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1、钙钙 化化 防防 御御calciphylaxis由由 来来1898年年，Bryant和和White首首次次报报道道1例例尿尿毒毒症症患患者者出出现现皮皮下下组组织织、小小动动脉脉的的转转移移性性钙化。钙化。1962年年，Selye等等采采用用维维生生素素D、PTH或或富富含含钙钙磷磷的的饲饲料料致致敏敏动动物物，23天天内内给给予予局局部部创创伤伤、注注射射铁铁盐盐等等刺刺激激，建建立立皮皮肤肤和和内内脏脏的的钙钙化化模模型型，命命名名为为calciphylaxis(钙钙化化防御防御)1998年年，Coates等等发发现现本本综综合合征征与与患患者者血血管管壁壁的的钙钙沉沉积积有有关关，且且多
2、多见见于于尿尿毒毒症症，因因此命名为钙性尿毒症性小动脉病。此命名为钙性尿毒症性小动脉病。基基 本本 概概 念念钙化防御钙化防御(calciphylaxis) 或或 钙性尿毒症性小动脉病钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy, CUA)：以以系统性小动脉钙化系统性小动脉钙化和和组织缺血组织缺血为特征的为特征的一种少见、但致命的血管性疾病；一种少见、但致命的血管性疾病；主要表现：动脉血管钙化和皮肤溃疡、周主要表现：动脉血管钙化和皮肤溃疡、周围组织缺血性坏死，严重者出现坏疽。围组织缺血性坏死，严重者出现坏疽。流流 行行 病病 学学发病率：发病率：维持性血液
3、透析：维持性血液透析：4.1%肾功能衰竭和肾移植：肾功能衰竭和肾移植：1.0%其他疾病：个案报道见于炎症性肠病、其他疾病：个案报道见于炎症性肠病、类风关、系统性红斑狼疮、原发性甲旁亢、类风关、系统性红斑狼疮、原发性甲旁亢、酒精性肝硬化酒精性肝硬化平均发病年龄：平均发病年龄：4816岁岁 50岁以上占岁以上占70%，60岁以上占岁以上占30%女性多见女性多见 男男:女女 1:3预后差：预后差：1年生存率年生存率45%，5年生存率年生存率35%主要死因：败血症主要死因：败血症钙化防御的危险因素钙化防御的危险因素透析透析 老年人老年人肥胖肥胖糖尿病糖尿病白种人白种人近期体重明显下降近期体重明显下降应
4、用华法令应用华法令大剂量碳酸钙大剂量碳酸钙血清蛋白血清蛋白C或蛋白或蛋白S缺乏、活性降低缺乏、活性降低维生素维生素K缺乏缺乏低蛋白血症低蛋白血症使用免疫抑制剂和糖皮质激素使用免疫抑制剂和糖皮质激素钙化防御钙化防御发病机理发病机理确切机制尚不十分清楚，可能机理：确切机制尚不十分清楚，可能机理：钙磷代谢异常：高血钙、高血磷和钙磷乘钙磷代谢异常：高血钙、高血磷和钙磷乘积升高积升高 并非必备条件并非必备条件文献报道钙化防御患者文献报道钙化防御患者 68%高血磷高血磷 20%高血钙高血钙Wilmer：21例钙化防御患者钙磷乘积与例钙化防御患者钙磷乘积与其他患者无差异其他患者无差异甲状旁腺激素升高：甲状旁
5、腺激素升高：PTH刺激血管内膜增刺激血管内膜增生，导致血管闭塞。生，导致血管闭塞。 文献：钙化防御患者中仅文献：钙化防御患者中仅20%存在继发性存在继发性甲旁亢甲旁亢部分患者切除甲状旁腺后，钙化防御无明部分患者切除甲状旁腺后，钙化防御无明显改善显改善钙化防御发病机理钙化防御发病机理凝血系统异常凝血系统异常 部部分分钙钙化化防防御御患患者者存存在在明明显显高高凝凝状状态态，有有血血栓栓形形成成：血血清清蛋蛋白白C和和蛋蛋白白S缺缺乏乏或功能降低、华法令使用史或功能降低、华法令使用史 华法令与高凝的关系？华法令与高凝的关系？钙化防御发病机理钙化防御发病机理华华法法令令是是维维生生素素K的的拮拮抗抗
6、剂剂，可可影影响响VitK依依赖赖性性的的基基质质 羧羧基基谷谷氨氨酸酸(Gla)和和Gas-6蛋蛋白白的的 羧羧基基化化，从从而而减减弱弱基基质质Gla和和Gas-6蛋白的抗凝功能，导致高凝状态。蛋白的抗凝功能，导致高凝状态。Ross EA. Am J Nephrol 2011;34:460467Danziger J. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 15041510.发发 病病 机机 理理皮皮肤肤钙钙含含量量：钙钙化化防防御御患患者者皮皮肤肤钙钙含含量量常升高常升高 血血管管钙钙化化是是细细胞胞介介导导的的成成骨骨过过程程：血血管管中中膜钙化常伴随骨蛋白、骨桥
7、蛋白的表达膜钙化常伴随骨蛋白、骨桥蛋白的表达组织病理学改变组织病理学改变主主要要包包括括原原发发性性血血管管结结构构病病变变和和血血管管损损害害导致的导致的继发性血管外组织病变。继发性血管外组织病变。受累血管直径受累血管直径30600um，平均，平均100um特特征征性性血血管管结结构构病病变变:血血管管中中层层钙钙化化并并内内膜膜增增生生和和血血管管内内纤纤维维化化。通通常常不不伴伴血血管管炎炎，某某些些血血管管见见巨巨细细胞胞反反应应；钙钙盐盐沉沉积积呈呈节节段段性或圆周性，常见微血栓。性或圆周性，常见微血栓。组织病理学改变组织病理学改变继发性损害常为血栓形成和因丧失血供而继发性损害常为血
8、栓形成和因丧失血供而致的组织缺血性坏死、皮肤溃烂致的组织缺血性坏死、皮肤溃烂缺血性表皮松懈的皮下钙化常为继发性损缺血性表皮松懈的皮下钙化常为继发性损害的初期表现。害的初期表现。临临 床床 表表 现现中老年和女性发病率相对较高中老年和女性发病率相对较高多数患者有肾脏疾病且正接受透析治疗多数患者有肾脏疾病且正接受透析治疗最最明明显显、最最突突出出的的损损害害部部位位-皮皮肤肤和和皮皮下下组组织织：皮皮肤肤损损害害表表现现为为孤孤立立或或多多发发性性皮皮损损，进进展展迅迅速速，常常发发红红，类类似似于于蜂蜂窝窝组组织织炎，或网状青斑样脱皮、或呈浅紫色硬结；炎，或网状青斑样脱皮、或呈浅紫色硬结；病病损
9、损部部位位：好好发发于于较较柔柔软软(富富含含脂脂肪肪)的的组组织织区区域域，乳乳房房、腹腹部部、大大腿腿等等部部位位最最常常见见，皮肤和皮下组织损害最明显；皮肤和皮下组织损害最明显；主主诉诉症症状状：剧剧痛痛难难忍忍，前前驱驱症症状状常常常常是是感感觉过敏。觉过敏。体体检检：损损伤伤远远端端可可触触及及血血管管搏搏动动，末末期期可可出出现现难难以以愈愈合合的的皮皮肤肤溃溃疡疡、坏坏死死和和缺缺血血坏坏疽，常伴有感染疽，常伴有感染其其他他：骨骨骼骼肌肌、心心肌肌缺缺血血性性损损害害，关关节节、阴茎和内脏器官受累阴茎和内脏器官受累动脉钙化局部组织缺血坏死，动脉钙化局部组织缺血坏死，躯干或四肢皮肤
10、青紫色改变，最后进展至溃疡躯干或四肢皮肤青紫色改变，最后进展至溃疡钙化防御钙化防御钙化防御钙化防御并发钙化防御时指端缺血性坏死并发钙化防御时指端缺血性坏死钙化防御：皮肤溃疡钙化防御：皮肤溃疡钙化防御钙化防御Mayo Clin Proc. 2006;81(1):9生殖器及大腿处的钙化防御生殖器及大腿处的钙化防御诊诊 断断 尚尚无无基基于于实实验验室室检检查查指指标标的的诊诊断断标标准准，典典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索存存在在高高危危因因素素、皮皮肤肤损损害害和和血血清清PTH、高高血血 钙钙 、 高高 血血 磷磷 、 钙钙 磷磷 乘乘 积积4.52(
11、mmol/L)2,或或55(mg/L)2时时可可作作出出临床诊断临床诊断需需排排除除其其他他引引起起钙钙化化防防御御样样皮皮损损的的血血管管性性疾病疾病注注意意:并并非非所所有有患患者者都都有有特特征征性性皮皮损损、钙钙磷磷代谢异常代谢异常.皮皮肤肤活活检检:有有重重要要诊诊断断价价值值，病病理理学学检检查查可可见见血血管管中中层层钙钙化化、内内膜膜增增生生或或伴伴有有血血管管内内纤维化。纤维化。 存存在在风风险险：皮皮肤肤活活检检可可造造成成皮皮肤肤损损伤伤，伤伤口难于愈合，导致溃疡形成。口难于愈合，导致溃疡形成。应应严严格格掌掌握握适适应应证证：独独特特的的皮皮肤肤受受累累，需需排排除除其
12、其他他疾疾病病；皮皮损损位位于于独独特特的的位位置置,如如肢肢体远端；并发肌病体远端；并发肌病其其他他辅辅助助检检查查：骨骨扫扫描描、X线线、经经皮皮氧氧饱饱和度测定和度测定动脉钙化，局部组织缺血坏死（动脉钙化，局部组织缺血坏死（calciplylaxis)皮肤活检示：血管钙化，血栓形成皮肤活检示：血管钙化，血栓形成鉴鉴 别别 诊诊 断断排排除除其其他他引引起起钙钙化化防防御御样样皮皮损损的的血血管管性性疾疾病病: 皮皮损损远远端端触触及及血血管管搏搏动动有有助助于于肢肢端端钙钙化化防防御和外周动脉粥样硬化性疾病的鉴别御和外周动脉粥样硬化性疾病的鉴别与营养不良性钙化和转移性钙化的区别与营养不良
13、性钙化和转移性钙化的区别: p营营养养不不良良性性钙钙化化：继继发发于于局局部部变变性性、坏坏死死或或其其他他异异物物(血血栓栓、死死亡亡的的寄寄生生虫虫卵卵)内内的的钙钙化化，无钙磷代谢异常；无钙磷代谢异常；p转转移移性性钙钙化化：继继发发性性甲甲旁旁亢亢导导致致的的健健康康部部位位转转移移性性钙钙化化，多多表表现现为为大大关关节节、腋腋窝窝、弯弯曲曲部位质硬小结节，不伴炎症反应和组织坏死部位质硬小结节，不伴炎症反应和组织坏死与其他表现为皮肤损害的疾病相鉴别与其他表现为皮肤损害的疾病相鉴别: 蜂蜂窝窝组组织织炎炎、糖糖尿尿病病溃溃疡疡、缺缺血血性性溃溃疡疡、冷冷球球蛋蛋白白血血症症、皮皮肤肤
14、多多发发性性动动脉脉炎炎结结节节、胆固醇血栓、血管炎胆固醇血栓、血管炎 etc钙化防御的治疗钙化防御的治疗治疗棘手，关键在于早期发现、早期预防：治疗棘手，关键在于早期发现、早期预防：注注意意维维持持合合适适的的钙钙,磷磷,PTH水水平平及及营营养养参参数数,减少或去除诱发因素减少或去除诱发因素对高危人群对高危人群:加强血磷的控制加强血磷的控制,注意降低体重注意降低体重加加强强支支持持治治疗疗:保保持持最最佳佳的的营营养养状状态态、纠纠正正贫血贫血一一旦旦有有钙钙化化防防御御征征象象或或临临床床拟拟诊诊,即即刻刻停停用用一一切切可可能能的的致致敏敏剂剂或或激激发发剂剂,如如华华法法令令、糖糖皮质
15、激素、活性维生素皮质激素、活性维生素D 传统治疗传统治疗 1.创面处理创面处理:局部治疗与烧伤治疗相似局部治疗与烧伤治疗相似细细致致的的护护理理和和积积极极抗抗感感染染: 根根据据皮皮损损部部位位脓脓性性溃溃疡疡的的细细菌菌涂涂片片或或培培养养选选择择有有效效的抗生素的抗生素不不伴伴败败血血症症的的指指、趾趾等等干干性性坏坏死死，可可任任其自身截除其自身截除未未液液化化的的皮皮损损，是是否否手手术术清清创创应应慎慎重重:常常规手术清创疗效不理想，创口难以愈合规手术清创疗效不理想，创口难以愈合2. 改改善善血血清清钙钙磷磷紊紊乱乱:血血钙钙,血血磷磷,钙钙磷磷乘乘积积控控制制在在目目标标值值，即
16、即血血清清磷磷1.78mmol/L,血血钙钙2.37mmol/L,钙磷乘积钙磷乘积4.52(mmol/L)2;高磷血症：高磷血症：严格控制磷的摄入：最基本严格控制磷的摄入：最基本高高危危患患者者：含含钙钙的的磷磷结结合合剂剂可可使使血血钙钙升升高高,应应避避免免或或弃弃用用，换换用用新新型型磷磷结结合合剂剂,如如司司维维拉姆拉姆renagel,碳酸镧碳酸镧 钙钙敏敏感感受受体体促促进进剂剂(calcimimetics) :西西那那卡塞卡塞(cinacalcet) 高钙血症：高钙血症：维维生生素素D制制剂剂和和PTH过过度度控控制制可可能能引引起起较较低低低低的的骨骨转转运运,导导致致高高磷磷,
17、高高钙钙血血症症：高高钙钙血血症或已有钙化防御的患者立即停用维生素症或已有钙化防御的患者立即停用维生素D即即使使血血钙钙,磷磷和和PTH控控制制在在理理想想水水平平,部部分分患者钙化防御仍进行性发展患者钙化防御仍进行性发展.3.调整透析方案调整透析方案:低低钙钙透透析析液液：采采用用低低钙钙透透析析液液(钙钙浓浓度度 1.25mmol/L) 有有助助于于改改善善钙钙磷磷乘乘积积，部部分分并并发发钙钙化化防防御御的的患患者者，使使用用低低钙钙透透析析液液后后皮皮损损显显著著改改善善，甚甚至至愈愈合合，监监测测血血钙钙，避避免免低低钙钙血血症症导导致致的的心心律失常等律失常等加强透析：延长透析时间
18、、增加透析频率加强透析：延长透析时间、增加透析频率血透清除的磷：血透清除的磷：800mg/4h3/W2400mg/W 磷日常摄入：磷日常摄入：600-1000mg/d7d5600mg/W4.继发性甲状旁腺功能亢进：高继发性甲状旁腺功能亢进：高PTH甲甲状状旁旁腺腺切切除除术术: 绝绝大大多多数数高高PTH患患者者,行行甲甲状状旁旁腺腺切切除除术术后后有有利利于于伤伤口口愈愈合合和和改改善善短期病死率短期病死率长期生存率并未发现改善长期生存率并未发现改善除除非非患患者者有有高高水水平平的的PTH,否否则则不不主主张张采采用用甲状旁腺切除术甲状旁腺切除术药药物物治治疗疗：新新型型磷磷结结合合剂剂,
19、 钙钙敏敏感感受受体体促促进进剂剂 5.最大限度减少钙化防御的诱发因素：最大限度减少钙化防御的诱发因素：尽尽量量避避免免在在富富含含脂脂肪肪的的部部位位行行局局部部皮皮下下注注射射避免引起皮肤损伤的各种创伤避免引起皮肤损伤的各种创伤保证肢端组织血液的灌注：避免低血压等保证肢端组织血液的灌注：避免低血压等尽尽量量避避免免使使用用血血制制品品、皮皮质质激激素素、免免疫疫抑抑制剂制剂6. 高压氧治疗：高压氧治疗：钙钙化化防防御御患患者者皮皮肤肤氧氧张张力力显显著著降降低低，部部分分患者接受高压氧治疗后皮损改善明显患者接受高压氧治疗后皮损改善明显 避免氧毒性，推荐局部高压氧治疗避免氧毒性，推荐局部高压
20、氧治疗 鼻导管给氧也有助于钙化防御皮损的改善鼻导管给氧也有助于钙化防御皮损的改善7. 高高凝凝状状态态治治疗疗：评评估估是是否否存存在在高高凝凝，有有条件测定蛋白条件测定蛋白C和蛋白和蛋白S水平及活性、水平及活性、高高危危患患者者应应停停止止使使用用华华法法令令来来维维持持透透析析血血管通路，可换用其他抗凝药管通路，可换用其他抗凝药心心瓣瓣膜膜修修补补术术后后需需长长期期使使用用华华法法令令时时，应应确确保保最最佳佳营营养养状状态态并并努努力力控控制制其其他他危危险险因因素素严严重重营营养养不不良良或或已已接接受受广广谱谱抗抗生生素素治治疗疗的的患者，宜补充维生素患者，宜补充维生素K钙化防御治
21、疗的新进展钙化防御治疗的新进展1.硫代硫酸钠硫代硫酸钠(sodium thiosulfate,STS)：2004年首次报道用年首次报道用STS来治疗钙化防御。来治疗钙化防御。依依据据：硫硫代代硫硫酸酸钠钠可可以以治治疗疗钙钙性性尿尿路路结结石石、肿瘤钙化、肾脏钙化肿瘤钙化、肾脏钙化机机理理：与与钙钙螯螯合合，形形成成小小分分子子硫硫代代硫硫酸酸钙钙，其其血血液液中中溶溶解解度度是是钙钙盐盐的的25010万万倍倍，从从而而容容易易被被透透析析清清除除；促促使使、增增加加已已经经沉沉积在血管壁的钙盐溶解积在血管壁的钙盐溶解硫代硫酸钠具有抗氧化作用硫代硫酸钠具有抗氧化作用诱诱导导内内皮皮细细胞胞一一
22、氧氧化化氮氮的的合合成成，修修复复血血管管内皮细胞内皮细胞剂量：剂量：25g iv gtt tiw，血透后用，维持用，血透后用，维持用药时间药时间1小时以上小时以上疗程：有效者疗程：有效者2周内疼痛明显缓解周内疼痛明显缓解, 炎症逐渐炎症逐渐消退、溃疡愈合，部分患者用药达消退、溃疡愈合，部分患者用药达1年年副作用：鼻出血、鼻窦充血、恶心、呕吐、副作用：鼻出血、鼻窦充血、恶心、呕吐、代谢性酸中毒代谢性酸中毒钙化防御：硫代硫酸钠治疗前钙化防御：硫代硫酸钠治疗前Sabbagh R, et al. McGill University Health Centre钙化防御：硫代硫酸钠治疗过程中钙化防御：硫
23、代硫酸钠治疗过程中Sabbagh R, et al. McGill University Health Centre钙化防御：硫代硫酸钠治疗后钙化防御：硫代硫酸钠治疗后Sabbagh R, et al. McGill University Health Centre2 二磷酸盐二磷酸盐 有有报报道道二二磷磷酸酸盐盐能能够够有有效效治治疗疗钙钙化化防防御御，机理：机理：抑抑制制骨骨吸吸收收、抑抑制制骨骨的的高高转转运运，是是控控制制高高PTH、高钙、高磷等综合治疗的一个部分；、高钙、高磷等综合治疗的一个部分；骨保护素、骨保护素、NK- B途径途径PTH相相关关蛋蛋白白、血血管管平平滑滑肌肌相相关
24、关因因子子，减减少钙化少钙化抑制磷的转运、钙磷结晶的形成抑制磷的转运、钙磷结晶的形成钙化防御治疗的新进展钙化防御治疗的新进展阿仑磷酸钠：阿仑磷酸钠： 35mg qw帕米磷酸二钠：帕米磷酸二钠： 30mg iv，48天内天内5次次依替磷酸二钠：依替磷酸二钠：200mg po qd x14d这类药既往主要用于骨质疏松症，药物说这类药既往主要用于骨质疏松症，药物说明书指出透析病人是慎用明书指出透析病人是慎用/禁用的禁用的 小小 结结钙钙化化防防御御，又又称称钙钙性性尿尿毒毒症症性性小小动动脉脉病病，主主要见于接受透析治疗的尿毒症患者；要见于接受透析治疗的尿毒症患者；钙钙磷磷代代谢谢异异常常、高高PTH、高高凝凝状状态态等等因因素素可可能与钙化防御有关；能与钙化防御有关；主主要要表表现现为为小小动动脉脉血血管管钙钙化化，以以及及由由此此引引发发的周围组织疼痛、缺血性坏死、皮肤溃疡；的周围组织疼痛、缺血性坏死、皮肤溃疡；典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索治治疗疗包包括括创创面面护护理理、积积极极抗抗感感染染、纠纠正正钙钙磷磷代代谢谢紊紊乱乱、甲甲状状旁旁腺腺切切除除、高高压压氧氧、以以及及硫硫代硫酸钠、二磷酸盐等。代硫酸钠、二磷酸盐等。
