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1、CompanyLOGO试验设计Outlinev临床试验临床试验临床试验的特点临床试验的特点临床试验设计的流程临床试验设计的流程新药的临床试验设计新药的临床试验设计临床试验的实施临床试验的实施临床试验的特点临床试验的特点 v伦理性v社会性v主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差临床试验的有关法律、法规临床试验的有关法律、法规中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定v中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报
2、资料要求 vGLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 vGCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范vGMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范vGAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范vGSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范新药研究的有关管理规范新药研究的有关管理规范主要技术参考主要技术参考v国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug A
3、dministration)v美国食品与药品监督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)v人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)临床试验的基本流程临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人员新药的临床试验
4、分期新药的临床试验分期vI期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。vII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。vIII期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。vIV期临床试验：
5、新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。SK-827的临床研究的临床研究93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 开始研发开始研发列入省科委攻关项目列入省科委攻关项目实验室规模纯化实验室规模纯化列入国家列入国家1035工程工程申请临床试验申请临床试验临床研究批件临床研究批件I期试验期试验IIa期试验期试验IIb期试验期试验III期试验期试验新药证书和生产批件新药证书和生产批件IV期试验期试验III期试验期试验新药临床试验的设计新药临床试验
6、的设计试验设计方案(Protocol)常用的试验设计方法样本含量的要求对照组的设置5.1 试验设计方案的基本格式试验设计方案的基本格式v首页v方案摘要v研究背景v立题依据v试验目的和目标v试验的场所v试验总体设计v适应症v入选标准和排除标准v样本含量估计v治疗方案v观察指标v药品管理制度v临床试验步骤v质量控制v不良事件v有效性评估v安全性评估v统计分析计划v伦理学要求v数据管理v资料保存v主要研究者签名和日期v各参加单位主要研究者签名v附录(参考文献等) 入组标准和排除标准例入组标准和排除标准例v目的：控制试验对象的同质性。v实例： 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病
7、患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为： 入组标准和排除标准例入组标准和排除标准例v目的：控制试验对象的同质性。v实例： 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为： 入组标准入组标准v年龄年龄1660岁，性别不限；岁，性别不限；v有有密密切切接接触触化化学学品品正正已已烷烷史史，接接触触前前无无任任何何周周围围神神经经病病的的临临床表现；床表现；v有
8、以下周围神经病临床表现其中两项者：有以下周围神经病临床表现其中两项者：双双侧侧肢肢体体远远端端主主观观感感觉觉异异常常(包包括括：发发麻麻、冷冷/热热感感和和/或或感感觉觉过过敏敏、自发疼痛等自发疼痛等)双侧肢体远端客观感觉减退双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和包括痛、触觉和/或振动觉或振动觉)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩肌腱反射减退或消失。肌腱反射减退或消失。v电电生生理理改改变变：肌肌电电图图显显示示神神经经源源性性损损害害或或神神经经电电图图显显示示有有两两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；v患者
9、在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。排除标准排除标准v其他原因所致周围神经病其他原因所致周围神经病(如糖尿病如糖尿病,GBS等等);v亚临床神经病亚临床神经病;v心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者全及中枢神经病变者;v其他原因所致的肌无力、肌萎缩其他原因所致的肌无力、肌萎缩;v过敏体质或有过敏病史者过敏体质或有过敏病史者;v正参加其他临床研究的病例正参加其他临床研究的病例;v妊娠期妇女。妊娠期妇女。常用的试验设计方法常用的试验设计方法v平行组设计(parallel group design) v交叉设计(cross-over
10、design) v析因设计(factorial design) v成组序贯设计(group sequential design) 样本含量的要求样本含量的要求v药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求药品注册管理办法中样本含量的最低要求v期：试验组2030例v期：试验组100例v期：试验组300例v期：试验组2000例。v生物利用度试验：1925例；v等
11、效性试验：100对。药品注册管理办法中样本含量的最低要求药品注册管理办法中样本含量的最低要求v已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 临床试验中对照组的设置临床试验中对照组的设置v安慰剂对照(placebo control) v阳性药物对照(active / positive control) v多剂量对照(dose-response control) v空白对照(no-treatment control) v外部对照(external / historical control) 临床试验中的对照组临床试
12、验中的对照组 v安慰剂对照v空白对照v阳性药物对照v剂量-反应对照v外部对照。 安慰剂对照(placebo control)v优点优点(advantage)： 1. 能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚；效应和偏倚； 2. 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。v缺点缺点(disadvantage)： 1. 伦理方面伦理方面 2. 延误病情延误病情阳性药物对照(Active control)v优点优点
13、(advantage)： 1. 符合伦理性，易取得受试者知情同意; 2. 如果结果表明试验药物优于阳性对照药物， 更能肯定试验药物的疗效和安全性。v缺点缺点(disadvantage)： 需要做等效性检验，故需较大的样本。剂量-反应对照(Dose-response Control)v优点优点(advantage)：1.符合伦理，易被接受；2.盲法比安慰剂对照试验容易实施；3.可以提供最优剂量或适应范围。v缺点缺点(disadvantage)：1.在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；2.从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。空
14、白对照(No-treatment Control)v优点优点(advantage)：1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。v缺点缺点(disadvantage)：1.1.伦理方面伦理方面2.2.延误病情延误病情外部对照(external control)v优点优点(advantage)： 所有的受试者都接受同一个试验药物，所有的受试者都接受同一个试验药物， 所以试验设计更趋简单，易行所以试验设计更趋简单，易行。v缺点缺点(disadvantage)： 可比性差，不是随机入组，也不是盲
15、法观察，可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察， 仅适用于极个别仅适用于极个别(特殊特殊)情况情况。临床试验的实施临床试验的实施v随机化v盲法v多中心临床试验随机化：避免偏性的常用方法随机化：避免偏性的常用方法v随机：机会均等。v三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)v分层随机化(stratified randomization) 盲法：避免主观性的有效措施盲法：避免
16、主观性的有效措施v观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员v被观察者方：受试对象 亲属或监护人 设盲水平设盲水平v双盲(double blind) 观察方与被观察方均处于盲态观察方与被观察方均处于盲态v单盲(single blind) 被观察方均处于盲态被观察方均处于盲态v开放试验(Open label)、非盲 不设盲不设盲使用双盲设计使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。 双盲临床试验的盲态保持双盲临床试验的盲态保持v病人入组 v研究者对病人的观察治疗 v登录
17、病例报告表 v研究人员对病人疗效和安全性的评价 v监查员的检查 v数据的录入计算机和管理 v统计分析 破盲破盲v任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness) v疗效破盲v不良反应破盲v破盲率超过20时，双盲试验失败。紧急揭盲技术应急信件紧急揭盲技术应急信件v为每一位患者准备一个应急信件。安慰剂技术安慰剂技术v安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。双盲双模拟技术双盲双模拟技术v试验药品v阳性对照药品双盲双模拟例双盲双模拟例v试验药品v阳性对照药品v试验药品安慰剂v阳性对照药品安慰剂双盲双模拟例
18、双盲双模拟例v试验组：试验药对照药的安慰剂v对照组：阳性对照药品试验药安慰剂多中心临床试验多中心临床试验v多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。v多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。 v新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。 6.3.1 多中心临床试验的特点多中心临床试验的特点1.多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。2.试验规模大，病例样本更具代表性。3.可以在较短的时间内招募到足够的病例。 多中心试验中易发生的问题多中心试验中易发
19、生的问题 1 统一步调，绝不能各做各统一步调，绝不能各做各 2 保证质量，统一标准保证质量，统一标准 3 数据的搜集、保管、与处理数据的搜集、保管、与处理 4 中心间差异：中心数不宜过多中心间差异：中心数不宜过多 5 小样本偏倚：各中心不能少与小样本偏倚：各中心不能少与20对对多中心试验的规范要求多中心试验的规范要求1.试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。2.在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。3.各中心同期进行临床试验。4.各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。5.保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。6.3
20、.3(续续) 多中心试验的规范要求多中心试验的规范要求6.根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。7.建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。8.数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。9.保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。10.加强监查员的职能。11.临床试验结束后，起草总结报告。临床试验的数据管理临床试验的数据管理基本要求v完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。v由统计学专业人员与数据管理员负责v忠实于原始数据v方便统计分析8 临床试验的统计分析临床试验的统计分析v统计学人员必须自始
21、至终参与整个临床试验；v参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；v必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；v必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；8.1 统计分析计划统计分析计划v必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。v例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划统计分析计划例统计分析计划例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划1.病例数及脱落情况病例数及脱落情况2.人口统计学人口统计学3.基线情
22、况基线情况4.有效性分析有效性分析5.安全性分析安全性分析(安全性数据集安全性数据集)6.根据根据II期临床试验结果估计期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量期临床试验的样本含量2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别) (t检验) 3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验)9.3(续续) 存在问题存在问题 v在判断药物的有效性时未考虑因无效在判断药物的有效性时
23、未考虑因无效而退出试验的病例而退出试验的病例v在判断药物的安全性时未考虑因不良在判断药物的安全性时未考虑因不良反应而退出试验的病例反应而退出试验的病例v对药物的安全性说明不全面对药物的安全性说明不全面v与其他材料不一致，相互矛盾与其他材料不一致，相互矛盾v没有参考文献没有参考文献v不提供原始数据和计算程序不提供原始数据和计算程序等效性与非劣效性检验等效性与非劣效性检验v10.1 等效性检验与非劣效性检验v10.2 可信区间方法v10.3 双单侧检验(单侧检验)v10.4 正确应用等效性检验等效性检验(非劣效性检验非劣效性检验)与传统检验方法的区别与传统检验方法的区别v传统的假设检验，如果不拒绝
24、H0，尚不能认为H0成立。v可能的结果：H0是成立的；由于样本含量较小，鉴别不出两者的差别。等效性检验等效性检验不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)- 0 T S非劣效性检验非劣效性检验劣效(inferior)非劣效(noninferior) - 0T S10.2.1 等效性检验的可信区间方法等效性检验的可信区间方法 v试验药物的效应为T，v标准药物的效应为S。v计算TS的100(1-)%双侧可信区间，上、下限分别记为CL和CU，如果区间(CL,CU)完全包含在区间(，)中，即：v CL CU v则认为两药物等效。例例15.1v为
25、评价雷米普利(Ramipril)治疗轻、中度原发性高血压的疗效与安全性，以依那普利(Enalapril)作为阳性对照进行双盲临床试验。v雷米普利组观察61例，用药4周后舒张压下降9.47.3mmHg；v依那普利组观察59例，用药4周后舒张压下降9.75.9mmHg。v试检验雷米普利与依那普利是否等效。 确定临床等效界值。本例取5mmHg。建立95可信区间为： (9.49.7)1.961.2141 =(2.68，2.08)。 该区间全部包含在等效区间(5，5)内。结论：雷米普利治疗轻、中度原发性高血压的疗效与依那普利等效。10.2.2 非劣效性检验的可信区间方法非劣效性检验的可信区间方法 v计算
26、TS的100(1-)%单侧可信区间下限，记为CL，如果CL大于，则认为试验药非劣于对照药。例例15.2 v为评价左旋氧氟沙星注射液与环丙沙星注射液对呼吸道感染、泌尿系感染、肠道感染的治愈率，采用随机双盲平行对照临床试验。v左旋氧氟沙星组观察38例，一个疗程14天的治愈率为pT=76.3；v环丙沙星组观察35例，治愈率为pS=68.6.v问左旋氧氟沙星是否不比环丙沙星差。 确定临床非劣效界值。本例取对照组的10%，即 6.9%。计算单侧95%可信限(下限)为： (0.7630.686)1.640.1045=-9.4%小于临床非劣效界值-6.9%。 结论：尚不能认为左旋氧氟沙星不比环丙沙星差。10
27、.3 等效性检验的双单侧检验等效性检验的双单侧检验 (two one-side test) v试验药物的效应为T，标准药物的效应为S。v等效性检验： H0：| T-S | H1：|T-S| 检验水准=。 H1：- T-S 两个传统的单侧检验来代替： H0(1)：TS H1(1)：TS和 H0(2)：TS H1(2)：TS 等效性与双单侧检验检验等效性与双单侧检验检验无效假设H0(1)不等效(Nonequivalent)备择假设H1(1) +H1(2)等效(Equivalent)无效假设H0(2)不等效(nonequivalent)- 0 T S均数的等效性检验用双单侧均数的等效性检验用双单侧t
28、检验：检验： v当t1，t2同时大于检验界值时，可认为两均数等效。率的等效性检验用双单侧率的等效性检验用双单侧u检验：检验： v当u1，u2同时大于检验界值时，可认为两个率等效。10.4 正确应用正确应用v传统假设检验差别无统计学意义(P) 表示现有数据因例数少、或变异度大或参数本身相近等原因尚不能作出两组无差别的结论； v非劣效性/等效性假设试验的P表示根据专业上的界值标准及统计上的水准，可作出两组非劣效/等效且有统计学意义的结论。 v非劣效性假设检验或等效性假设检验的目的与传统假设检验不同，但两者在检验统计量的构造及P 值的界定方法方面是相同的。 v非劣效性假设检验和等效性假设检验采用可信区间的方法更简洁明了。 CompanyLOGO
