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1、第七章第七章 药物动力学药物动力学概述概述(Pharmacokinetics)动力学原理动力学原理数学处理法数学处理法药物体内动药物体内动态变化规律态变化规律定量描述定量描述定量描述定量描述ADME经时变化经时变化第一节第一节 药物动力学概念及其发展概况药物动力学概念及其发展概况1. 药物动力学概念药物动力学概念2.2.药物动力学历史与发展简况药物动力学历史与发展简况 Scientist TimeMain achievement Michaelis-Menten1913 年年提出了有关动力学方程。提出了有关动力学方程。Widmark 1919 年年数学公式分析药物动态规律。数学公式分析药物动态
2、规律。Widmark Tandbery1924 年年开放式一室模型动力学开放式一室模型动力学T. Teorell1937 年年提出二室模型假设并用数学公式详细描提出二室模型假设并用数学公式详细描述了二室模型动力学规律述了二室模型动力学规律 Many* 1960sComputer, Assay method / BreakthroughN.I.H.1972独立学科独立学科 Famous Researcher: JG. Wagner，G. Levy，E. Nelson, M. Gibaldi. l 临床药物动力学临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病疾病状态、病
3、人特征对药动学影响，优化给药方案。状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。l 群体药物动力学群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。l 药动药效结合模型药动药效结合模型( (PK-PD correlation)：血药浓度血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。与药理效应的关系及随时间的变化规律。l 生理药物动力学模型生理药物动力学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解药物的体内过程、机体解剖
4、特性、生理生化参数之间的数学关系。剖特性、生理生化参数之间的数学关系。药物动力学最新进展药物动力学最新进展 一一. . 药物动力学的研究内容药物动力学的研究内容1.1.创建理论模创建理论模型型2.2.模型的实验验证与参数求模型的实验验证与参数求算算3.3.指导新药筛选指导新药筛选4.4.指导制剂研究与质量评价指导制剂研究与质量评价5.5.指导临床用药指导临床用药第二节第二节 药物动力学的研究内容药物动力学的研究内容及与相关学科的关系及与相关学科的关系二二. 药物动力学与相关学科的关系药物动力学与相关学科的关系1. 1. 药物动力学与药物化学药物动力学与药物化学2. 2. 药物动力学与药理学药物
5、动力学与药理学3. 3. 药物动力学与临床药学药物动力学与临床药学4. 4. 药物动力学与药剂学和生物药剂学药物动力学与药剂学和生物药剂学5. 5. 药物动力学与分析化学和数学药物动力学与分析化学和数学第三节第三节 药物动力学的基本模型与基药物动力学的基本模型与基本参数本参数 一、药物动力学模型一、药物动力学模型 （一）（一）隔隔室室模型模型 (Compartment model) 把把药药物物体体内内分分布布与与消消除除速速率率相相似似的的部部分分用用隔隔室室来来表表征征，将将复复杂杂的的机机体体模模拟拟为为隔隔室室的的组组合合，把把药药物物体体内内过过程程描描述述为为各各隔隔室室间间药药物
6、物量量的的变变化化过过程程，进进行行药药物物动动力学实验数据处理的方法。力学实验数据处理的方法。 药物体内分布药物体内分布& 消除速率消除速率相似相似药物动力学实验数据处理药物动力学实验数据处理人体人体l单室模型单室模型；双室模型；双室模型；多室模型多室模型药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。假设：机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发假设：机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化生变化一室模
7、型一室模型 (single compartment model)X XKdKdX X0 0单室模型示意图单室模型示意图注：血药浓度不一定等于组织浓度，但可以代表组织浓度的变化。注：血药浓度不一定等于组织浓度，但可以代表组织浓度的变化。log Clog Ct tC Ct t单室模型血药浓度单室模型血药浓度- -时间曲线时间曲线 二室模型（二室模型（two compartment modeltwo compartment model） 从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即不同的两个独立系统，即“二室模型二室模型” 。一般将血。一
8、般将血液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个一个“隔室隔室” ，称，称“中央室中央室 C C” ；与中央室比较，；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为的部分划分为“周边室周边室 P P” 或称或称“外室外室” 。 X0XCXPK21K12K10多室模型多室模型 ( (MulticompartmentMulticompartment model) model) 中央室中央室 浅外室浅外室 深外室深外室 速度论的观点速度论的观点生理解剖部位生理解剖部位血液、心
9、、肝、血液、心、肝、脾、肺、肾等脾、肺、肾等骨髓、脂肪、骨髓、脂肪、骨髓、脂肪、骨髓、脂肪、 肌肉等肌肉等肌肉等肌肉等隔室模型的划分隔室模型的划分1 隔室模型具有相对性、客观性和抽象性；隔室模型具有相对性、客观性和抽象性；2模型是抽象的，但具有科学性。模型是抽象的，但具有科学性。3. 基于实验数据，用数学公式描述，能符合实基于实验数据，用数学公式描述，能符合实 际情况，具有客观性；际情况，具有客观性；4. 模型是相对的。实验条件或数据处理方法不模型是相对的。实验条件或数据处理方法不同，可拟合显示不同的模型。同，可拟合显示不同的模型。5. 隔室模型的划分主要是以分布速度为依据；隔室模型的划分主要
10、是以分布速度为依据；（二）生理药物动力学模型（二）生理药物动力学模型 (physiological pharmacokinetic model) 根根据据生生理理学学与与解解剖剖学学的的知知识识，以以血血液液连连接接各各组组织织器器官官模模拟拟机机体体系系统统，每每一一组组织织器器官官中中药药物物按按血血流流速速率率、组组织织/血血液液分分配配系系数数并并遵遵循循物物质质平平衡衡原原理理进进行行转转运运，以以此此基基础础处处理理药药物物动动力学实验数据的方法。力学实验数据的方法。优点：优点：q 有利于描述有利于描述药物体内分布规律药物体内分布规律 q 可以具体描述可以具体描述组织器官中药物浓度
11、变化情况组织器官中药物浓度变化情况q 有利于以动力学研究结果进行有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释药物效应的解释q 试验结果可以进行试验结果可以进行种属内内推或种属间外推种属内内推或种属间外推q 机体的病理改变机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现可以通过模型参数的变化表现。 （三）药动学（三）药动学-药效学链式模型药效学链式模型 ( (PK- PD link PK- PD link model)model)药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维快慢、强弱及持续时间与药物到达受
12、体部位的速度、量及维持时间有关。持时间有关。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，和药物效应， 将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。分析三者关系的方法。二、药物体内转运的速率过程二、药物体内转运的速率过程 特点： 半衰期与剂量无关； 一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比 ; 一次给药情况下 , 尿排泄量与剂量成正比。范围：多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程都表现为一级速度过程。1. 一级速率过程一级速率过程药物在体内某部位的转运速
13、度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。又称一级动力学过程。药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度。特点：生物半衰期随剂量的增加而延长； 药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。 2. 零级速率过程零级速率过程 线线线线性性性性速速速速度度度度过过过过程程程程: 药物的半衰期与剂量无关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程为。非非非非线线线线性性性性速速速速度度度度过过过过程程程程: 药物在体内动态变化过程，其半衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程为。又称米氏动力学
14、过程。3. 3. 非线性速度过程非线性速度过程 (Nonlinear Processes)Michaelis-Menten 方程非线性速度过程非线性速度过程 (Nonlinear Processes) 非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有过程有酶和载体酶和载体的参与，当药物在的参与，当药物在高浓度时高浓度时药物的药物的代谢酶被饱和或参与药物转运过程的载体被饱和代谢酶被饱和或参与药物转运过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都与因此，非线性速度过程的产生大都与给药剂量给药剂量有关。有关。在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被在非
15、线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限定过程饱和时的速度过程称之为能力限定过程 (capacity limited processes)。三、药物动力学参数三、药物动力学参数（一）速率常数（一）速率常数 (Rate Constant) 单位：单位：min-1 或或 h-1。Ka：吸收速率常数：吸收速率常数;K：总消除速率常数：总消除速率常数;Ke：尿药排泄速率常数：尿药排泄速率常数;km: 米氏代谢速度常数米氏代谢速度常数Kb：生物转化速率常数：生物转化速率常数K12：药物从中央室向周边室：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数转运的一级速率常数;K21：药物从周
16、边室向中央室：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数转运的一级速率常数; K10：药物从中央室消除的一：药物从中央室消除的一级消除速率常数级消除速率常数; K = ke + kb + kbi + klu + （二）（二）生物半衰期生物半衰期 ( (Biological half life)Biological half life)药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间。药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间。 衡量一种药物从体内消除快慢的指标。衡量一种药物从体内消除快慢的指标。代谢快、排泄快的药物代谢快、排泄快的药物 tl/2 短短 代谢慢、排泄慢的药物代谢慢、排泄慢的药物 tl/
17、2长长（三）（三）表观分布容积表观分布容积 (Vd)假设：体内的药物按血浆浓度分布时, 所需要体液的理论容积。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。X: 体内药量，V: 表观分布容积，C: 血药浓度。单位: “L” 或 “L/kg” 。水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小。单单位位时时间间内内从从体体内内消消除除的的含含药药血血浆浆体体积积或或单单位位时时间从体内消除的间从体内消除的药物表观分布容积药物表观分布容积。Cl：从从血血液液或或血血浆浆中中清清除除药药物物的的速速率率或或效效率率的的药药动学参数，单位用动学参数，单位用“体积体积/时间表示时间表示”。Cl具具有有加加和和性性，多多数数药药物物以以肝肝的的生生物物转转化化和和肾肾的的排泄两种途径从体内消除。排泄两种途径从体内消除。Cl = Clh + Clr（四）（四）清除率清除率 (Clearance, Clearance, Cl)内在清除率内在清除率 （CLint, intrinsic clearance):是指在没有血流限制是指在没有血流限制的情况下，肝代谢的总体能力，反映所有代谢酶的固有活性。的情况下，肝代谢的总体能力，反映所有代谢酶的固有活性。
