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1、甲状腺相关性眼病 病例摘要病例摘要 男男性，性，63岁岁，2016-8-24住院住院主诉：主诉：眼胀、复视眼胀、复视1个月个月 现病史：现病史：1月前出现双眼发胀伴眼睑肿胀、左眼复视、视力下降，无眼球疼痛、月前出现双眼发胀伴眼睑肿胀、左眼复视、视力下降，无眼球疼痛、红肿、流泪、活动障碍等，无怕热、多汗、心悸、手抖、易饥、大便次数增多、红肿、流泪、活动障碍等，无怕热、多汗、心悸、手抖、易饥、大便次数增多、消瘦等不适，先就诊外院眼科未见异常，后内分泌科查消瘦等不适，先就诊外院眼科未见异常，后内分泌科查TSH0.01uIU/ml,FT3、FT4、TT3、TT4均高，均高，TRab阳性，予赛治阳性，予
2、赛治15mg/日。饮食睡眠可、大便日。饮食睡眠可、大便2次次/日，偶有不成日，偶有不成形，体重未见明显变化形，体重未见明显变化 病例摘要病例摘要既往高血压病史既往高血压病史5年、高脂血症病史年、高脂血症病史5年、年、5年前发现血糖高未注意年前发现血糖高未注意 否认吸烟、饮酒史否认吸烟、饮酒史查体：查体：T36.2、BP140/70mmHg，皮肤潮，眼睑肿胀、左眼睑裂增宽、少瞬，甲状，皮肤潮，眼睑肿胀、左眼睑裂增宽、少瞬，甲状腺未及肿大、质软、无压痛、未及血管杂音。心率腺未及肿大、质软、无压痛、未及血管杂音。心率80次次/分，律齐。肺腹查体未见分，律齐。肺腹查体未见异常异常辅助检查：甲状腺辅助检
3、查：甲状腺B超：甲状腺弥漫性病变伴结节（左叶多发）超：甲状腺弥漫性病变伴结节（左叶多发） 甲状腺同位素扫描：双叶甲状腺肿大、摄锝功能增强，左叶甲状腺中甲状腺同位素扫描：双叶甲状腺肿大、摄锝功能增强，左叶甲状腺中 下部一下部一“温结节温结节” 糖化血红蛋白糖化血红蛋白6.98% 甲状腺功能亢甲状腺功能亢进症症高血高血压病病高脂血症高脂血症甲状腺甲状腺结节糖尿病？糖尿病？诊断：断：病例分享 讨论该患者是否可诊断：该患者是否可诊断：TAOTAO？是否可用激素？如何用？预后？是否可用激素？如何用？预后？甲状腺相关性眼病（甲状腺相关性眼病（TAO）是一种由多种甲状腺疾病所致的眼部是一种由多种甲状腺疾病所
4、致的眼部损害害甲状腺相关眼病命名甲状腺相关眼病命名较为混乱：有混乱：有Graves眼病（眼病（GO）、）、甲状腺眼病、内分泌眼病、浸甲状腺眼病、内分泌眼病、浸润性突眼等性突眼等TAO绝大部分由大部分由Graves病（病（97%）引起，但其他甲状腺疾）引起，但其他甲状腺疾病如病如桥本甲状腺炎和甲状腺功能正常者亦可本甲状腺炎和甲状腺功能正常者亦可导致致TAO 故命名故命名为甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病(TAO) 更更为确切确切流行病学流行病学对于于总体人群而言，体人群而言，TAO的的发病率病率为：每年每：每年每10万人中有万人中有19人人发病，男女比例病，男女比例为3：16未出未出现眼征的眼征
5、的Graves病患者，病患者，25%会出会出现TAO，若加上已，若加上已出出现眼征的眼征的GD患者，比例将达到患者，比例将达到40%TAO在老年人及男性中更容易在老年人及男性中更容易发展到展到严重状重状态，其原因尚，其原因尚不清楚，可能与吸烟不清楚，可能与吸烟这一危一危险因素相关因素相关在种族差异上，欧洲人比在种族差异上，欧洲人比亚洲人更易患洲人更易患TAOTAO发病机制病机制细胞免疫胞免疫为主：主：TSHR、CD40等激活等激活T淋巴淋巴细胞胞体液免疫参与：体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白、黄素蛋白蛋白Fp等抗原刺激等抗原刺激B细胞胞产生抗体生抗体其他致病因子：
6、如其他致病因子：如C/EBP及及PPAR途径等，正向途径等，正向调控控脂肪脂肪细胞分化增殖胞分化增殖危危险因素：因素：遗传因素、年因素、年龄、吸烟等，吸烟者、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加病率增加1.3倍，突眼增加倍，突眼增加2.6倍，复倍，复视增加增加3.1倍，倍，疗效效显著降低著降低细胞免疫途径胞免疫途径眼眶后组织眼眶后组织高表达高表达TSHRT淋巴细胞淋巴细胞细胞因子细胞因子成纤维细胞成纤维细胞脂肪细胞脂肪细胞球后软组织炎症球后软组织炎症球后脂肪浸润球后脂肪浸润球后眼外肌水肿球后眼外肌水肿浸润眼眶浸润眼眶氨基葡聚糖氨基葡聚糖TAO释放释放识别识别刺激刺激转化转化 分泌分泌体液免疫途径体液
7、免疫途径TAO发病机制病机制吸烟是吸烟是TAO最重要的一个可改善的危最重要的一个可改善的危险因素因素可能机制：可能机制： 1.吸烟可吸烟可导致氧化致氧化应激状激状态,刺激眼部刺激眼部纤维母母细胞增殖胞增殖 2.低氧可刺激眼眶成低氧可刺激眼眶成纤维细胞增殖并胞增殖并产生氨基葡聚糖生氨基葡聚糖 3.尼古丁和焦油可使成尼古丁和焦油可使成纤维细胞增胞增强强HLA-II型分子型分子表达表达 4.香烟提取物可增加香烟提取物可增加氨基葡聚糖氨基葡聚糖产生及脂肪生成生及脂肪生成 根据甲状腺功能根据甲状腺功能临床分型床分型功能正常型功能正常型功能亢进型功能亢进型 95%功能低下型功能低下型TAO临床分型临床分型
8、广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等和眼球运动障碍等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等压等居致盲性眼眶疾病之首居致盲性眼眶疾病之首TAO临床表现临床表现眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros 由于由于TAOTAO严重程度不同，与其治重程度不同，与其治疗密切相关，常用密切相关，常
9、用TAOTAO的的严重程度及活重程度及活动度来度来评价病情：价病情：严重重程度程度评估估即即EUGOGOEUGOGO评估估标准准眼部病眼部病变的的临床活床活动性性评分，即分，即CASCAS评分分 TAO病情严重度评估标准（EUGOGO,2016）EUGOGOEUGOGO评估标准：评估标准：轻度轻度GOGO：对患者日常生活影响很小，不需免疫抑制剂或手术：对患者日常生活影响很小，不需免疫抑制剂或手术治疗治疗 通常通常有有11种以下表现：轻微眼睑挛缩（种以下表现：轻微眼睑挛缩（2 mm2 mm），轻度软组织参与，），轻度软组织参与，突突 眼眼度度3 mm3 mm，没有或间歇复视和角膜曝露，没有或间歇
10、复视和角膜曝露中度至重度中度至重度GOGO：未威胁视力，对日常生活有影响，需要免疫抑制剂（活动：未威胁视力，对日常生活有影响，需要免疫抑制剂（活动性）或手术干预（静止期性）或手术干预（静止期） 通常通常有有22种以下表现：眼睑退缩种以下表现：眼睑退缩2 mm2 mm，中度或重度软组织受累，眼球，中度或重度软组织受累，眼球突出或突出或3 mm3 mm，稳定或间歇性，稳定或间歇性复视复视威胁视力的威胁视力的GOGO（非常严重（非常严重GOGO）：患者有甲状腺功能障碍性视神经病变和）：患者有甲状腺功能障碍性视神经病变和/ /或或角膜破裂角膜破裂 TAO（CAS）活动性分级：1.1.自发性眼球后疼痛感
11、自发性眼球后疼痛感2.2.眼球运动时伴有疼痛眼球运动时伴有疼痛3.3.眼睑充血眼睑充血4.4.眼睑水肿眼睑水肿5.5.球结膜充血球结膜充血6.6.球结膜水肿球结膜水肿7.7.眼阜水肿眼阜水肿以上各点各以上各点各1分，共分，共7分，分， CAS评分评分 3 为为TAO活动。活动。积分越高，活动度越高。积分越高，活动度越高。TAO辅助检查实验室室检查：甲状腺功能：甲状腺功能：FT3FT3、FT4FT4、T3T3、T4T4、TSHTSH甲状腺自身抗体：甲状腺自身抗体：TRAbTRAb、TgAbTgAb、TPOAbTPOAb、眼外肌自身、眼外肌自身抗体（抗体（EMAbEMAb、G2SAbG2SAb）T
12、RHTRH兴奋试验T3T3抑制抑制试验（二）影像学（二）影像学检查：眼科眼科A超：精确地超：精确地测量眼肌的厚度量眼肌的厚度眼科眼科B超：形象和准确地超：形象和准确地显示病示病变的位置、形的位置、形态、边界等，界等，较准确地判断病准确地判断病变的的组织结构构眼眶眼眶CT：显示眶内示眶内软组织和眼眶骨性和眼眶骨性结构构眼眶眼眶MRI：观察眼眶察眼眶结构形构形态学改学改变，评判眼病活判眼病活动度度核素核素扫描：描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断眼眶断层显像，像，可以可以评判眼病活判眼病活动度度TAO辅助检查辅助检查TAO诊断诊断90%以上以上TAO患者伴有患者伴有GD，根据甲
13、状腺功能亢，根据甲状腺功能亢进病病史及眼部的史及眼部的临床表床表现，一般，一般较易易诊断。断。甲亢的典型症状有怕甲亢的典型症状有怕热、心悸、手、心悸、手颤、情、情绪激激动、体重下降、体重下降、胫前水前水肿等。等。眼部典型特征有上眼部典型特征有上睑退退缩、下落、下落迟缓、眼、眼睑肿胀、疼痛、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活眼或双眼突出、眼球活动受限及复受限及复视等。等。不典型的病例需通不典型的病例需通过相相应的的实验室室检查、影像学、影像学检查及其他及其他检查，可，可进行判断。行判断。TAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断断标准准若患者出若患者出现眼眼睑退退缩，只要合并以下体征或，只要
14、合并以下体征或检查证据之一，据之一，即可做出即可做出TAO诊断。断。甲状腺功能异常，患者血清中甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水水平升高，平升高，TSH水平下降；水平下降；眼球突出，眼球突出度眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活眼外肌受累，眼球活动受限，受限，CT发现眼外肌增大；眼外肌增大；视神神经功能障碍，包括功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病野异常，无法用其他病变解解释。TAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断断标准准若缺乏眼若缺乏眼睑退退缩，要，要诊断断TA
15、O，患者除需具，患者除需具备甲状腺功能甲状腺功能异常外，异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神神经功能障碍，并排除其他眼病引起的功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。似体征。TAO治疗方法高危因素高危因素 研究研究发现，吸烟，吸烟导致重度致重度GO患者明患者明显增加，免疫增加，免疫抑制抑制剂治治疗疗效效显著降低，戒烟后著降低，戒烟后疗效改善效改善 131I治治疗眼病眼病发病率及病率及恶化危化危险增加增加 因此，指南推荐因此，指南推荐GO患者患者应戒烟，如有需要戒烟，如有需要寻求相求相关关专家帮助（推荐家帮助（推荐4，强强推荐）推荐）TAO
16、治疗方法甲状腺功能异常的甲状腺功能异常的处理理 大量大量证据据显示，甲亢和甲减示，甲亢和甲减对GO病情均有不良影响病情均有不良影响 抗甲状腺抗甲状腺药物和手物和手术治治疗不影响不影响GO病程病程 同位素同位素治治疗对GO发病或病或恶化有化有较小但明确影响，尤其小但明确影响，尤其是吸烟或重症甲亢患者，糖皮是吸烟或重症甲亢患者，糖皮质激素治激素治疗有有预防作用防作用TAO治疗方法甲状腺功能异常的甲状腺功能异常的处理理 指南推荐，所有指南推荐，所有GO患者需患者需维持持稳定的甲状腺功能正常定的甲状腺功能正常状状态（推荐（推荐5，强强推荐）推荐） GO发病或病或恶化高危患者，化高危患者，选择同位素治同
17、位素治疗甲亢甲亢时联合合应用用强强的松的松0.30.5 mg/kg bid 低危患者推荐低低危患者推荐低剂量激素；非活量激素；非活动性、不伴有吸烟等高性、不伴有吸烟等高危因素患者，不需激素危因素患者，不需激素联合治合治疗（推荐（推荐6，强强推荐）推荐）TAO治疗方法局部治局部治疗的全程使用的全程使用 眼表炎症和干眼是眼表炎症和干眼是GO的常的常见症状，所有眼部不适体征症状，所有眼部不适体征均可均可导致干眼，泪腺障碍和泪液渗透致干眼，泪腺障碍和泪液渗透压升高加重干眼，升高加重干眼，严重影响生活重影响生活质量量 研究研究证实人工泪液全程使用具有良好的保人工泪液全程使用具有良好的保护作用，夜作用，夜
18、间凝胶使用保凝胶使用保护暴露的角膜暴露的角膜TAO治疗方法局部治局部治疗的全程使用的全程使用 指南推荐，所有指南推荐，所有GO患者患者评估眼表疾病情况，全程使估眼表疾病情况，全程使用无防腐用无防腐剂并具有渗透并具有渗透压保保护作用的人工泪液。如有角作用的人工泪液。如有角膜暴露，夜膜暴露，夜间加用保加用保护作用更作用更强强的凝胶或的凝胶或软膏（推荐膏（推荐7，强强推荐，低推荐，低质量）量）TAO治疗方法轻度度GO的的处理理 大多数大多数轻度度GO只需要定期只需要定期观察随察随访，纠正甲状腺功正甲状腺功能，局部能，局部处理；偶有症状理；偶有症状严重者，重者，归为中重度中重度GO，予，予以相以相应治
19、治疗。活性氧增加参与。活性氧增加参与GO的的发病，硒作病，硒作为原料原料可在体内合成几种硒蛋白，可在体内合成几种硒蛋白，对维持持细胞的氧化胞的氧化还原状原状态具有重要作用具有重要作用TAO治疗方法轻度度GO的的处理理 指南推荐，指南推荐，轻度度GO予以局部治予以局部治疗和一般措施来控制和一般措施来控制危危险因素因素 若若对生活生活质量影响量影响较大，活大，活动性性GO予以免疫抑制治予以免疫抑制治疗，非活，非活动性性GO采用康复手采用康复手术（推荐（推荐8，强强推荐，中推荐，中等等质量）；早期量）；早期轻度度GO给予予6个月个月疗程的硒程的硒剂治治疗，具有改善眼部症状、提高生活具有改善眼部症状、
20、提高生活质量，并防止量，并防止GO恶化的化的效果（推荐效果（推荐9，强强推荐，中等推荐，中等质量）量）TAO治疗方法中重度活中重度活动性性GO的的处理理 一一线治治疗 已有研究已有研究证实，静脉注射大，静脉注射大剂量糖皮量糖皮质激素治激素治疗GO疗效明效明显优于安慰于安慰剂，与口服激素相比，与口服激素相比，疗效和耐受有明效和耐受有明显优势 指南推荐，一指南推荐，一线治治疗为大大剂量静脉滴注糖皮量静脉滴注糖皮质激素，激素，该疗法法应在能安全管理在能安全管理严重不良反重不良反应事件中心事件中心进行（推荐行（推荐10，强强推荐，高推荐，高质量）量）TAO治疗方法中重度活中重度活动性性GO的的处理理
21、一一线治治疗 静脉滴注糖皮静脉滴注糖皮质激素累激素累积剂量不量不应超超过8.0 g，伴有未，伴有未控制的病毒性肝炎、控制的病毒性肝炎、严重肝功能不全、重肝功能不全、严重心血管疾病或重心血管疾病或精神疾病的精神疾病的GO患者禁用患者禁用 伴有糖尿病和高血伴有糖尿病和高血压的的GO患者患者应在开始治在开始治疗前得到很前得到很好的控制（推荐好的控制（推荐11，强强推荐，低推荐，低质量）；量）；TAO治疗方法中重度活中重度活动性性GO的的处理理 一一线治治疗 甲甲泼尼尼龙序序贯治治疗方式，方式，0.5 g/周周X6周，随后周，随后0.25 g/周周X6周（周（4.5 g累累积剂量）量） 对于非常于非常
22、严重的患者，可使用更高重的患者，可使用更高剂量方案，量方案，0.75 g/周周X6周，随后周，随后0.5 g/周周X6周（周（7.5 g累累积剂量）（推荐量）（推荐12，强强推推荐，高荐，高质量）量）TAO治疗方法中重度活中重度活动性性GO的的处理理 一一线治治疗 激素的不良反激素的不良反应个体化差异个体化差异较大，在推荐大，在推荐剂量范量范围内可内可出出现严重不良反重不良反应。关于激素停止治。关于激素停止治疗的指征，指南建的指征，指南建议临床医生床医生应观察激素治察激素治疗疗效和不良反效和不良反应，当不良反，当不良反应大于大于获益，益，终止激素治止激素治疗，采用其他治，采用其他治疗方式或密切
23、方式或密切观察随察随访（推（推荐荐13，弱推荐，低，弱推荐，低质量）量）TAO治疗方法二二线治治疗 当当激素治激素治疗出出现疗效不佳，或拒效不佳，或拒绝接受激素治接受激素治疗的情况的情况时，有，有证据可据可选择治治疗方式包括方式包括： 若患者耐受激素治若患者耐受激素治疗，给予第予第2疗程的激素程的激素治治疗 球后放球后放疗，疗效可能效可能优于或与激素治于或与激素治疗相当相当 有研究有研究证实，口服激素，口服激素联合合环孢霉素霉素疗效效优于于单药治治疗 小小样本研究本研究显示，立妥西示，立妥西单抗治抗治疗GO具有一定具有一定疗效效 严密密观察病情察病情变化化指南推荐共同决策作指南推荐共同决策作为
24、适当方法，适当方法，选择二二线治治疗中度至重度中度至重度GO（推荐（推荐14，强强推荐，低推荐，低质量量）TAO治疗方法糖皮糖皮质激素治激素治疗 * * 主要作用机制：主要作用机制： 抗炎、免疫抑制作用；抗炎、免疫抑制作用； 抑制眼眶成纤维细胞的增殖；抑制眼眶成纤维细胞的增殖； 抑制抑制GAGGAG的合成和释放。的合成和释放。对对TAOTAO治疗：治疗： 1.1.迅速改善眼眶软组织炎性病变的症状和体征如疼痛、迅速改善眼眶软组织炎性病变的症状和体征如疼痛、充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。 2.2.对眼外肌病变及眼球突出的疗效缓慢，相对较差。对眼外肌病变及眼
25、球突出的疗效缓慢，相对较差。TAO治疗方法中重度非活中重度非活动性性GO的的处理理 指南建指南建议，GO患者在眼部症状和生活患者在眼部症状和生活质量明量明显改改善，非活善，非活动状状态至少至少6个月后，可行个月后，可行择期眼部手期眼部手术 如果需要行多个手如果需要行多个手术治治疗，应先行眼眶减先行眼眶减压术，再，再做斜做斜视纠正手正手术和眼和眼睑手手术（推荐（推荐15，弱推荐，低，弱推荐，低质量）量）TAO治疗方法威威胁视力的力的GO处理理 威威胁视力的力的GO包括甲状腺相关眼病包括甲状腺相关眼病视神神经病病变（DON）、）、严重的角膜暴露或角膜破裂。眼球半脱位可引起重的角膜暴露或角膜破裂。眼
26、球半脱位可引起DON和角膜和角膜穿孔。脉穿孔。脉络膜膜皱褶可褶可导致永久的致永久的视物物变形形 指南推荐，指南推荐，严重的角膜暴露重的角膜暴露应尽快行手尽快行手术治治疗，以免，以免发展展为角膜破裂；角膜破裂角膜破裂；角膜破裂应立即行急立即行急诊手手术（推荐（推荐16，强强推荐，推荐，中等中等质量）量）TAO治疗方法威威胁视力的力的GO处理理 DON立即立即给予超大予超大剂量静脉激素（甲量静脉激素（甲强强龙5001000 mg，连续3天或第天或第1周隔日），如果周隔日），如果2周治周治疗改善不明改善不明显，行急，行急诊减减压术 新新发脉脉络膜褶膜褶皱和眼球半脱位和眼球半脱位应尽快行眶减尽快行眶减
27、压术。如果。如果DON已解决或已解决或2周后明周后明显好好转，启，启动前述的中重度活前述的中重度活动性性GO的一的一线治治疗（推荐（推荐17，强强推荐，中等推荐，中等质量）。量）。TAOTAO的自然病程的自然病程TAOTAO与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复正常。正常。活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至5 5年。年。进一步实 验 室 检 查甲功八项甲功八项TSH0.01uIU/ml，TPOAb、TgAb、TR
28、Ab阳性，阳性，余正常余正常眼眶眼眶CTCT双侧眼球突出、眼外肌肌腹明显增粗，符合双侧眼球突出、眼外肌肌腹明显增粗，符合TAOTAO馒头餐试验馒头餐试验FBG:5.7mmol/LFBG:5.7mmol/L、2hBG13.3mmol/L2hBG13.3mmol/L血常规血常规 正常正常肝肾功肝肾功正常正常眼科会诊眼科会诊眼睑肿胀、眼球突出、视力下降、复视眼睑肿胀、眼球突出、视力下降、复视治疗诊断：断：TAO诊断明确（中重度断明确（中重度TAO、CAS评分大于分大于3分）分）治治疗：1.低低盐低脂低碘糖尿病低脂低碘糖尿病饮食食 2.降降压、降糖、降糖 3.赛治治12.5mg1次次/日日 4.500
29、mg甲甲强强龙冲冲击 5.补钙、保肝、保、保肝、保护胃黏膜等胃黏膜等对症支持治症支持治疗 2016-9-2出院出院结语TAO 是一种器官特异性的自身免疫性疾病，是一种器官特异性的自身免疫性疾病，发病机制病机制复复杂，涉及，涉及遗传、环境及免疫紊乱等因素，是内分泌境及免疫紊乱等因素，是内分泌系系统较难控制的疾病之一，控制的疾病之一，严重影响患者生活重影响患者生活质量，量，干干扰患者日常生活患者日常生活关于关于TAO治治疗的目的目标是：减少死亡是：减少死亡风险，提高患者的，提高患者的生活生活质量和量和预防高危患者防高危患者发病病对发病机制的病机制的认识已有所改善，但已有所改善，但严重患者的治重患者的治疗仍仍不不满意，因意，因为致病机制仍不明确致病机制仍不明确 谢 谢！
