺验证工艺验证根据根据药品注册管理办法药品注册管理办法和有关技术指导原则等要和有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证。求，对生产过程工艺参数进行验证。（518518号文）号文）应对受让方生产的至少应对受让方生产的至少3 3批样品进行生产工艺验证，批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。提供工艺验证方案和工艺验证报告。应结合受让方产品工艺的变化情况对工艺验证结果进应结合受让方

20、产品工艺的变化情况对工艺验证结果进行评价。行评价。 关注双方生产规模、主要生产设备是否发生改变：如改变，关注双方生产规模、主要生产设备是否发生改变：如改变，应提供其生产能力、设备工作原理的差异、操作参数，说明是否应提供其生产能力、设备工作原理的差异、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价。适宜于大生产规模并进行评价。 证明受让方产品具有良好的稳定性，均符合拟定质量标准的证明受让方产品具有良好的稳定性，均符合拟定质量标准的规定。规定。原料药生产工艺原料药生产工艺22三、制剂处方和生产工艺部分三、制剂处方和生产工艺部分1 1、原辅料来源、原辅料来源以文字或列表的形式提供受让方产品中所用原辅料

21、以文字或列表的形式提供受让方产品中所用原辅料的来源的来源说明各原辅料来源与转让方产品中的原辅料来源是说明各原辅料来源与转让方产品中的原辅料来源是否一致。否一致。 原料药来源、辅料种类及来源一般不应发生变更。如来原料药来源、辅料种类及来源一般不应发生变更。如来源有变更，应评价原料药变更的合理性，如研究显示转受源有变更，应评价原料药变更的合理性，如研究显示转受双方样品的质量未发生变化，可予以认可。双方样品的质量未发生变化，可予以认可。232 2、处方组成、处方组成 以列表的形式给出转受双方的处方。以列表的形式给出转受双方的处方。原辅料名称原辅料名称转让方处方转让方处方受让方处方受让方处方是否一致是

22、否一致原料药原料药辅料辅料1辅料辅料2辅料辅料3 原则上受让方产品的处方应与转让方处方保持一致，原则上受让方产品的处方应与转让方处方保持一致，不允许发生处方的变更不允许发生处方的变更。制剂处方工艺制剂处方工艺24 3 3、制剂生产工艺、制剂生产工艺 详细说明受让方的生产工艺、生产主要设详细说明受让方的生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、过程控制与转让方的一备和条件、工艺参数、过程控制与转让方的一致性，生产规模的匹配性致性，生产规模的匹配性 提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料生产规模等资料 。 制剂生产工艺原则上不允许发生变更；如有差异，制

23、剂生产工艺原则上不允许发生变更；如有差异，应说明理由，并提供相应的研究资料应说明理由，并提供相应的研究资料制剂处方工艺制剂处方工艺25关注要点：关注要点：（1 1）主要生产设备和条件、工艺参数一般不允）主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。许变更。 如在转让过程中根据设备的具体情况对工艺参数进如在转让过程中根据设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料。行微小调整，应有充分的验证性研究资料。制剂处方工艺制剂处方工艺26（2 2）生产规模应有匹配性）生产规模应有匹配性 原则上受让方的生产规模应在转让方规模原则上受让方的生产规模应在转让方规模的的1/101/101010倍

24、之间。倍之间。 如果超出该范围，应对生产工艺相关参数的合理如果超出该范围，应对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。性进行验证，提交充分的验证资料。 如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。制剂处方工艺制剂处方工艺27（3 3）注射剂灭菌工艺：）注射剂灭菌工艺： 不认可无菌保证度不符合要求的注射液转让，如不认可无菌保证度不符合要求的注射液转让，如果注射剂的灭菌工艺不合理，应在技术转让的同时对灭果注射剂的灭菌工艺不合理，应在技术转让的同时对灭菌工艺进

25、行变更。菌工艺进行变更。 如：原如：原将灭菌工艺为将灭菌工艺为105灭菌灭菌30分钟，技术转让分钟，技术转让时，应变更为时，应变更为115灭菌灭菌30分钟等分钟等F08的的灭菌工艺。的的灭菌工艺。制剂处方工艺制剂处方工艺28 4 4、关键工艺步骤和中间体的控制、关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。定过程。 对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行

26、评价。参数的确定依据以及合理性进行评价。制剂处方工艺制剂处方工艺29 5 5、工艺验证、工艺验证 应对受让方生产的至少应对受让方生产的至少3 3批样品进行生产工艺验证，批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。提供工艺验证方案和工艺验证报告。 应结合受让方产品工艺的变更情况对工艺验证结应结合受让方产品工艺的变更情况对工艺验证结果进行评价。果进行评价。 关注转受双方的生产规模、主要生产设备是否发生关注转受双方的生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价；证明受让方产品具有

27、否适宜于大生产规模并进行评价；证明受让方产品具有良好的稳定性，均符合自拟质量标准的规定。良好的稳定性，均符合自拟质量标准的规定。制剂处方工艺制剂处方工艺30工艺验证的基本要素：工艺验证的基本要素：批号、批量、生产场所、生产设备批号、批量、生产场所、生产设备工艺条件和关键工艺步骤工艺条件和关键工艺步骤关键工艺参数及工艺参数的可接受范围关键工艺参数及工艺参数的可接受范围中间体控制中间体控制各项检测的抽样方法及计划各项检测的抽样方法及计划检测方法检测方法验证结果验证结果31制剂处方工艺制剂处方工艺工艺验证的重点关注：工艺验证的重点关注：1、工艺验证的时间、场所、设备情况、工艺验证的时间、场所、设备情

28、况2、生产工艺描述：、生产工艺描述：应包括详细的工艺步骤和参数的控制应包括详细的工艺步骤和参数的控制3、工艺验证的批次和批量：、工艺验证的批次和批量：至少为连续生产的三批；至少为连续生产的三批；批量与拟定商业化规模匹配；批量与拟定商业化规模匹配；批量与设备相适应批量与设备相适应32制剂处方工艺制剂处方工艺 eg.工艺验证的批量工艺验证的批量应与设备的生产能力相匹配应与设备的生产能力相匹配风险：风险：无法模拟真实生产的状态无法模拟真实生产的状态33设备设备生产能力生产能力混合制粒机40kg总混机80 kg验证批量1万片2kg（片重200mg）不匹配！制剂处方工艺制剂处方工艺重点关注：重点关注：4

29、、工艺验证内容：、工艺验证内容：验证项目应依据确立的关键工艺步骤和参数范围以及变更内容合理设验证项目应依据确立的关键工艺步骤和参数范围以及变更内容合理设置置验证内容与工艺研究情况相匹配，结合工艺研究和结论开展相应的工验证内容与工艺研究情况相匹配，结合工艺研究和结论开展相应的工艺验证；艺验证；对关键工艺步骤和工艺参数进行监测；对关键工艺步骤和工艺参数进行监测；对中间体和终产品进行检测；对中间体和终产品进行检测；说明取样计划、评价指标、检测结果；说明取样计划、评价指标、检测结果；对出现偏差时的分析溯源方法及控制偏差的措施对出现偏差时的分析溯源方法及控制偏差的措施34制剂处方工艺制剂处方工艺重点关注

30、：重点关注：5、评价方法科学可行；评价指标能够科学反映工艺和质、评价方法科学可行；评价指标能够科学反映工艺和质量情况。量情况。6、验证结论：、验证结论：拟定的生产工艺和生产过程控制措施是否可行；拟定的生产工艺和生产过程控制措施是否可行；确定的关键工艺条件、关键工艺步骤和关键工艺参数（范围）是确定的关键工艺条件、关键工艺步骤和关键工艺参数（范围）是否合理可行；否合理可行；如果出现偏差，是否进行了分析，控制措施是否可行。如果出现偏差，是否进行了分析，控制措施是否可行。35制剂处方工艺制剂处方工艺灭菌工艺验证基本要求：灭菌工艺验证基本要求：终端灭菌工艺：终端灭菌工艺： 1、灭菌前微生物污染水平测定：

31、参考控制限度为、灭菌前微生物污染水平测定：参考控制限度为100CFU/100ml（小（小容量注射液）容量注射液） 2、热分布和热穿透试验：验证中采用的样品情况，温度探头的放置，、热分布和热穿透试验：验证中采用的样品情况，温度探头的放置，热分布试验中各温度探头测定结果，恒温阶段温度差异和波动，热穿热分布试验中各温度探头测定结果，恒温阶段温度差异和波动，热穿透试验的透试验的F0测定结果。测定结果。 热分布试验重点关注空载和满载热分布试验，小水针可不进行热热分布试验重点关注空载和满载热分布试验，小水针可不进行热穿透试验。穿透试验。 3、微生物挑战试验：微生物指示剂来源、种类、规格，试验结果。、微生物

32、挑战试验：微生物指示剂来源、种类、规格，试验结果。36制剂处方工艺制剂处方工艺终端灭菌工艺终端灭菌工艺残存概率灭菌法残存概率灭菌法过度杀灭灭菌法过度杀灭灭菌法验证要求验证要求微生物污染水平测定微生物污染水平测定热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验微生物挑战试验微生物挑战试验热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验灭菌工艺验证基本要求：灭菌工艺验证基本要求：无菌生产工艺：无菌生产工艺：1、培养基模拟灌装验证：、培养基模拟灌装验证： 培养基种类培养基种类 灌装批次灌装批次 灌装量灌装量 检验结果检验结果 其他内容：培养基选择、培养基质量控制、最差条件设计、试其他内容：培养基选择、培养基质量控制、最差条

33、件设计、试验频次等，目前尚未强制要求。验频次等，目前尚未强制要求。37制剂处方工艺制剂处方工艺生产工艺生产工艺过滤除菌工艺过滤除菌工艺无菌分装工艺无菌分装工艺验证要求验证要求培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证除菌过滤系统适应性验证除菌过滤系统适应性验证培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证2、除菌过滤系统适应性验证：、除菌过滤系统适应性验证：滤膜完整性控制滤膜完整性控制微生物截留研究微生物截留研究滤器相容性研究滤器相容性研究析出物研究、化学兼容性研究、药液吸附研析出物研究、化学兼容性研究、药液吸附研究究审评关注：审评关注：过滤前后的滤膜完整性测试：提供具体测定方法和结果；过滤前后的滤膜完整性测

34、试：提供具体测定方法和结果；微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试验结果；验结果；普通溶液型注射液：滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，普通溶液型注射液：滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，是否提供了供应商总结性的报告；特殊的注射液：是否进行了是否提供了供应商总结性的报告；特殊的注射液：是否进行了药液与滤器的相容性研究。药液与滤器的相容性研究。38制剂处方工艺制剂处方工艺6 6、包装材料和容器、包装材料和容器列出转受双

35、方产品所用的包装材料列出转受双方产品所用的包装材料/ /容器，并容器，并说明新产地产品的包材说明新产地产品的包材/ /容器与原产地使用的包容器与原产地使用的包材是否一致。材是否一致。原则上不允许对包装材料原则上不允许对包装材料/ /容器进行变更。容器进行变更。直接接触药品包材须符合直接接触药品包材须符合CFDACFDA目前相关要求目前相关要求制剂处方工艺制剂处方工艺39 三、三、质量研究与质量标准部分质量研究与质量标准部分说明该品种现执行的质量标准。说明该品种现执行的质量标准。说明该品种现执行的质量标准。说明该品种现执行的质量标准。考虑产品转让的同时，是否有必要对质量标准进行修订。考虑产品转让

36、的同时，是否有必要对质量标准进行修订。考虑产品转让的同时，是否有必要对质量标准进行修订。考虑产品转让的同时，是否有必要对质量标准进行修订。如不修订，说明该标准质控水平不低于目前国内外药典同品种如不修订，说明该标准质控水平不低于目前国内外药典同品种如不修订，说明该标准质控水平不低于目前国内外药典同品种如不修订，说明该标准质控水平不低于目前国内外药典同品种标准质控水平，并研究证明该标准对新产地产品的适应性。标准质控水平，并研究证明该标准对新产地产品的适应性。标准质控水平，并研究证明该标准对新产地产品的适应性。标准质控水平，并研究证明该标准对新产地产品的适应性。如有修订，应说明理由，提供相应的研究资

37、料，并列表对比修如有修订，应说明理由，提供相应的研究资料，并列表对比修如有修订，应说明理由，提供相应的研究资料，并列表对比修如有修订，应说明理由，提供相应的研究资料，并列表对比修订前后的质量标准（订前后的质量标准（订前后的质量标准（订前后的质量标准（不包含在不包含在不包含在不包含在38383838号文范围号文范围号文范围号文范围）。）。）。）。以经验证的标准方法对转让后产品与原研（或原产地）产品进以经验证的标准方法对转让后产品与原研（或原产地）产品进以经验证的标准方法对转让后产品与原研（或原产地）产品进以经验证的标准方法对转让后产品与原研（或原产地）产品进行全面系统的质量对比研究。行全面系统的

38、质量对比研究。行全面系统的质量对比研究。行全面系统的质量对比研究。40p 转让中质量标准可不修订的基本考虑转让中质量标准可不修订的基本考虑1 1 1 1、对比论证：、对比论证：、对比论证：、对比论证：目前标准质控水平不低于目前国内外药典同目前标准质控水平不低于目前国内外药典同目前标准质控水平不低于目前国内外药典同目前标准质控水平不低于目前国内外药典同品种标准品种标准品种标准品种标准2 2 2 2、质量标准质量标准符合当前同（类）品种质控要求符合当前同（类）品种质控要求3 3、研究验证：研究验证：研究验证：研究验证：目前标准对新产地产品相适应目前标准对新产地产品相适应目前标准对新产地产品相适应目

39、前标准对新产地产品相适应质量研究与质量标准质量研究与质量标准411 1 1 1、对比论证：、对比论证：、对比论证：、对比论证：目前标准质控水平不低于目前国内外药典同目前标准质控水平不低于目前国内外药典同目前标准质控水平不低于目前国内外药典同目前标准质控水平不低于目前国内外药典同品种标准品种标准品种标准品种标准 如果国内外药典或相关标准对同品种质控要求（如果国内外药典或相关标准对同品种质控要求（如果国内外药典或相关标准对同品种质控要求（如果国内外药典或相关标准对同品种质控要求（ CQAsCQAsCQAsCQAs：有关物质、有关物质、有关物质、有关物质、溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。溶出

40、度等）已经提高，应相应提高质量标准。溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。 现行国家标准现行国家标准 中国药典中国药典 注册标准注册标准 国家相关规定国家相关规定 现行版现行版ICHICH成员国药典标准成员国药典标准 USPUSP、BP/EPBP/EP、JPJP 目前技术审评中对该品种的技术要求目前技术审评中对该品种的技术要求 检查项目检查项目有关物质有关物质含量测定含量测定原质量标准原质量标准修订后标准修订后标准ChP2010ChP2010USP35USP35BP2013/EPBP2013/EP同品种最新注同品种最新注册标准册标准其其 它它质量研究与

41、质量标准质量研究与质量标准42分析方法的研究与验证分析方法的研究与验证对比本品标准与对比本品标准与ICHICH成员国药典同品种标准分析方法成员国药典同品种标准分析方法异同异同进行全面的及针对性的研究与验证进行全面的及针对性的研究与验证相应相应分析方法分析方法对相同多批样品检测结果的对比对相同多批样品检测结果的对比 差异差异及分析及分析u 质控水平的对比论证必要时，与国内外药典同品种分析方法必要时，与国内外药典同品种分析方法进行效能和优势的试验对比或对比论证进行效能和优势的试验对比或对比论证分析方法的分析方法的研究与验证研究与验证标准限度的标准限度的论证与确定论证与确定项目设置项目设置情况对比情

42、况对比质量研究与质量标准质量研究与质量标准43方法学对比研究与验证的一般原则方法学对比研究与验证的一般原则 检测效能检测效能不低于不低于国家标准、中国药典以及现行版国家标准、中国药典以及现行版ICHICH成成员国药典同品种质量标准方法员国药典同品种质量标准方法专属性、灵敏度、准确度专属性、灵敏度、准确度等以及相同多批样品的检测结果等以及相同多批样品的检测结果 对比研究的支持性数据及图谱、相关对比分析、说明或相关论证对比研究的支持性数据及图谱、相关对比分析、说明或相关论证 检出效能的对比检出效能的对比 专属性、灵敏度、精密度专属性、灵敏度、精密度 相同多批样品检测结果的对比相同多批样品检测结果的

43、对比 检出更多的杂质检出更多的杂质 相同杂质的检出量更高相同杂质的检出量更高 检测数据检测数据 统计学差异统计学差异 图谱图谱 科学分析科学分析说明新方法对相应检测的适用性及优势说明新方法对相应检测的适用性及优势体现适用性体现适用性体现适用性体现适用性质量研究与质量标准质量研究与质量标准44 标准方法比标准方法比USPUSP的分离度更好，比的分离度更好，比EPEP分离出的杂质峰更多，分离出的杂质峰更多，比比ChPChP所用的分离时间更短，并达到了更好的分离效果所用的分离时间更短，并达到了更好的分离效果质量研究与质量标准质量研究与质量标准45分析方法杂质检出效能比较分析方法杂质检出效能比较分析分

44、析方法方法杂质杂质分析分析强制降解试验强制降解试验正常样品正常样品碱碱 解解酸酸 解解氧化氧化光照光照杂质数杂质数Lot1Lot2Lot3本品本品标准标准方法方法杂杂质质个数个数111051238434杂杂质质总量总量12.5% 11.6%6.8%13.6%-3.8% 3.3%4.1%USP方法方法杂杂质质个数个数1413131555656杂杂质质总量总量15.6% 14.8% 10.5% 16.9%-4.6% 4.4%5.5%质量研究与质量标准质量研究与质量标准462 2、质量标准符合当前同品种质控要求、质量标准符合当前同品种质控要求 关键质控项目的设置关键质控项目的设置 聚合物、分子量及其

45、分布聚合物、分子量及其分布 新的质控理念新的质控理念 I类金属杂质、遗传毒性杂质等的重点类金属杂质、遗传毒性杂质等的重点控制控制 严格的限度范围严格的限度范围 现行版药典、指导原则对相关杂质的现行版药典、指导原则对相关杂质的控制要求控制要求 采用更先进的分析技术采用更先进的分析技术 提高分析方法的专属性提高分析方法的专属性 质量研究与质量标准质量研究与质量标准473 3 3 3、研究论证：、研究论证：、研究论证：、研究论证：目前标准对新产地产品相适应目前标准对新产地产品相适应目前标准对新产地产品相适应目前标准对新产地产品相适应 API API API API设备、试剂来源等的变化，辅料及其来源

46、、制剂工艺设备、试剂来源等的变化，辅料及其来源、制剂工艺设备、试剂来源等的变化，辅料及其来源、制剂工艺设备、试剂来源等的变化，辅料及其来源、制剂工艺的调整等也可能影响到杂质谱、溶出特性等的调整等也可能影响到杂质谱、溶出特性等的调整等也可能影响到杂质谱、溶出特性等的调整等也可能影响到杂质谱、溶出特性等CQAsCQAsCQAsCQAs 应评估检测方法对转让后产品的适用性及验证：降解杂应评估检测方法对转让后产品的适用性及验证：降解杂应评估检测方法对转让后产品的适用性及验证：降解杂应评估检测方法对转让后产品的适用性及验证：降解杂质、毒性杂质、难溶性口服固体制剂的溶出度质、毒性杂质、难溶性口服固体制剂的

47、溶出度质、毒性杂质、难溶性口服固体制剂的溶出度质、毒性杂质、难溶性口服固体制剂的溶出度 工艺特点、处方组成工艺特点、处方组成工艺特点、处方组成工艺特点、处方组成 产品上市后出现了新问题产品上市后出现了新问题产品上市后出现了新问题产品上市后出现了新问题 对产品的新认识对产品的新认识对产品的新认识对产品的新认识 安全性安全性安全性安全性 有效性有效性有效性有效性 质量可控性质量可控性质量可控性质量可控性 新的质控理念及要求已引进到同类产品新的质控理念及要求已引进到同类产品新的质控理念及要求已引进到同类产品新的质控理念及要求已引进到同类产品 质量研究与质量标准质量研究与质量标准48u现质量标准对受让

48、方产地产品适应性的研究与验证现质量标准对受让方产地产品适应性的研究与验证现质量标准对受让方产地产品适应性的研究与验证现质量标准对受让方产地产品适应性的研究与验证系统且针对性的方法学研究与验证系统且针对性的方法学研究与验证药物溶出药物溶出/ /释放方法适应性及验证释放方法适应性及验证杂质检测方法适应性考察杂质检测方法适应性考察特殊杂质（聚合物、分子量及其分布特殊杂质（聚合物、分子量及其分布）检测方法适应性）检测方法适应性含量测定方法的适用性含量测定方法的适用性 转让后产品与原研产品质量的比较研究转让后产品与原研产品质量的比较研究溶出溶出/ /释放行为考察释放行为考察杂质谱对比研究杂质谱对比研究特

49、殊杂质及质量对比特殊杂质及质量对比质量研究与质量标准质量研究与质量标准49p释放度释放度/ /溶出度溶出度 评价制剂批间质量的一致性；评价制剂批间质量的一致性；评价制剂批间质量的一致性；评价制剂批间质量的一致性；指导新制剂的研发；指导新制剂的研发；指导新制剂的研发；指导新制剂的研发；在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），评估药品质量和疗效的一致性。更和生产工艺放大），评估药品质量和疗效的一致性。更和生产工艺放大），

50、评估药品质量和疗效的一致性。更和生产工艺放大），评估药品质量和疗效的一致性。l区分能力与敏感性区分能力与敏感性仪器装置仪器装置介质介质转速转速取样点取样点释放量测定法释放量测定法质量研究与质量标准质量研究与质量标准501.介质：介质：通常采用四种溶出介质通常采用四种溶出介质（pHpH：1.21.26.86.8，不超过，不超过8 8）： pH = 1.2pH = 1.2的溶液；的溶液； pH = 4.0pH = 4.0醋酸盐缓冲液；醋酸盐缓冲液；pH = 6.8pH = 6.8磷酸盐缓冲液；磷酸盐缓冲液； 水。水。难溶性药物：十二烷基硫酸钠（难溶性药物：十二烷基硫酸钠（SDSSDS）（0.50.

51、5）； 不推荐使用有机溶剂，可用标准化的或高纯度的表面不推荐使用有机溶剂，可用标准化的或高纯度的表面活性剂活性剂FDAFDA：不提倡使用有机溶剂，推荐不提倡使用有机溶剂，推荐SDSSDS，但须证明但须证明其选择和用量的合理性，即应考察对药物的增溶量，其选择和用量的合理性，即应考察对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。以确定最少且最佳的使用浓度。肠溶制剂：肠溶制剂：调释制剂：调释制剂：质量研究与质量标准质量研究与质量标准介质推荐原则：介质推荐原则：水性介质，不提倡添加有机溶剂、不提倡使用纯水水性介质，不提倡添加有机溶剂、不提倡使用纯水难溶性药物可选用表面活性剂，需经研究确定最低且难溶性药物

52、可选用表面活性剂，需经研究确定最低且最佳的使用浓度最佳的使用浓度满足漏槽条件满足漏槽条件( (至少至少3 3倍于药物饱和浓度体积倍于药物饱和浓度体积) ) ，通常，通常 500500、900900或或1000 ml 1000 ml pHpH最好与药物的最好与药物的pKapKa一致：碱性的药物不宜采用酸性的一致：碱性的药物不宜采用酸性的介质，酸性的药物不宜采用碱性的溶出介质介质，酸性的药物不宜采用碱性的溶出介质胶囊剂可能需要在介质中加入酶胃蛋白酶或胰酶，但胶囊剂可能需要在介质中加入酶胃蛋白酶或胰酶，但应根据具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中加应根据具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中加入酶

53、，并充分证明其合理性。入酶，并充分证明其合理性。质量研究与质量标准质量研究与质量标准2.2.温度：温度：370.5370.5； 透皮贴剂透皮贴剂 3232。3.3.转速：转速：转篮法：转篮法：50-100rpm50-100rpm；桨法一般为；桨法一般为50-75rpm50-75rpm，不推，不推荐荐 100rpm100rpm；小杯法；小杯法不提倡采用。不提倡采用。4.4.取样时间与限度：取样时间与限度：单点：单点：一般一般30min30min或或45min45min，溶出度，溶出度70%70%以上。以上。双点：双点：溶解性不好、治疗量与中毒量接近的制剂。溶解性不好、治疗量与中毒量接近的制剂。

54、肠溶制剂：肠溶制剂：酸中（酸中（0.1mol/L 0.1mol/L HClHCl ）2 2小时释放小时释放10%10%，pH6.8pH6.8磷酸缓冲液中，磷酸缓冲液中，45min45min释放大于释放大于70%70%。缓释制剂：缓释制剂：至少至少3 3个取样点，起始点个取样点，起始点0.50.52 2小时，考察药小时，考察药物是否有突释；第二点（物是否有突释；第二点（50%50%）确定释药特性、平衡释放；）确定释药特性、平衡释放；终点（终点（80%80%）考察释药是否基本完全。）考察释药是否基本完全。 质量研究与质量标准质量研究与质量标准u转让前后释药行为对比研究转让前后释药行为对比研究转让前

55、后释药行为对比研究转让前后释药行为对比研究与原研产品对比与原研产品对比与原研产品对比与原研产品对比不同条件下的释药特征考察充分了解释放特性的一致性不同条件下的释药特征考察充分了解释放特性的一致性不同条件下的释药特征考察充分了解释放特性的一致性不同条件下的释药特征考察充分了解释放特性的一致性pH1.2pH1.2pH1.2pH1.2盐酸溶液、盐酸溶液、盐酸溶液、盐酸溶液、 pH4.0 pH4.0 pH4.0 pH4.0醋酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、 pH6.8 pH6.8 pH6.8 pH6.8磷酸盐缓冲液、水磷酸盐缓冲液、水磷酸盐缓冲液、水磷酸盐缓冲液、水产品批内均一性

56、及批间重现性考察考证生产工艺的稳定产品批内均一性及批间重现性考察考证生产工艺的稳定产品批内均一性及批间重现性考察考证生产工艺的稳定产品批内均一性及批间重现性考察考证生产工艺的稳定性。性。性。性。单点测定值平均数单点测定值平均数单点测定值平均数单点测定值平均数RSDRSDRSDRSD（早期（早期（早期（早期20%20%20%20%、后续、后续、后续、后续10% 10% 10% 10% ）质量研究与质量标准质量研究与质量标准杂质含量控制杂质含量控制高纯度高纯度低纯度低纯度杂质控制杂质控制纯度控制纯度控制杂质含量、种类杂质含量、种类各种潜在杂质各种潜在杂质杂质谱控制杂质谱控制通过强调主成份纯度，控制

57、其余杂质通过强调主成份纯度，控制其余杂质强调杂质含量、个数的控制强调杂质含量、个数的控制各种潜在杂质的系统控制各种潜在杂质的系统控制杂质控制理念的跃迁杂质控制理念的跃迁p 杂质研究与控制杂质研究与控制质量研究与质量标准质量研究与质量标准55各种潜在杂质及其可能的来源各种潜在杂质及其可能的来源基于基于QbDQbD理念的杂质控制策略理念的杂质控制策略p 杂质谱分析杂质谱分析质量研究与质量标准质量研究与质量标准56p 杂质谱概念的引入，进一步厘清了杂质研究与杂质谱概念的引入，进一步厘清了杂质研究与控制的基本思路控制的基本思路以终为始以终为始 以源为始以源为始 避免了高风险杂质失控避免了高风险杂质失控

58、被动控制被动控制 主动控制主动控制 实现了杂质的根本控制实现了杂质的根本控制个别控制个别控制 系统控制系统控制 全面掌控各种潜在杂质全面掌控各种潜在杂质质量研究与质量标准质量研究与质量标准57从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法“以源为始以源为始”与与“以终为始以终为始”E.g.：某原料药根据工艺路线进行杂质谱分析，表明可能某原料药根据工艺路线进行杂质谱分析，表明可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物但最初建但最初建立的分析方法未全部检测到，鉴于其风险程度，重新建立的分析方法未全部检测到，鉴于其风险程度，重新建立针对

59、性方法检出，在毒理学评估基础上，进行了严格立针对性方法检出，在毒理学评估基础上，进行了严格控制控制（杂质对照品法，（杂质对照品法，ppmppm水平）。水平）。质量研究与质量标准质量研究与质量标准58在杂质谱分析指导下，从杂质产生的源头入手，优化制定合在杂质谱分析指导下，从杂质产生的源头入手，优化制定合在杂质谱分析指导下，从杂质产生的源头入手，优化制定合在杂质谱分析指导下，从杂质产生的源头入手，优化制定合理的物料控制、生产过程控制措施和包装贮藏条件，从理的物料控制、生产过程控制措施和包装贮藏条件，从理的物料控制、生产过程控制措施和包装贮藏条件，从理的物料控制、生产过程控制措施和包装贮藏条件，从根

60、本根本根本根本上上上上优化控制杂质产生的因素，实现杂质的有效控制。优化控制杂质产生的因素，实现杂质的有效控制。优化控制杂质产生的因素，实现杂质的有效控制。优化控制杂质产生的因素，实现杂质的有效控制。p 杂质谱分析杂质谱分析由由“被动控制被动控制”到到“主动控制主动控制”质量研究与质量标准质量研究与质量标准59 p 杂质谱分析杂质谱分析由由“个别控制个别控制”到到“系统控制系统控制”60质量标准质量标准-各种杂质的系统控制各种杂质的系统控制杂质杂质各称各称EP7.0EP7.0USP34USP34JP16JP16ChP2010ChP2010申报标准杂质申报标准杂质控制限度控制限度杂质杂质A A消旋

61、体消旋体0.2%0.2%/ / /0.3%0.3%0.1%0.1%杂质杂质B B消旋体消旋体0.20.2/ / / /0.1%0.1%杂质杂质C C消旋体消旋体0.2%0.2%0.3%0.3%/ / /0.1%0.1%杂质杂质D D消旋体消旋体0.2%0.2%/ / / /0.1%0.1%杂质杂质E E消旋体消旋体0.2%0.2%0.3%0.3%/ /0.2%0.2%0.2%0.2%杂质杂质F F消旋体消旋体0.2%0.2%0.3%0.3%/ / /0.1%0.1%杂质杂质G G/ /0.8%0.8%0.4%0.4%1.0%1.0%0.5%0.5%杂质杂质H H/ /0.3%0.3%/ / /

62、0.2%0.2%任何未知任何未知杂质杂质0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%总杂质总杂质0.5%0.5%（异构体除（异构体除外）外）0.5%0.5%1.0%1.0%（异构体除（异构体除外）外）0.5%0.5%（异构体除外）（异构体除外）0.5%0.5%61n依据文献报道（国内外药典等）锁定依据文献报道（国内外药典等）锁定基本杂质基本杂质n依据制备工艺，分析潜在的依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质工艺杂质n基于结构特征，分析可能的基于结构特征，分析可能的降解产物降解产物 n通过强制降解试验，通过强制降解试验，验证降解产物验证降解产物的存在与检出的存在与检

63、出n与原研市售品的杂质情况对比研究，明确与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同杂质异同np杂质来源的分析论证杂质来源的分析论证 杂质谱分析的切入点杂质谱分析的切入点质量研究与质量标准质量研究与质量标准62u杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路质量研究与质量标准质量研究与质量标准63 五、五、稳定性研究部分稳定性研究部分应提供应提供应提供应提供受让方受让方受让方受让方3 3批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，并与转让方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后并与转让方产品的稳

64、定性数据进行比较，分析技术转让后并与转让方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后并与转让方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后产品的稳定性有无差异。产品的稳定性有无差异。产品的稳定性有无差异。产品的稳定性有无差异。 考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。 加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点64根据变更对质量的影响

65、程度及化合物的稳定性，一般应采根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应采根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应采根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应采用用用用3 3批受让方样品进行批受让方样品进行批受让方样品进行批受让方样品进行6 6个月加速及长期留样考察，并与转个月加速及长期留样考察，并与转个月加速及长期留样考察，并与转个月加速及长期留样考察，并与转让方产品对比考察。让方产品对比考察。让方产品对比考察。让方产品对比考察。 重点关注重点关注重点关注重点关注CQAsCQAsCQAsCQAs（溶出度、杂质种类、杂质含量等）等项目的变化。溶出度、杂质种类、杂质含量等）等

66、项目的变化。溶出度、杂质种类、杂质含量等）等项目的变化。溶出度、杂质种类、杂质含量等）等项目的变化。 非注射剂品种，如转让前后样品均进行了非注射剂品种，如转让前后样品均进行了非注射剂品种，如转让前后样品均进行了非注射剂品种，如转让前后样品均进行了6 6个月加速试验和至少个月加速试验和至少个月加速试验和至少个月加速试验和至少6 6个月个月个月个月长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的有效期，但最长

67、为有效期，但最长为有效期，但最长为有效期，但最长为2424个月个月个月个月 对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为1212个月。如与原稳定个月。如与原稳定个月。如与原稳定个月。如与原稳定性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。稳定性研究稳定性研究65如果转受双方产品的原辅料来源

68、、处方工艺等保持严格一如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一致，也可适当减少研究批次和研究时间。致，也可适当减少研究批次和研究时间。致，也可适当减少研究批次和研究时间。致，也可适当减少研究批次和研究时间。518518号文：号文：号文：号文：药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转等与转等与转等与转让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。有效期以转让方药品有效期为准。有效期以转让方药品有效期为准。有效期以转让方药品有效期为准。稳定性研究稳定性研究66 67