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1、Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 第六章第六章 实验流行病学研究实验流行病学研究Experimental EpidemiologyPublic Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 流行病学的研究方法流行病学的研究方法Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 主要内容主要内容p概述p
2、现场试验研究p临床随机对照试验p类试验p实验流行病学优缺点Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology James Lind (1716-1794)Vit C C 缺乏缺乏 坏血病坏血病 (1747)(1747)开创了流行病学临床试验开创了流行病学临床试验的先河的先河第一节第一节 概概 述述Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology p 19551955年年 FrancisFrancis进行
3、的疫苗现场试验是迄进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验今规模最大的人群实验 p 19791979年前后年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验发生关系的类实验Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology p实验流行病学研究 experimental epidemiologyn将来自同一总体的研
4、究人群随机分为实验组和对照组，将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病两组人群的发病( (死亡死亡) )情况或健康状况有无差别及差别情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法究方法 流行病学实验流行病学实验（epidemiologic experiment） 干预研究（干预研究（intervention study ）实验流行病学研究实验流行病学研究Public Health College
5、Harbin Medical University Department of Epidemiology 基本原则基本原则p对照的原则对照的原则p随机的原则随机的原则p盲法的原则盲法的原则p重复的原则重复的原则Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 基本特征基本特征p 前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究p 干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理p 随机随机 研究对象研究对象随机分配随机分配到比较组到比较组p 对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验
6、组和对照组Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 分分 类类p按研究现场分类现场试验 个体试验个体试验 社区试验社区试验临床试验p按所具备设计的基本特征 真实验 类实验Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 现场实验定义 以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所
7、研究的干预措施给予实验组人群后，随访观所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，对比分析察一段时间并比较两组人群的结局，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法效果的一种前瞻性、实验性研究方法 Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 原理 社区随机对照试验是一种前瞻性的实验流行病社区随机对照试验是一种前瞻性的实验流行病学的研究方法，研究对象是正常人，即未患所学的研究方法，研究对象
8、是正常人，即未患所研究疾病的人群，选择具有可比性的社区，以研究疾病的人群，选择具有可比性的社区，以社区为单位随机分为实验组和对照组，给实验社区为单位随机分为实验组和对照组，给实验组施加一种或多种干预措施后，随访追踪一段组施加一种或多种干预措施后，随访追踪一段时间后，得到两组人群的结局资料，比较两组时间后，得到两组人群的结局资料，比较两组人群效应上的差异，从而判断或评价干预措施人群效应上的差异，从而判断或评价干预措施的效果的效果 Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 个体试验个体试验 i
9、ndividual trial研究对象（未患病者）（未患病者）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效按研究现场分类按研究现场分类Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 社区试验社区试验 community trial按研究现场分类按研究现场分类Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 临床试验临床试验 clinical trial按研究现场分类按研究现场分类研究对象（病人）（病人）实
10、验组（干预组）对照组有效无效有效无效Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 现场试验与临床试验比较现场试验与临床试验比较注意注意 !Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 第二节第二节 研究设计与实施研究设计与实施Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 一、研究设计基本原则与
11、步骤p明确研究目的明确研究目的p研究对象的选择研究对象的选择p确定实验现场确定实验现场p样本大小的确定样本大小的确定Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （一）明确研究目的（一）明确研究目的p评价药物或疫苗的预防效果评价药物或疫苗的预防效果u接种乙肝疫苗预防乙型肝炎p评估健康教育和行为改变对健康或疾病的影响评估健康教育和行为改变对健康或疾病的影响u对人群健康宣传，使其戒烟或减少吸烟，使肺癌发病率降低的研究p探索生物、社会环境改变对人群健康或疾病的探索生物、社会环境改变对人群健康或疾病的
12、影响影响p通常一次实验只解决一个问题通常一次实验只解决一个问题Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （二）研究对象的选择（二）研究对象的选择包括实验组和对照组p主要原则 对干预措施有效对干预措施有效 研究对象的代表性好研究对象的代表性好 预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高 容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害 依从性好依从性好 乐于接受并坚持试验乐于接受并坚持试验Public Health CollegeHarbin Medica
13、l University Department of Epidemiology （三）确定研究现场（三）确定研究现场p相对稳定、足够的数量相对稳定、足够的数量p较高、稳定的发病率较高、稳定的发病率p疫苗：近期未发生该病流行疫苗：近期未发生该病流行p较好的医疗卫生条件较好的医疗卫生条件p领导重视、群众配合领导重视、群众配合Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （四）样本大小的确定（四）样本大小的确定影响样本量大小的主要因素干干预预措措施施实实施施前前、后后研研究究人人群群中中研研究究事事
14、件件的的发生率发生率第第I I型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 实验样本大小的计算实验样本大小的计算p计数资料p计量资料 Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （五）随机化分组（五）随机化分组p简单随机分组简单随机分
15、组 simple randomizationp分层随机分组分层随机分组 stratified randomizationp整群随机分组整群随机分组 cluster randomizationPublic Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 简单随机分组简单随机分组 simple randomizationPublic Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 分层随机分组分层随机分组 stratified
16、randomization总总体体层层层层层层可按年龄、性可按年龄、性别、种族、教别、种族、教育水平等分层育水平等分层在各层内再进行简单随机分组Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 整群随机分组整群随机分组 cluster randomizationp以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组随机分组p要保证组间可比性要保证组间可比性 ( ( ( ( 群间变异越小越好群间变异越小越好群间变异越小越好群间变异越小越好 ) ) ) )Publi
17、c Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （六）设立对照（六）设立对照p不能预知的结局不能预知的结局p霍桑效应霍桑效应 Hawthorne effectp安慰剂效应安慰剂效应 placebo effectp潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 方方 式式 l 安慰剂对照安慰剂对照l 自身对照自身对照 l 交叉对照交叉对照 Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 霍桑效应霍桑效应 19241
18、924年，以哈佛大学心理专家梅奥为首的年，以哈佛大学心理专家梅奥为首的研究小组在西屋电气公司的霍桑工厂搞了一项试验。研究小组在西屋电气公司的霍桑工厂搞了一项试验。他们试图通过改善工作条件与环境等外在因素，找到他们试图通过改善工作条件与环境等外在因素，找到提高劳动生产率的途径。研究小组选定了继电器车间提高劳动生产率的途径。研究小组选定了继电器车间的的6 6名女工作为观察对象。然而，令他们遗憾的是，不名女工作为观察对象。然而，令他们遗憾的是，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。之所以会出现这样的结果，是因为当这之所以会出现这样的结果，是
19、因为当这6 6个女工被抽出个女工被抽出来时，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专来时，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的，是值得关注的努力工作，以证明自己是优秀的，是值得关注的Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 安慰剂效应(placebo effect)p所谓安慰剂，是指既无药效，又所谓安慰剂，是指既无药效，又无毒副作用的中性物质构成的、无毒副作用的中性物
20、质构成的、外形似药的制剂。安慰剂多由葡外形似药的制剂。安慰剂多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成物质构成p安慰剂对于那些渴求治疗、对医安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应就称为安慰剂效应Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （七）盲法的应用（七）盲法的应用单盲（单盲（sing
21、le blindsingle blind） 研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况 双盲（双盲（double blinddouble blind） 研究对象、研究者不知分组研究对象、研究者不知分组情况情况 三盲（三盲（triple blindtriple blind） 研究对、研究者、负责资料研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况收集者不知分组情况开放试验 (open trial)Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 第三节第三节 资料的整理与分析资料的整理与分析Public H
22、ealth CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology (一一) 评价指标选择的基本原则评价指标选择的基本原则p客观的定量指标客观的定量指标p较高的真实性和可靠性较高的真实性和可靠性p易于观察和测量且易于为受试者所接受易于观察和测量且易于为受试者所接受Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology （二）实验效果的主要评价指标（二）实验效果的主要评价指标Public Health CollegeHarbin Medica
23、l University Department of Epidemiology 效果指数Index of effectiveness，IE实验效果的主要评价指标实验效果的主要评价指标Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 五、研究中的伦理问题p研究必须具有科研依据研究必须具有科研依据p公平选择研究对象公平选择研究对象p获得社区的知情同意获得社区的知情同意p“延误延误”的问题的问题p“善后善后”处理处理Public Health CollegeHarbin Medical Universi
24、ty Department of Epidemiology 实验性研究须遵守伦理道德（ethics)世界医学大会赫尔辛基宣言世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则人体医学研究的伦理准则通过：通过： 第第1818届世界医学大会，赫尔辛基，届世界医学大会，赫尔辛基，19641964年年6 6月月修订：修订： 第第5252届世界医学大会，爱丁堡，届世界医学大会，爱丁堡，20002000年年1010月月Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 伦理学基本原则伦理学基本原则p知情同意知情同意
25、（尊重）（尊重） 研研究究对对象象有有权权选选择择，并并有有权权了了解解该该研研究究对对健健康康的的危危害性及可获得的结果害性及可获得的结果。p有益无害有益无害（行善）（行善） 临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。p公公 正正 （公平）（公平） 临临床床试试验验应应该该公公平平和和公公正正，不不损损害害研研究究对对象象、研研究究成成员员、合合作作者者、资资助助者者的的尊尊严严，不不应应在在研研究究成成果果等等利益方面发生冲突。利益方面发生冲突。Public Health CollegeHarbin Medical University D
26、epartment of Epidemiology 第四节第四节 临床随机对照试验临床随机对照试验Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 一、定义临床随机对照试验临床随机对照试验 （randomized controlled trial，RCT）是将研究人群随机分为试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果的一种前瞻性结果，以判断措施的效果的一种
27、前瞻性研究研究Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 二、原理l选定患有某种疾病的病人选定患有某种疾病的病人( (住院病人或非住院住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果效果Public He
28、alth CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 临床试验分期期临床试验：期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学期临床试验：期临床试验：RCT，100-300人，初步评价药人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量物的有效性，推荐临床用药剂量期临床试验：期临床试验：多中心RCT，进一步确定有效，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息性，监测副作用，收集安全用药信息期临床试验：新药批准上市后监测期临床试验：
29、新药批准上市后监测Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 三、基本特征p一种特殊的前瞻性研究一种特殊的前瞻性研究p干预措施干预措施p必须有正确的实验设计必须有正确的实验设计p必须知情同意，不能强迫病人必须知情同意，不能强迫病人Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 四、设计基本原则p对照对照p随机化分组随机化分组p盲法试验盲法试验 p常使用标准疗法对照常使用标准疗法对照 Publi
30、c Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 五、主要用途p治疗研究治疗研究p诊断研究诊断研究p筛检研究筛检研究p预后研究预后研究p病因研究病因研究Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 六、应该注意的问题p临床依从性临床依从性患者执行医嘱的程度患者执行医嘱的程度p临床不一致性临床不一致性 clinical disagreementp安慰剂效应安慰剂效应 placebo effectp向均数回归向
31、均数回归 regression to the meanPublic Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 衡量依从性的方法衡量依从性的方法u计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量u药物水平测定的方法药物水平测定的方法u从治疗的预期效果分析从治疗的预期效果分析u直接询问病人直接询问病人Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 临床不一致性的描述临床不一致性的描述p观察一致性p机遇一致性p非机
32、遇一致性 = 1-Pcp实际一致性 = Po-PcpKappa值=实际一致性/非机遇一致性甲乙合计阳性阴性阳性ABR1阴性CDR2合计C1C2NPublic Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应 placebo effect 指在对照组应用安慰剂的指在对照组应用安慰剂的临床试验中，给安慰剂的临床试验中，给安慰剂的病人也表现出不应该有的病人也表现出不应该有的效果，如病情好转效果，如病情好转Public Health CollegeHarbin Medical
33、University Department of Epidemiology 向均数回归向均数回归pregression to the meanp有些测试指标有些测试指标，如血压或其他生理指标如血压或其他生理指标，在初在初试时有些患者可以在异常水平试时有些患者可以在异常水平，然而在没有干然而在没有干预的情况下预的情况下，再次测试又回复到正常水平再次测试又回复到正常水平，这这种现象称为向均数回归种现象称为向均数回归Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 第五节第五节 实验流行病学优缺点实验流
34、行病学优缺点Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 优优 点点p为前瞻性研究，不存在回忆偏倚为前瞻性研究，不存在回忆偏倚p研究对象是随机抽样，随机分组，均衡性较好，研究对象是随机抽样，随机分组，均衡性较好，具有较高的可比性，减少了混杂偏倚具有较高的可比性，减少了混杂偏倚p随访将每个研究对象的反应和结局，实验组和随访将每个研究对象的反应和结局，实验组和对照组同步比较，检验假设的能力强对照组同步比较，检验假设的能力强p有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种有助于了解疾病的自然史，并且可以获
35、得一种干预与多种结局的关系干预与多种结局的关系 Public Health CollegeHarbin Medical University Department of Epidemiology 缺 点p设计和实施条件要求高、难度较大，在实际工作设计和实施条件要求高、难度较大，在实际工作中有时难以做到中有时难以做到p研究费时间、费人力、花费高研究费时间、费人力、花费高p受干预措施适用范围的约束，选择的研究对象代受干预措施适用范围的约束，选择的研究对象代表性不够，影响实验结果推论到总体表性不够，影响实验结果推论到总体p研究人群数量较大，随访时间长，依从性不易做研究人群数量较大，随访时间长，依从性不易做得很好，影响实验效应的评价得很好，影响实验效应的评价p由于长期的随访，导致因为死亡、退出、搬迁等由于长期的随访，导致因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免造成的失访难以避免p由于实验组和对照组接受不同干预措施，有时要由于实验组和对照组接受不同干预措施，有时要涉及医德问题涉及医德问题
