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1、新药研究概论新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论新药研究概论 引言引言 Introduction 先先导化合物的化合物的产生生 Lead discovery 先先导化合物的化合物的优化化 Lead optimization Introduction 新新药研研发 R&D of New Drugs 新新药 新新药研研发过程程 新新药研研发涉及学科涉及学科 新新药研研发特点特点 药物分子物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先先导化合物化合物 Lead CompoundNew Drugs 新新药系指我国未生系指我国未生产过
2、的的药品。按品。按审批管理的要求，新批管理的要求，新药分分为中中药、化学化学药品和生物品和生物药品（新品（新药审批批办法）法）新化学新化学实体体 NCE new chemical entities 首次成首次成为药品的新化学品的新化学结构构新药研发过程新药研发过程1、制定研究、制定研究计划，划，设计实验方案并方案并实施施之，之，获得得 潜在潜在NCE2、临床前研究，床前研究，获得得 IND（investigational new drug） 西西药临床前床前22项（新（新药证书，25项） 中中药临床前床前19项（新（新药证书，22项）新药研发过程新药研发过程3、临床床试验（或（或临床床验证），
3、），获得得 NDA（new drug approval） Phase I: 2030例健康受例健康受试者者 Phase II: 不少于不少于100例典型患者例典型患者 Phase III: 不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，、上市后研究，临床床药理理一一类试生生产期，期，Phase IV: 2000例例 新药研发是一项系统工程，涉新药研发是一项系统工程，涉及多个学科及多个学科 分子生物学分子生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物分析化学 药理学药理学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学发现发现I 期
4、期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 新药研发特点新药研发特点 投投资高高 周期周期长 风险高高 利利润高高 竞争激烈争激烈 Introduction 新新药研研发 R&D of New Drugs 新新药 新新药研研发过程程 新新药研研发涉及学科涉及学科 新新药研研发特点特点 药物分子物分子设计
5、 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先先导化合物化合物 Lead Compound药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（物的基本属性（安全性、有效性、安全性、有效性、稳定性、可控性定性、可控性），在一定意），在一定意义上，上，
6、由由药物的化学物的化学结构所决定构所决定 药物分子物分子设计是是实现新新药创制的主制的主要途径和手段要途径和手段 通通过科学的构思和理科学的构思和理论的的规划，构建划，构建具有具有预期期药理活性的新化学理活性的新化学实体的分体的分子操作。子操作。Molecular drug design 创制新制新药的四要素的四要素 生物靶生物靶标的的选择 检测模型的确定模型的确定 先先导化合物的化合物的发现 先先导化合物的化合物的优化化Molecular drug design药物分子物分子设计由多学科相互穿插，由多学科相互穿插，交替交替进行行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因
7、组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction新新药研研发 R&D of New Drugs新新药新新药研研发过程程新新药研研发涉及学科涉及学科新新药研研发特点特点药物分子物分子设计 Molecular Drug Design概念及内容概念及内容先先导化合物化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound简称先称先导物（物（Lead），是指新），是指新发现的的对某种靶某种靶标和模型呈和模型呈现明确明确药理理活性的化合物
8、。活性的化合物。应与与 hit 相区相区别Lead compoundsA lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础分子的多
9、分子的多样性、互性、互补性和相似性构成了性和相似性构成了设计方法的策略基方法的策略基础分子的分子的多多样性（性（diversity）是先是先导物物发现的的物物质基基础分子的分子的互互补性（性（complementarity）是分子是分子识别和受体和受体-配体配体结合的基合的基础和推和推动力力分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的在不同的层次上次上有不同的含有不同的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性Lead discovery分子的多分子的多样性性天然生物活性物天然生物活性物质组合化学合
10、化学组合生物合成和合生物合成和组合生物催化合生物催化基于基于临床副作用床副作用观察察产生先生先导物物虚虚拟筛选分子的互分子的互补性性基于生物大分子基于生物大分子结构和作用机理的构和作用机理的药物分物分子子设计反反义寡核苷酸寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的基于内源性配体分子的药物物设计过渡渡态类似物似物肽模模拟物物生物生物电子等排置子等排置换类似物似物变换药物合成的中物合成的中间体体基于代基于代谢转化化天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物天然生物活性物质来源广泛来源广泛 植物植物 动
11、物物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物天然生物活性物质的特点的特点 新新颖的的结构构类型（分子多型（分子多样性）性） 独特的独特的药理活性理活性 资源有限及地域性差异源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数大多数结构复构复杂，作用，作用强度不同度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物天然生物活性
12、物质作为先导物喜喜树碱碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物局麻局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物抗生素抗生素类天然抗生素
13、天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物他汀他汀类降脂降脂药美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物动物毒素物毒素蛇毒蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗受体拮抗剂肌松肌松药蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓，溶血栓酶抗栓抗栓药鱼毒毒Tetrodotoxin，钠
14、通道阻断通道阻断剂心血心血管管药物物蜂毒蜂毒Apamin，钙通道阻断通道阻断剂和和钾通道开通道开放放剂心血管心血管药物物组合化学组合化学Combinatorial chemistry同同时制制备含众多分子的化合物含众多分子的化合物库以代数以代数级数增加构建数增加构建块的数目，的数目，库容容量量则以几何以几何级数增加数增加与高通量与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技）技术结合，可极大合，可极大地加快先地加快先导物物发现和和优化的速度化的速度组合合成组合合成Combinatorial synthesis平行合成和混分合成平行合成和混分合成固相合成和液相合成
15、固相合成和液相合成小分子小分子组合合成合合成计算机算机辅助助设计及虚及虚拟库合成合成八学期八学期选修修课“组合化学与新合化学与新药研研究究”组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis基本原理基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis基本原理基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物
16、转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库岩白菜内酯的生物催化组合库 基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用与 作用的分离作用的分离异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展磺胺家族的发展单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用筛选发现先导物筛选发现先导物随机与非随机随机与非随机筛选 Random/
17、nonrandom screening高通量高通量筛选 High-throughput screening (HTS)虚虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening用用计算机算机筛选的方法称的方法称为虚虚拟筛选，或，或称称in silico筛选 ，成，成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。用一系列用一系列“基于知基于知识的的滤片片”对虚虚拟库“筛选”，以，以“浓缩”出能出能够满足足预定定标准的化合物。准的化合物。这些些滤片包括片包括类药性性( (drug like) )，药代代动力学性力学性质，毒性，知，毒性，知识产权问题以及与以
18、及与受体的互受体的互补性或与配体的相似性等，是性或与配体的相似性等，是通通过数据数据库搜搜寻和和计算化学算化学实现的。的。 Virtual screening类药性类药性Lipinski归纳的的“类药5 5规则”( (Rule of Five) )，概括了，概括了类药的最低的最低标准，即分子准，即分子量在量在500500以下；以下；氢键的的给体不超体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超的接受体不超过1010个；个；计算的分配算的分配系数系数( (正辛醇正辛醇- -水系水系统)clogP)clogP值不超不超过5 5。上述原上述原则只限于化合物只限于化合物经被被动扩散机理散机理的吸收。的吸收。化
19、合物的柔性不宜化合物的柔性不宜过强。否。否则会存在会存在许多种构象多种构象 化合物不得含有重金属和反化合物不得含有重金属和反应活性基活性基团。 药代动力学性质药代动力学性质临床床试验被被终止淘汰的候止淘汰的候选药物物40%40%是由于是由于药代代动力学不合理造成的力学不合理造成的 决定决定药物能物能够穿越穿越细胞膜并在胞胞膜并在胞浆中中转运的运的性性质是分子的化学是分子的化学结构，表构，表现在分子量，离在分子量，离解常数，解常数，亲脂性，极性表面脂性，极性表面积，以及形成，以及形成氢键的数目等的数目等 药物的代物的代谢转化主要在肝化主要在肝脏中中发生。将生。将细胞胞色素色素P450 2D6P4
20、50 2D6和和3A43A4催化中心的三催化中心的三维结构作构作为药效效团，可用于，可用于预测未知化合物的代未知化合物的代谢命命运。通运。通过分析化合物的三分析化合物的三维结构与半衰期的构与半衰期的相关性，可以来相关性，可以来预测未知物的代未知物的代谢模式模式 毒性的预测毒性的预测基于已有化合物的毒性和基于已有化合物的毒性和结构特征，构特征，经线性判性判别分析和多重回分析和多重回归分析得到的模分析得到的模型，可用来型，可用来预测未知物的毒性。未知物的毒性。基于知基于知识的的专家系家系统( (knowledge-based system) )的的软件如件如DEREKDEREK，可批，可批处理化合
21、物理化合物的致癌性、致畸性、致突的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另毒等。另一个基于知一个基于知识的的专家系家系统是是HazardExpertHazardExpert程序，通程序，通过输入化合物名入化合物名称、称、给药途径、途径、剂量和用量和用药时程，程序程，程序可可给出出结果。果。基于结构的设计基于结构的设计 在受体在受体结构信息已知的情况下，可构信息已知的情况下，可根据根据结合部位的三合部位的三维结构信息，用构信息，用分子分子对接方法，接方法，对互互补性好、性好、评分分高的化合物，可高的化合物，可预计有有较强的的亲和和力
22、。若不知受体的三力。若不知受体的三维结构，可根构，可根据据药效效团特征特征筛选虚虚拟库，并以不，并以不同程度的限制条件，同程度的限制条件，“滤除除”与与药效效团无相似性的分子。无相似性的分子。 知识产权的预测知识产权的预测化合物具化合物具备自主的知自主的知识产权和和专利利保保护的前景，是开的前景，是开发决策的重要指决策的重要指标，筛选虚虚拟库和和组合合库时要剔除要剔除已被其它已被其它专利覆盖或有可能侵利覆盖或有可能侵权的的化合物。所以，完化合物。所以，完备的化合物的化合物检索索查新系新系统可确保化合物可确保化合物结构的新构的新颖性。性。 Lead discovery分子的多分子的多样性性天然生
23、物活性物天然生物活性物质组合化学合化学组合生物合成和合生物合成和组合生物催化合生物催化基于基于临床副作用床副作用观察察产生先生先导物物虚虚拟筛选分子的互分子的互补性性基于生物大分子基于生物大分子结构和作用机理的构和作用机理的药物分物分子子设计反反义寡核苷酸寡核苷酸基于生物大分子结构基于生物大分子结构和作用机理设计先导物和作用机理设计先导物 合理合理药药物物设计设计 Rational drug design合理合理药物物设计即以即以药物作用靶点的三物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制构和生物化学作用机制为基基础进行行药物物设计的方法的方法Structure-based drug designM
24、echanism-based drug designStructure-based drug design了解生物大分子（受体）的三了解生物大分子（受体）的三维结构，构，特特别是与配体分子形成的复合物的三是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提构，是前提大分子与小分子的大分子与小分子的结合模式是基合模式是基础多种方法并用多种方法并用数据数据库搜搜寻分子碎片分子碎片连接接从从头构建构建HIV proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorInteractions between enzyme and substrate peptidePept
25、idomimetic HIV protease inhibitorsP1P1H-bonddonor/acceptor8.5-12.0 3.5-6.5 3.5-6.5 HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitorsHIV protease inhibitorsCHH4.1-6.1 4.4-6.4 1.8-3.8 HIV protease inhibitorsIC50=0.32 mol/L由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物作用于同一受体的药物活性
26、构象分析作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象伸展型构象平面伸展型构象平面伸展型构象从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACE抑制剂抑制剂 ACE的功能的功能将将Angiotensin I 从从羧基端水解掉二基端水解掉二肽，活化成活化成Angiotensin II将将Bradykinin 从从羧基端水解掉二基端水解掉二肽失失活活 天然天然ACE底物及一些底物及一些肽类天然天然 ACE抑制抑制剂每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 Angiot
27、ensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽舒缓激肽 BradykininArg-Pro-Pr
28、o-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张Hypothetical active site of carboxypeptidase AHypothetical binding of inhibitors to ACE血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等Mechanism-based drug designGABA转氨氨酶抑制抑制剂氨己氨己烯酸酸酶的的过渡渡态类似物抑制似物抑
29、制剂GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides能能够与与DNA 或
30、信使或信使RNA发生特异性生特异性结合，分合，分别阻断核酸的阻断核酸的转录或翻或翻译功能，阻止与病理功能，阻止与病理过程相关的核酸程相关的核酸或蛋白或蛋白质的生物合成。的生物合成。这种可与种可与DNA或信使或信使RNA结合的互合的互补链称作称作反反义寡核苷酸。寡核苷酸。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides基因治基因治疗主要用于由基因主要用于由基因组的缺陷的缺陷或在或在转录或翻或翻译过程中的失常而程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。性疾病。碱基配碱基配对是反是反义核酸作用的基核酸作用的基础Common buil
31、ding-blocks of nucleic acids反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反反义核苷酸作核苷酸作为药物的条件物的条件制制备方法方法简便、便、经济具有一定的具有一定的稳定性定性具有具有较强的的细胞通透性胞通透性能在靶能在靶细胞内保持一定的胞内保持一定的浓度度能与靶能与靶细胞内特定位点作用胞内特定位点作用不与其他生物大分子反不与其他生物大分子反应反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotidesmRNA反义核酸反义核酸反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反反义寡核苷酸的分子大小是寡核苷酸
32、的分子大小是设计的的重要重要环节1225范范围，1520较佳佳反反义核苷酸的核苷酸的类似物似物局部修局部修饰（碱基（碱基杂环、硫代、甲基磷、硫代、甲基磷酸酸酯等）等）骨架骨架类似物（似物（PNA等）等）反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides福米韦生福米韦生 Fomivirsenlowercase, deoxyribose (DNA);s, phosphorothioate linkagePeptide Nucleic Acids (PNA)small interfering RNAs (siRNAs)ITALIC, 2-O-methylriboseLead d
33、iscovery and optimization分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的基于内源性配体分子的药物物设计过渡渡态类似物似物肽模模拟物物生物生物电子等排置子等排置换类似物似物变换药物合成的中物合成的中间体体基于代基于代谢转化化从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物酶反反应过程：程：酶抑制抑制剂酶结构构底物、底物、过渡渡态、产物物结构构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制抑制剂等等抗代抗代谢物：物：酶抑制抑制剂，致死合成，致死合成与受体作用与受体作用过程：激程：激动剂或拮抗或拮抗剂受体受体结构构配体配体结构构肾上腺素能上腺素能药物、胆碱能物、胆碱能药物、
34、甾体物、甾体药物等物等5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点定靶点组胺胺H2受体受体 确立研确立研发目目标抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药物物 建立建立动物物筛选模型麻醉兔灌胃模型麻醉兔灌胃从从H2受体天然激受体天然激动剂组胺入手，以胺入手，以其其为先先导结构，保留咪构，保留咪唑环，改，改变侧链，开始开始优化化H2受体拮抗剂类
35、抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药肽模拟物肽模拟物蛋白蛋白酶抑制抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体羟基亚乙基等排体Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitorsPeptidomimetic HIV-1 protease inhibitors腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂腺苷脱
36、氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关血栓形成的关键步步骤是是纤维蛋白原与血小板蛋白原与血小板IIb/IIIa受体受体结合。合。被被IIb/IIIa受体受体识别和相互作用的主要区段和相互作用的主要区段是是纤维蛋白原的三蛋白原的三肽片断片断Arg-Gly-Asp（RGD）。）。蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有RGD的的线形或形或环状状肽，是阻断是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚受体活化从而抑制血小板聚集的集的药效效团。含有或模含有或模拟RGD结构
37、的构的肽或或拟肽可作可作为纤维蛋白原的拮抗蛋白原的拮抗剂，是，是创制抗血栓制抗血栓药物的一物的一个新途径。个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanRoxifiban生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1919, Langmuir，无机化学，无机化学原子原子总数相同，数相同，电子子总数相同，数相同，电子的排子的排列状列状态相同的分子或原子相同的分子或原子团，叫做，叫做电子等子等排体排体 Isosteres，或，或译同同电异素物异素物同同电异素物的物理性异素物的物理性质有惊人的相似之有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-C
38、O32- 生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学，有机化学 具有同数的价具有同数的价电子的分子或原子子的分子或原子团，不不论是否包含同数的原子或是否包含同数的原子或总数相数相同的同的电子，都叫做子，都叫做电子等排体子等排体氢化物置换规则氢化物置换规则Hydride displacement theory从周期表中的第四列起，任何一个元素从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个的原子与一个或几个氢原子原子结合成的分合成的分子或原子子或原子团，就化学作用的，就化学作用的观点点说，都，都可以当作是假原子可以当作是假原子
39、 pseudo atom假原子的化学性假原子的化学性质，由其所含的，由其所含的氢原子原子数目的不同而有差数目的不同而有差别，但都依次与其，但都依次与其邻近的近的较高族元素相似高族元素相似Hydride displacement theory生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1932, Erlenmeyer，药物化学物化学原子原子团中只有中只有边界界电子子 boundary electrons 或或外外围电子子 outer electrons 的数目是决定的数目是决定电子等排体的条件子等排体的条件用用电子等排体性子等排体性质相似的原理研究相似的原理研究药理作理作用与化学用与化学
40、结构的关系构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism50 Friedman, 生物生物电子等排子等排 外外围电子数目相同或排列相似，具子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基原子、基团或部分或部分结构，即构，即为生物生物电子等排体子等排体Friedmans Bioisosteres I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -
41、O- -NH- (in aromatic ring)生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSRclassical isosteres
42、3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSi b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-nonclassical isosteres1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4
43、. Carbonyl groupnonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group nonclassical isosteres8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenBioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitorsIn vitro inhibition of acetylcholinesterase： pyridine, thiadiazole, and t
44、riazine replacementof the pyridazine ringAn indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the het
45、erocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性Topliss决策法决策法类似物变化的一般方法类似物变化的
46、一般方法剖裂物剖裂物同系物同系物引入引入烯键合合环和开和开环大基大基团的引入、去除或置的引入、去除或置换改改变基基团的的电性性生物生物电子等排子等排孪药剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互彼此互为同系物同系物 同系物的理化性同系物的理化性质及生物活性的及生物活性的变化无化无统一一规律律 递变 gradation 交替交替 alternation 翻翻转 inversionabcdea. 溶解度溶解度 mol 106/lb. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒
47、数 l/mol 106c. 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇GradationnEEn活性递增活性递增0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HRSpasmoly
48、tic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲和性受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性羟苯乙酮衍
49、生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nInversionR血压升高血压升高血压降低血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9InversionCarbachol拟胆碱药拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药抗胆碱药引入烯键引入烯键插插烯原理（原理（Vinylogy principle）：插）：插烯物物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之之间的的电性可性可通通过共共轭双双键传递。可可应用于其他共用于其他共轭体系：体系：亚胺、乙炔基、胺、乙炔基、苯苯环、芳、芳杂环等。等。引入烯键引入烯键在在饱和碳和碳链上引入双上引入双键，分子的构型和，分子的构型和构象改构
50、象改变较大，生物活性大，生物活性变化也化也较大。大。插插烯物与原物与原药物相比，通常易代物相比，通常易代谢降解、降解、活性降低和毒性可能增大（共活性降低和毒性可能增大（共轭双双键的的反反应性）。性）。插插烯物物变换时，A-(CH=CH)n-B，改，改变了了A、B间的距离。的距离。引入烯键引入烯键引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短合环和开环合环和开环合合环使构象固定，影响使构象固定，影响药效学性效学性质药效不效不变药效增效增强药效降低效降低产生新生新药效效活性构象的研究活性构象的研究改改变药动学性学性质，可用于，可用于设计前前药合环和开环合环和开环作用增强作用增强合环和开环合环
51、和开环合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环氯胍氯胍前药前药环氯胍环氯胍大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换引入大基引入大基团往往造成生物活性很大往往造成生物活性很大变化化, 甚至造成作用翻甚至造成作用翻转在易在易变结构附近引入障碍基构附近引入障碍基团，可，可稳定定易易变部位部位将将稳定基定基团换以易以易变基基团，可使作用限，可使作用限于局部或迅速代于局部或迅速代谢失活，减失活，减轻副作用副作用引入极性或离子性基引入极性或离子性基团，可限制，可限制药物分物分布布引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成
52、生物活性很大变化在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性
53、或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用 改变基团的电性改变基团的电性诱导效效应由于元素由于元素电负性的不同，分子内性的不同，分子内电荷沿着荷沿着单键移移动所所产生的静生的静电引力引力共共轭效效应分子中存在的分子中存在的 共共轭或或p 共共轭，由于，由于电子的离域化而子的离域化而导致致电荷的流荷的流动诱导效应（诱导效应（+I/-I）负诱导效效应的吸的吸电子性子性强弱弱顺序序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR,
54、-F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C CH正正诱导效效应的推的推电子性子性强弱弱顺序序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-共轭效应（共轭效应（+R/-R）同同时具有具有-R和和-I的基的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3同同时具有具有+R和和+I的基的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3同同时具有具有+R和和-I的基的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH
55、2, -NR2, -NHCOR孪药孪药 Twin drugs拼合原理拼合原理 Association principle药理作用的理作用的类型型拼合拼合结构的构的专属性属性有效有效剂量量拼合的方式拼合的方式孪药 两个相同的或不同的先两个相同的或不同的先导物或物或药物物经共价共价键连接，接，缀合成新的分子，称作合成新的分子，称作孪药。双分子孪药双分子孪药协同孪药协同孪药 双效作用孪药双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连通过间隔基相连药效结构的拼合药效结构的拼合药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物抗结核抗结核药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导
56、物基于代谢转化发现和优化先导物基于代谢转化发现和优化先导物代代谢活化活化活性代活性代谢物作物作为先先导物物前前药设计代代谢失活失活软药设计基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物磺胺的磺胺的发现基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物抗抗疟药环氯胍胍保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化前药概念的提出前药概念的提出Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前提出前药概念，描述概念，描述经过生物生物转化后才化后才显示出示出药理作用的任何化合物理作
57、用的任何化合物Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出提出药效潜伏化概念，通效潜伏化概念，通过对生物活性化生物活性化合物的化学修合物的化学修饰形成新的化合物，后者在形成新的化合物，后者在体内体内酶的作用下的作用下释放出母体化合物而放出母体化合物而发挥作用。作用。前药的概念前药的概念前前药（prodrug）泛指一）泛指一类体外活性体外活性较小小或无活性，在体内或无活性，在体内经酶或非或非酶作用，作用，释出出活性物活性物质而而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。载体体连接前接前药（carr
58、ier-linked prodrug）生物前体（生物前体（bioprecursor）前前药特指将活性特指将活性药物（原物（原药）与某种化学）与某种化学基基团、片段或分子（或称、片段或分子（或称暂时转运基运基团）经共价共价键连接，生成的新化学接，生成的新化学实体。体。生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药氨氨苄西林的口服吸收率西林的口服吸收率为40，其前，其前药几乎可几乎可以定量吸收（以定量吸收（9899%）前前药在血液中在血液中释放氨放氨苄西林
59、的速度快（不西林的速度快（不 超超过15 min）巴氨西林巴氨西林释放出的放出的载体是体内存在的物体是体内存在的物质，所，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨氨苄西林的血西林的血药浓度相当度相当前前药用量（用量（0.8-1.0g/d）比氨）比氨苄西林用量西林用量（2.0g/d）少得多）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内在体内释放出氨放出氨苄西林后才表西林后才表现出活性出活性前药的特征前药的特征原原药与与载体一般以共价体一般以共价键连接接前前药可在体内断裂形
60、成原可在体内断裂形成原药，为可可逆性或生物可逆性逆性或生物可逆性药物物前前药应无活性或活性低于原无活性或活性低于原药前前药与与载体分子体分子应无毒性无毒性前前药在体内在体内产生原生原药的速率的速率应是快是快速速动力学力学过程，以保障原程，以保障原药在作用在作用部位快速部位快速释放，有足放，有足够的的药物物浓度，度，并并应尽量减低前尽量减低前药的直接代的直接代谢。制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇醇类：酯、缩醛或或缩酮 羧酸酸类：酯、伯、伯酰胺、酸胺、酸酐 胺胺类：酰胺、胺、亚胺、偶氮胺、偶氮 脒类：氨基甲酸：氨基甲酸酯 羰基基类：缩醛或或缩酮、噁噁唑啉、啉、噻唑啉、啉、亚胺、胺、肟前药的
61、应用前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性提高作用部位特异性 提高化学提高化学稳定性定性 消除不适宜的制消除不适宜的制剂性性质 延延长作用作用时间 增加水溶性增加水溶性 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服无活性口服吸收好口服吸收好 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，提高角膜渗透，水溶液稳定存放水溶液稳定存放 提高作用部位特异性提高作用部位特异性部位指向性部位指向性药物物输送送 Site-directed drug delivery 能增加或能增加或选择性性转运原运原药到达作用到达作用部
62、位的前部位的前药部位特异性部位特异性药物物释放放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前生作用的前药Site-directed drug delivery异丙异丙酰肼中中酰基基对选择性性转运的影响运的影响异丙酰肼异丙酰肼单胺的增加率（）单胺的增加率（）心脏心脏 大脑大脑比率比率异烟肼异烟肼100 1001.0L-谷氨酰异丙肼谷氨酰异丙肼75 2503.3棕榈酰异丙肼棕榈酰异丙肼145 600.4Site-directed drug delivery 由于胆酸由于胆酸药物复合体可被胆酸物复合体可被胆酸转运系运系统识
63、别，故胆酸可用于肝故胆酸可用于肝脏特异性靶向特异性靶向给药 Site-specific drug release细菌细菌大肠抗炎大肠抗炎 Site-specific drug release 提高化学稳定性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 延长作用时间延长作用时间增加水溶性增加水溶性增加水溶性增加水溶性三节前药三节前药 Tripartate prodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药三节前药 Tripartate prodrug口服吸收口服吸收40口服吸收口服吸收
64、9915min释出释出Ampicillin协同前药协同前药 Mutual prodrug大分子药物载体系统聚合物前药大分子药物载体系统聚合物前药Polymer chainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统聚合物前药大分子药物载体系统聚合物前药抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPTTarget 表面抗原表面抗原单克隆抗体单克隆抗体 酶酶前药前药原药原药ADEPT的酶系的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸碱性磷酸酶糖苷糖苷酶青霉素青霉素酰胺胺酶 -内
65、内酰胺胺酶MMCI前药前药W14F(ab)2-CPG2MMCI作作为CPG2的底物的底物优于氮芥；原于氮芥；原药的的细胞毒作胞毒作用也更用也更强。体外。体外绒毛膜癌毛膜癌细胞系胞系试验，前，前药加加酶活活性性强于前于前药活性活性100倍。体内倍。体内试验可完全或明可完全或明显抑制抑制肿瘤生瘤生长。ADEPT -Lactamase癌细胞癌细胞单抗单抗 -内酰胺酶内酰胺酶软药软药 Soft drug软药是指一是指一类本身有治本身有治疗效用或生效用或生物活性的化学物活性的化学实体，当在体内起作体，当在体内起作用后，用后，经预料的和可控的、通常料的和可控的、通常为一步反一步反应的代的代谢作用，作用，转
66、变成无活成无活性和无毒性的化合物。性和无毒性的化合物。硬硬药的的软性性类似物似物以无活性代以无活性代谢物物为线索索设计软药软药软药 Soft drug与已知硬与已知硬药的的结构很相似构很相似在非必在非必须结构部位有易构部位有易变结构构主要或唯一的代主要或唯一的代谢途径是可途径是可预知的知的通通过结构修构修饰可以可以调控代控代谢速率速率代代谢产物的毒性和活性极低物的毒性和活性极低只需只需简单的代的代谢反反应，不需，不需P450参参与的与的酶促促过程程硬药的软性类似物硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶氯化十六烷基吡啶鎓鎓抗真菌药抗真菌药LDLD5050 = 103 mg/kg = 103 mg/kgSoft analogSoft analogLDLD5050 = 4110 mg/kg = 4110 mg/kg硬药的软性类似物硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物 Remifentanil 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药
