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1、肾脏病高血压的治疗肾脏病高血压的治疗CV-1006-PL-0066西安交通大学第一附属医院 冯学亮内容提要内容提要n n肾实质性高血压n n肾血管性高血压 n n透析高血压n n肾移植高血压n n小结v慢性慢性肾脏病（病（CKD）是世界性的公共健康）是世界性的公共健康问题v美美国国国国家家健健康康和和营养养调查（NHANES）数数据据显示：示：20岁以上普通人群以上普通人群11患有患有CKD v我我国国资料料显示示：18岁以以上上人人群群中中CKD患患病病率率为10.1% 13.5背背 景景Am J Nephrol 2008; 28:1-7Am J Kidney Dis 2003; 41: 1
2、-12Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2117-2123高血压是我国高血压是我国CKDCKD患者的主要病患者的主要病因因武晓春，等.中华医学杂志2007; 87(38): 2672-711.64%11.64%45.06%4.39%3.13%1.11%1.21%1.11% 高血压是导致肾脏功能恶高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素化的主要因素血压血压升高升高肾动脉痉肾动脉痉挛，血流挛，血流量降低量降低肾小球动脉肾小球动脉硬化，表现硬化，表现为轻中度肾为轻中度肾缺血缺血缺血直缺血直接导致接导致肾小球肾小球和肾小和肾小管功能管功能的损害，的损害，最终出最终出现肾功现
3、肾功能衰竭能衰竭缺血激活局部缺血激活局部RASRAS系统，引起系统，引起肾单位内高灌注，肾单位内高灌注，导致肾小球系膜导致肾小球系膜细胞增殖，纤粘细胞增殖，纤粘连蛋白连蛋白(FN)(FN)，层，层粘粘l l连蛋白连蛋白(LN)(LN)等合成，使细胞等合成，使细胞外基质增加外基质增加肾脏疾病肾脏疾病付治卿, 等. 临床荟萃2004, 19(8): 469-471Bakris GL, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009, 4: 517-519因此，因此，因此，因此，降压治降压治降压治降压治疗成为疗成为疗成为疗成为处理各处理各处理各处理各种形式种形式种形式种形式的慢性
4、的慢性的慢性的慢性肾脏疾肾脏疾肾脏疾肾脏疾病的最病的最病的最病的最重要的重要的重要的重要的干预措干预措干预措干预措施施施施 高血压和肾病共同推进高血压和肾病共同推进CVDCVD的的发生及发展发生及发展E. Erdmann / International Journal of Cardiology 2006, 107: 147-153生活方式：生活方式：饮食、欠缺锻炼、吸饮食、欠缺锻炼、吸烟、传染性疾病烟、传染性疾病代谢综合征：代谢综合征：高血压、中心性肥胖、糖高血压、中心性肥胖、糖尿病、血脂异常、胰岛素尿病、血脂异常、胰岛素抵抗抵抗肾单位数量肾单位数量炎症炎症氧化应激氧化应激肾单位功能肾单位功
5、能微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病终末期肾病心心血管血管事件事件发生发生率和率和死亡死亡率率内皮功能紊乱内皮功能紊乱慢性肾脏病高血压的发生率慢性肾脏病高血压的发生率 疾病类型 高血压发生率(%)肾小球疾病肾小球疾病 75-8075-80 局灶性肾小球疾病局灶性肾小球疾病 50-6050-60 膜增殖性肾小球肾炎膜增殖性肾小球肾炎 65-7065-70 糖尿病肾病糖尿病肾病 65-7065-70 膜性肾病膜性肾病 40-5040-50 系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎 35-4035-40 IgA IgA肾病肾病 30 30 微小病变微小病变 25-3025-30 多囊肾病
6、多囊肾病 6060慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎 35 35发病机制发病机制容量增加容量增加RAAS RAAS 系统活性增加系统活性增加交感神经系统兴奋性增高交感神经系统兴奋性增高血管活性物质改变血管活性物质改变高血压与高血压与CKDCKDn n高血压是CKD最常见症状之一， CKD35期患者50%75%患有高血压n n高血压是加重肾损害、导致心脑血管事件发生的主要原因n n控制血压在目标值尤为重要 高高血血压压肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值“肾脏病改变饮食研究肾脏病改变饮食研究”（MDRDMDRD） 美国美国1994199419971997 尿蛋白1克/日时，平均动脉压(MAP)
7、应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1.5 mg/dl(n=470)P值男性/女性52/4874/260.0001平均年龄(岁)61.4(7.5)64.4(7.9)0.0001收缩压(mm Hg)169.6(14.1)171.4(16.0)0.008舒张压(mm Hg)105.4(3.4)105.4(3.4)NS血清肌酐 mol/L mg/L87(17)173(64)0.00010.98(0.19)1.96(0.73)0.0001血胆固醇(mmol/L)6.1(1.1)6.0(1.1)NS之前MI病史(%)1.44.30.0001之前卒中病史(%)1.14.30.0001
8、之前其他CHD病史(%)5.96.8NS糖尿病(%)7.910.60.048吸烟(%)15.916.8NSHOTHOT研究：波依定研究：波依定 对于对于肾脏疾病合并高血压患者有效降肾脏疾病合并高血压患者有效降压压Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 HOTHOT研究：以波依定研究：以波依定 为基础联合为基础联合治疗治疗肾脏损害合并高血压患者有效降肾脏损害合并高血压患者有效降压压 Ruilope LM,et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25Ruilope LM, et al. J Am
9、Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 HOTHOT研究：波依定研究：波依定 对肾功能无不对肾功能无不良影响良影响20082008年最新研究的启示年最新研究的启示 -ONTARGETONTARGETONTARGET研究研究ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial(替米沙坦替米沙坦+雷米普利雷米普利 vs 替米沙坦替米沙坦/雷米普利雷米普利)Lancet 2008, 372: 547-53 对对eGFReGFR的影响的影响Lancet 2008, 372: 5
10、47-53首要肾脏终点首要肾脏终点Lancet 2008, 372: 547-53结结 论论对于高血压风险患者来讲，对于高血压风险患者来讲，替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似; ;替米沙坦替米沙坦+ +雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿，雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿，但加重了主要肾脏后果但加重了主要肾脏后果Lancet 2008, 372: 547-53专家观点：专家观点：20092009年年2 2月月 Franz H. Franz H. MesserliMesserli教授教授v目前的临床研究结果和安全数据打碎了双重目前的临床研究结
11、果和安全数据打碎了双重RAASRAAS阻断阻断对高血压，肾脏保护，和心衰治疗的光环。对高血压，肾脏保护，和心衰治疗的光环。vACEI+ARBACEI+ARB不应该再被应用于临床实践，除非有相反的不应该再被应用于临床实践，除非有相反的证据出现证据出现ONTARGETONTARGET研究的主要内容研究的主要内容n对比对比T(Temisartan) vs R(Ramipril)T(Temisartan) vs R(Ramipril)n对比对比T TR RvsvsR Rn方法：方法：non inferiority Comparisonnon inferiority Comparisonn对象：严重（心
12、血管病变的）病人对象：严重（心血管病变的）病人n观察：观察：End points End points （Composite, CVD etc)Composite, CVD etc)n结果：结果：T T和和R R有一样效果，但有一样效果，但T T的耐受性、依从性更好；的耐受性、依从性更好；T+RT+R比比T T或或R R更明显降压结果；更明显降压结果；T+RT+R更多与血压降低有关的副作用更多与血压降低有关的副作用T+RT+R有更多导致需要急性透析的情况有更多导致需要急性透析的情况ONTARGETONTARGET至主要结果的时间至主要结果的时间累积风险率累积风险率随访年数随访年数永久性终止试验
13、用药的原因永久性终止试验用药的原因RN=8576R+ TN=8502R+T vs. RRR P低血压1494052.740.0001晕厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹泻12393.280.0001水肿25180.730.30肾脏损害59931.590.0047所有停药209824921.2070%n n双侧肾动脉狭窄n n孤立肾动脉狭窄外科手术指征外科手术指征n n肾脏长径肾脏长径9cm9cmn n患侧与健侧肾患侧与健侧肾PRAPRA比比1.51.5n n血管造影术远端血管狭窄血管造影术远端血管狭窄n n有侧支循环形成有侧支循环形成内容提要内容提要n n肾实质性
14、高血压n n肾血管性高血压 n n透析高血压n n肾移植高血压n n小结透析高血压定义透析高血压定义n n在透析充分状态下，透析前平均动脉压（MAP）超过106mmHg，即收缩压140mmHg，舒张压90mmHgn n特殊类型:血液透析过程中发生的高血压(intradialytic hypertension)，指透析开始或进程中MAP较透析前升高超过15mmHg，多发生在透析中、后期，且这一现象并不能随着血液透析超滤的增加得到有效改善Amerling RCG, et al. Clinical Dialysis 1995, 236-267透析高血压流行病学透析高血压流行病学高血压发生率：n美国
15、86%n我国 81.51%Agarwal R. Am J Med 2003, 115(4): 291-297中国人民解放军肾脏病专业协作组.中国血液净化 2005, 5: 235-238 交感神经系统活性 超滤脱水 血管活性物质变化 ET-1 血管阻力 NE 肾素 前列环素 肾素 RAS 透析对降压药物清除 高血压 容量负荷 已存在高血压 心输出量 影响血液透析中高血压的因素影响血液透析中高血压的因素中国血液净化2007, 6: 529-533中国血液净化2007, 6: 5-8HDHD病人高血病人高血压压治治疗疗的主要目的的主要目的n n积极控制血压水平，减轻高血压引起的各种症候，提高生活质
16、量n n防止与减少高血压导致的心、脑血管损害，全面降低心血管病的发生率与死亡率，逆转LVH、减少心梗、心衰、心绞痛，保护心脏功能，预防脑血管意外(保护肾功能 ，延缓肾功能进展，减少蛋白尿，已不再是治疗主要目的) HD病人高血压的治疗应采取综合措施中国血液净化2010, 9: 60-62透析前血压 140/90 mmHg 透析后血压 33个月时个月时的血红蛋白逐渐增加的血红蛋白逐渐增加（P0.05P0.05P0.05）彭隽，等.药物流行病学杂志2005; 15: 8-10波依定波依定 可纠正可纠正EPOEPO所导致的高血所导致的高血压压动物实验动物实验4 4组肾切除大鼠分别接受安慰组肾切除大鼠分
17、别接受安慰剂、促红素、非洛地平、促剂、促红素、非洛地平、促红素红素+ +非洛地平非洛地平6 6周，第周，第5 5组为组为正常对照组（假手术组）正常对照组（假手术组）结果显示，同时接受非洛地结果显示，同时接受非洛地平和促红素的大鼠血压未升平和促红素的大鼠血压未升高，与正常对照组大鼠以及高，与正常对照组大鼠以及单独接受非洛地平的大鼠血单独接受非洛地平的大鼠血压相似；而接受安慰剂或促压相似；而接受安慰剂或促红素的大鼠血压明显升高，红素的大鼠血压明显升高，均显著高于正常对照组均显著高于正常对照组Ni zm, et al. Hypertension 1998, 32: 724-729四、其他治疗四、其他
18、治疗n n对于难以控制的高血压，双肾切除是最后的办法，但弊大于利n n双肾切除可使机体1,25-(OH)2D3产生丧失，钙吸收减少、贫血加重，对体液容量变化极为敏感，透析超滤易引起低血压中国血液净化2007, 6: 529-533内容提要内容提要n n肾实质性高血压n n肾血管性高血压 n n透析高血压n n肾移植高血压n n小结肾移植后高血压的发病机制肾移植后高血压的发病机制n n激素n n水、钠潴留水、钠潴留n n内皮素内皮素-1-1及血管紧张素对血压敏感性增加及血管紧张素对血压敏感性增加n n血管平滑肌糖皮质受体密度增高血管平滑肌糖皮质受体密度增高n n前列腺素生成减少前列腺素生成减少n
19、 n环孢素A（CsA）和普乐可复（FK506）n n抑制钙神经蛋白，引起水钠潴留，血管收缩，抑制钙神经蛋白，引起水钠潴留，血管收缩，交感兴奋，交感兴奋，RASSRASS激活激活n nCsACsA引起引起TGF-TGF-过度表达导致高血压过度表达导致高血压n nFK506FK506具有激素样作用具有激素样作用Curr Opin Urol 2000, 10: 81-86治治 疗疗n n药物治疗为主n n钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(CCBs)(CCBs)n nRASRAS抑制剂抑制剂ACEI/ARBACEI/ARBn n受体阻滞剂受体阻滞剂n n介入或手术n n纠正移植肾动脉狭窄纠正移植肾动脉狭窄n
20、n双肾切除术双肾切除术治疗目的：减轻移植肾损害、降低治疗目的：减轻移植肾损害、降低CVD风险风险Curr Opin Urol 2003, 13: 91-98国外医学泌尿系统分册2004, 24: 469-473波依定与环孢素合用在肾移植后波依定与环孢素合用在肾移植后的短期疗效的短期疗效Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2327-2334波依定在环孢素治疗的肾移植患波依定在环孢素治疗的肾移植患者的血压和肾功能的作用者的血压和肾功能的作用( (RPF)RPF)Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2327-2334Nephrol Di
21、al Transplant 1998, 13: 2327-2334对肾移植术后肾功能的影响对肾移植术后肾功能的影响内容提要内容提要n n肾实质性高血压n n肾血管性高血压 n n透析高血压n n肾移植高血压n n小结不同疾病基础高血压的治疗目标值不同疾病基础高血压的治疗目标值 疾 病 目标值(mmHg) 糖尿病肾病 130/80 非糖尿病肾病 130/80 肾实质性高血压 140/90 透析高血压 一般 透析前 140/90; 透析后 130/80 老年 透析前 160/90; 透析后150/80 肾移植高血压 140/90Am J Kidney Dis 2005, 45(Suppl 3):
22、S1-S153Journal of Hypertension 2007, 25: 1105-1187 肾实质性高血压治疗步骤肾实质性高血压治疗步骤低剂量两药联合治疗RASI+CCB是更佳的组合先前联合药物全剂量先前联合药物全剂量增加低剂量的第增加低剂量的第3 3个药物个药物全剂量的全剂量的2-32-3个药物联合治疗个药物联合治疗如果没如果没有达到有达到目标血目标血压压如果没如果没有达到有达到目标血目标血压压Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008, 359: 2417-2428Hypertens Res 2009; 32: 3-107透析高血压治疗步骤透析高血压治疗步骤限制钠、水摄入，透析间期体重增加4%体重，改变生活方式加强超滤脱水，达到干体重加强超滤脱水，达到干体重抗高血压药，小剂量开始，联合使用抗高血压药，小剂量开始，联合使用寻找和排除其他原因寻找和排除其他原因调整透析方式，双肾切除调整透析方式，双肾切除中国血液净化2007, 6: 529-533THANKS
