《药物设计学：第01讲 绪论》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物设计学：第01讲 绪论（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药药 物物 设设 计计 学学1药物设计学课程选用教材药物设计学课程选用教材高等教育出版社高等教育出版社仇缀百仇缀百 编著编著中国医药科学出版社中国医药科学出版社张万年张万年 主编主编2参考书参考书化学工业出版社化学工业出版社徐筱杰徐筱杰 等编著等编著人民卫生出版社人民卫生出版社徐文方徐文方 编著编著3绪论绪论第一节第一节 药物与药物设计药物与药物设计第二节第二节 药物设计的历史药物设计的历史第三节第三节 药物设计学科的形成和发展药物设计学科的形成和发展4药物药物Medication, also referred to as medicine, is usually a drug or any
2、other substance used to diagnose, prevent or cure disease or to relieve pain, anxiety or any form of perceived discomfort. 我国药品管理法对药品作出如下定义：药品是指用药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者有功能主治、用法和用量的物机能并规定有适应症或者有功能主治、用法和用量的物质质。包括中药材、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品
3、。第一节第一节 药物与药物设计药物与药物设计5药物与化合物的区别药物与化合物的区别药物是具有下面性质的化合物：有效安全质量具有可控性6什么是药物设计什么是药物设计药物设计是一个逐步的过程，它结合各种药物设计是一个逐步的过程，它结合各种方法设计具有理想性质的药物。方法设计具有理想性质的药物。有效有效安全安全7Drug Discovery & DevelopmentIdentify diseaseIsolate proteininvolved in disease (2-5 years)Find a drug effectiveagainst disease protein(2-5 years)P
4、reclinical testing(1-3 years)FormulationHuman clinical trials(2-10 years)Scale-upFDA approval(2-3 years)File INDFile NDATechology is impacting this processIdentify diseaseIsolate proteinFind drugPreclinical testingGENOMICS, PROTEOMICS & BIOPHARM.HIGH THROUGHPUT SCREENINGMOLECULAR MODELINGVIRTUAL SCR
5、EENINGCOMBINATORIAL CHEMISTRYIN VITRO & IN SILICO ADME MODELSPotentially producing many more targetsand “personalized” targetsScreening up to 100,000 compounds aday for activity against a target proteinUsing a computer topredict activityRapidly producing vast numbersof compoundsComputer graphics & m
6、odels help improve activityTissue and computer models begin to replace animal testing药物设计过程药物设计过程10药物设计过程药物设计过程11创新药物研发创新药物研发12药物研发过程药物研发过程(R&D过程）过程）药物设计药物设计Development13盲目盲目自觉自觉必然必然原始发现原始发现科学设计科学设计偶然偶然天然药天然药物发现物发现经验设计经验设计药物分子设计期药物分子设计期第二节第二节 药物设计的历药物设计的历史史14药物设计的历史和未来药物设计的历史和未来15公元公元1 12 2世纪，神世纪，神农
7、尝百草农尝百草神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。 神农本草经记载了3 36 65 5味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。 1、天然药物原始发现期、天然药物原始发现期16天然药物原始发现期天然药物原始发现期本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍15181593年以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药物1 18 89 92 2种，其中载有新药374种，
8、收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。 172、天然活性物质发现期、天然活性物质发现期鸦片花（罂粟）鸦片花（罂粟）吗啡吗啡1805年年德国德国Serturner镇痛药19天然活性物质发现期天然活性物质发现期金鸡纳树金鸡纳树奎宁奎宁1820年年Pelletier抗疟药20阿托品阿托品颠茄颠茄1833年年古柯叶古柯叶可卡因可卡因1855年年天然活性物质发现期天然活性物质发现期Mein解痉挛药Niemann2122阿司匹林阿司匹林23退烧药退烧药24Felix Hof
9、fman 253、化学药物发展、化学药物发展期期1907年，年，Ehrlich设计合成的设计合成的有机砷化合物有机砷化合物“606”。26磺胺类药物的发现与研究磺胺类药物的发现与研究化学治化学治疗的里程碑疗的里程碑1932年杜马克（年杜马克（Domagk）发现）发现了百浪多息了百浪多息 （prontosil） 可可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染菌的感染NH2SO ONH2NNH2N271908年年, “化学治疗化学治疗”百浪多息在体外无抑菌活性，只百浪多息在体外无抑菌活性，只有在体内才有活性有在体内才有活性Trefouel等证明等证明Prontosil在体内经
10、在体内经P- 450酶催化还原代谢成酶催化还原代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用。，而产生抗菌作用。o至至19461946年共合成了年共合成了55005500余种磺胺类化合物余种磺胺类化合物o有有2020余种在临床上使用余种在临床上使用 磺胺醋酰、磺胺醋酰、SulfadiazineSulfadiazine、磺胺噻唑等、磺胺噻唑等o提出了化学结构与药理作用的关系，该设想是药物发展史的一大进步提出了化学结构与药理作用的关系，该设想是药物发展史的一大进步o磺胺类药物的研究发现了抗代谢理论，创立了抗代谢学说，把寻求新磺胺类药物的研究发现了抗代谢理论，创立了抗代谢学说，把寻求新药的途径和方
11、法又推进了一大步药的途径和方法又推进了一大步28化学药物发展期化学药物发展期“经验设计经验设计” 理念理念根据天然活性化合物的结构，以它们为先导随机设计合成各种可能的结构类似物，通过构效关系研究，进行结构优化设计。1可卡因可卡因普鲁卡因普鲁卡因局麻药局麻药29o如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。南美洲古柯南美洲古柯普鲁卡因（普鲁卡因（ProcaineProcaine）302根据药物作用机制的感性认识，进行经验设计尝试“
12、经验设计经验设计” 理念理念3根据内源性活性物质研究发现的启发，设计合成拟肾上腺素、抗肾上腺素、拟胆碱类、抗胆碱类、皮质激素类、甾体激素和胰岛素类等药物；31“经验设计经验设计” 理念理念4由青霉素偶然发现启发通过微生物发酵加合成设计新药；Fleming发现了青霉素，发现了青霉素，40年代用于临床，开创了抗生素年代用于临床，开创了抗生素药物的发展药物的发展324、药物设计阶段、药物设计阶段（1）二十世纪六十年代药物研发的困难）二十世纪六十年代药物研发的困难（2）合理药物设计概念的提出）合理药物设计概念的提出34（1）药物研发的困难）药物研发的困难传统药物研究命中率低，花费巨大，成效并不令人满意
13、；药物安全性要求评价提高客观上加重了研究周期和经费；35药物安全性评价要求提高提出的的背景药物安全性评价要求提高提出的的背景欧洲反应停事件造成数万名畸形儿童的出生。八十年代作为乳腺填充材料的硅酮使用十多年后，发现有致癌作用。1962年年3637药物安全性评价要求药物安全性评价要求传统药物研发流程传统药物研发流程38 2-3 years3-4 years New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.Random Screen 10, 000 30, 000 compoundsLead Comp
14、oundsAnd OptimizationDrug CandidatesPre-clinical Studyclinical Study(phase I, II, III)Market2-3 years2-3 yearsnHow long: 10-12 yearsnHow much: US$250-350 million, 20% increase per yearnWhat result: 1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit39（2）合理药物设计思路的提出）合理药物设计思路的提出客观上需要改进药物研究的方法，将
15、药物的研究建立在科学合理的基础之上；物质知识基础： 计算化学，分子生物学，结构生物学及生物化学的发展；p里程碑： 1964年，Hansch和藤田以及Free Wilson 提出定量构效关系方法，标志着合理药物设计的开始，成为药物化学发展史的里程碑。40药物设计期药物设计期活性活性 = f= f ( (结构结构) )定量构效关系方法定量构效关系分析方法使得药物设计由定性设计进入定量设计的时代，从而大大减少了药物设计的盲目性，提高了命中率，使新药创制的速度明显提高。二维定量构效关系二维定量构效关系411.3.1 1.3.1 形成的背景（药物研究中遇到的困形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的
16、巨大需求）难，医药市场的巨大需求）1.3.2 1.3.2 分支学科的发展分支学科的发展1.3.3 211.3.3 21世纪药物设计的策略世纪药物设计的策略第三节第三节 药物设计学科的形成和发展药物设计学科的形成和发展421.3.1 1.3.1 形成的背景（药物研究中遇到的困形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）难，医药市场的巨大需求）药物设计学学科的形成药物设计学学科的形成44o1.3.2 1.3.2 分支学科的发展分支学科的发展1、分子生物学、基因组学及蛋白质组学、分子生物学、基因组学及蛋白质组学发现疾病靶标发现疾病靶标45483个个2-2.5万个基因万个基因47潜在的药物作
17、用新靶点潜在的药物作用新靶点离子通道离子通道G G蛋白偶联蛋白偶联受体受体酶酶核受体核受体48本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展开创了前所未有的机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展从基因功能到药物从基因功能到药物的研究。的研究。基因组研究开启了药物研究的新时代基因组研究开启了药物研究的新时代! !1900-2003500靶标靶标6000
18、种药种药物物基因组基因组蛋白质组蛋白质组基因和蛋基因和蛋白质芯片白质芯片1990-20035000靶标靶标2000-20102-3万种新万种新药药2000-2030( ( TRENDS in Pharmacological Sciences TRENDS in Pharmacological Sciences ) )492 2、结构生物学，、结构生物学，计算化学与药物设计计算化学与药物设计p结构生物学 许多具有重要功能的生物分子（蛋白质，核酸，酶）结构相继被阐明；p信息科学，计算化学 模拟生物大分子的结构研究其功能及其与药物小分子的相互作用开展药物设计，基于计算机模拟的虚拟筛选50后基因组时代
19、药物研究策略的重大变化后基因组时代药物研究策略的重大变化51药物研究进入一个革命性变化的新时代药物研究进入一个革命性变化的新时代以药物作用的机理为指导，以药物作用靶标为龙头，寻找新药。（更加合理，合理药物设计时代）出现了一批有重大影响的核心技术计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计组合化学高通量筛选生物信息学52组合化学组合化学传统方法：一周合成传统方法：一周合成4个化合物，一个成本个化合物，一个成本7500美元美元组合化学组合化学:一周合成约一周合成约3300，一个成本，一个成本12美元美元53组合合成策略组合合成策略混合均分法混合均分法平行合成法平行合成法空间隔开的反应器皿空间隔开的反应器皿
20、一容器一化合物一容器一化合物54高通量筛选高通量筛选Q一天可测量一天可测量100,000个化合物个化合物Q可能有几万个对蛋白质靶体表现出活性可能有几万个对蛋白质靶体表现出活性Q需筛选出需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点类最有可能成为药物的化合物重点研究研究55RDD=TBDD+PBDD+SBDD56o1.3.3 211.3.3 21世纪药物设计的策略世纪药物设计的策略57计算机辅助药物设计的发计算机辅助药物设计的发展历史展历史58靶标结构库靶标结构库小分子数据库小分子数据库计算机虚拟筛选计算机虚拟筛选计算机虚拟筛选计算机虚拟筛选候选分子活性的精确评价候选分子活性的精确评价候选分子活性
21、的精确评价候选分子活性的精确评价结合自由能精确计算结合自由能精确计算候选分子与受体作用候选分子与受体作用候选分子与受体作用候选分子与受体作用机理理论研究机理理论研究机理理论研究机理理论研究分子动力学模拟分子动力学模拟虚拟组合库虚拟组合库虚拟库设计虚拟库设计虚拟库设计虚拟库设计化学合成和生物测试化学合成和生物测试化学合成和生物测试化学合成和生物测试药物分子设计药物分子设计药物分子设计药物分子设计60计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计基基于于配配体体的的药药物物设设计计方方法法基基于于受受体体的的药药物物设设计计方方法法61计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计基基于于受受体体的的药药物物设设计计
22、方方法法622千万千万有机分子有机分子7000 药物药物500靶标靶标1000靶标靶标2030k 药物药物?先导化合物的宝藏先导化合物的宝藏为什么需要虚拟筛选为什么需要虚拟筛选? ?63T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21虚拟筛选与虚拟筛选与高通量筛选对比高通量筛选对比Doman等等 以以 II型型 糖糖 尿尿 病病 的的 靶靶 点点 蛋蛋 白白 酪酪 氨氨 酸酸 磷磷 酸酸 酯 酶酶1B（PTP1B）抑抑制制剂的的发现为例例，比比较了了高高通通量量筛选和和虚虚拟筛选方方法法，其其结果果列列于于表表。从从中中可可以以看看到到
23、，经过虚虚拟筛选后后再再进行行生生物物学学测试，其，其“命中率命中率”比随机的高通量比随机的高通量筛选提高了提高了1,700倍。倍。64oIBM 10亿美元 280.6万亿次/秒浮点运算的 “蓝色基因”超级计算机o专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。65计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计生物信息学生物信息学化学信息学化学信息学高性能计算高性能计算分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计生物信息学生物信息学化学信息学化学信息学高性能计算高性能计算分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学66药
24、物设计学促进药物研究进程药物设计学促进药物研究进程 药物设计学的诞生从根本上改变了过去药药物设计学的诞生从根本上改变了过去药物研究盲目性高、命中率低的历史，大大物研究盲目性高、命中率低的历史，大大降低了药物开发的成本，促进药物发现进降低了药物开发的成本，促进药物发现进程。程。67计算机辅助药物设计（计算机辅助药物设计（CADD）据统计, , 由于药物分子设计技术的广泛应用，新药研发的周期缩短了0.90.9年，直接研发费用降低了1.31.3亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有4040余个，并有若干成功上市的案例。68计算机辅助药物设计成功的例子计算机辅助药物设计成功的例子HIV
25、蛋白酶和抑制剂蛋白酶和抑制剂的结合模式的结合模式计算机辅助药物设计第一计算机辅助药物设计第一个成功的例子个成功的例子69“万络” 风波：事因：2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。 70失败的教训失败的教训结果：但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为 “重磅炸弹”来到世上的Rofecoxib从全球市场上撒出。它的
26、退出当然也会引起轩然大波。宣布消息的当天Merck股价随即应声大跌，重挫逾25%。万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。标准普尔公司因此将Merck信用等级从AAA级下调到AA- 级，并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。几十年来，Merck是道琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得财富杂志“美国十大最受推崇公司”称号。71影响： 接踵而至的是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌
27、药物 Valdecoxib撤出市场，同时，FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告，以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。 更为雪上加霜的是，FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应” 。为此，FDA要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。 7273现代药物设计的基本原理现代药物设计的基本原理74锁钥原理药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（ Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并
28、引起靶标分子的结构和功能的变化7576药物设计学主要授课内容药物设计学主要授课内容Q药物设计的生命科学基础；药物设计的生命科学基础；Q基于结构的药物设计；基于结构的药物设计；Q基于代谢原理的药物设计；基于代谢原理的药物设计；Q基于生物电子等排原理的药物设计；基于生物电子等排原理的药物设计；Q药物研发实例分析。药物研发实例分析。77药物设计的生命科学基础药物设计的生命科学基础药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点药物与靶点相互作用理论药物与靶点相互作用理论药物与靶相互作用类型药物与靶相互作用类型药物的生物转运原理药物的生物转运原理药物代谢药物代谢78基于结构的药物设计基于结构的药物设计基于结构的药物设计原理；基于配体的药物设计方法；基于受体的药物设计方法；药物设计软件。基于代谢原理的药物设计基于代谢原理的药物设计o前药设计；o软药设计；o孪药设计。79思考题思考题论述药物设计对现代药物研发的影响。创新药物研究包括哪些步骤？药物设计学是在什么样的背景下形成，与哪些学科的发展密切相关？80
