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1、贫血、贫血、MDS（二）（二）全国血液细胞形态学学习班读片会全国血液细胞形态学学习班读片会1内容：大细胞性贫血内容：大细胞性贫血巨幼细胞性贫血（巨幼细胞性贫血（MA）骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）23病例1病历资料 患者男性，75岁。因全身乏力、食欲减退3月余，加重20天，伴面色发黄1周而就诊。查体中度贫血貌，睑结膜苍白，全身皮肤巩膜轻度黄染。 4化验检查 血常规 WBC 6.4109/L、HGB 68g/L、PLT 173109/L、NEU 86.5%、MCV 114fl，Ret 2.39%； 尿常规：尿胆原8mg/dl、余正常，尿含铁血黄素试验阴性； ESR 16mm/h
2、； 血生化TBIL 72.4umol/L、DBIL 6.2umol/L、LDH 1665U/L 血清铁蛋白9.4ng/ml； 凝血三项：D-Dimer 2.66ug/ml、余正常； 糖水试验（-）、酸溶血（-）、Coombs（-）。56789诊断？10病例2病历资料 11121314病例31516病例4 17病例5 18病例6 19讨论20附：骨髓增生异常综合征的形态学骨髓增生异常综合征的形态学进展及鉴别诊断进展及鉴别诊断21FAB分型标准难治性贫血（RA），难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多型（RARS），难治性贫血伴原始细胞过多型（RAEB），难治性贫血伴原始细胞过多转化型（RAEBT），慢
3、性粒单核细胞性白血病（CMML）。22WHO分型标准难治性贫血，仅有红系病态造血（RA）伴环形铁粒幼红细胞增多（RARS）难治性血细胞减少症，有多个细胞系病态造血（RCMD）伴环形铁粒幼红细胞增多（RCMDS）难治性贫血伴原始细胞过多型（RAEB1RAEB2）5q综合征无法归类的(MDS-U)23MDSMDS诊断及分型历史诊断及分型历史诊诊断及分型的依据断及分型的依据断及分型的依据断及分型的依据形形形形态态学学学学染色体染色体染色体染色体免疫学免疫学免疫学免疫学分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学血血血血细细胞减少胞减少胞减少胞减少输输血血血血FABFABFABFAB标标准准准准(1982
4、)(1982)(1982)(1982)+ +WHOWHOWHOWHO标标准准准准(2001)(2001)(2001)(2001)+ + +维维也也也也纳标纳标准准准准(2007)(2007)(2007)(2007)+ + + + +IPSSIPSSIPSSIPSS系系系系统统(1997)(1997)(1997)(1997)+ + + +WPSSWPSSWPSSWPSS系系系系统统(2005)(2005)(2005)(2005)+ + + +24WHOWHO分型标准（形态学）分型标准（形态学）分分 型型 血血 象象 骨髓象骨髓象 RARA 贫贫血血 仅有红系发育不良仅有红系发育不良原原始始细细胞
5、胞无无或或少少见见原原始始细胞胞5%5%环状状铁粒粒幼幼细胞胞15%15%15%原始原始细胞胞5%10%10%原始细胞无或少见原始细胞无或少见原始原始细胞胞5%5%无无AuerAuer小小体体无无AuerAuer小体小体单核核细胞胞1110109 9/L/L环型型铁粒粒幼幼细胞胞15%15%RCMD-RSRCMD-RS 同同RCMDRCMD环状状铁粒粒幼幼细胞胞15%15% 余同余同RCMDRCMD26分型分型血象血象骨髓象骨髓象RAEB-1血细胞减少血细胞减少一系或多系发育不良一系或多系发育不良原始细胞原始细胞5%原始细胞原始细胞5-9%单核细胞单核细胞1109/L无无Auer小体小体无无A
6、uer小体小体RAEB-2血细胞减少血细胞减少一系或多系发育不良一系或多系发育不良原始细胞原始细胞5-19%原始细胞原始细胞10-19%单核细胞单核细胞1109/LAuer小体小体+/-Auer小体小体+/-27 分型分型 血象血象 骨髓象骨髓象5q-综合征综合征 贫血贫血 巨核细胞数正常巨核细胞数正常或增或增 多多,核低分叶核低分叶 原始细胞原始细胞5% 原始细胞原始细胞5% 血小板数正常或增高血小板数正常或增高 无无Auer小体小体 单纯单纯del(5q)MDS-U 细胞减少细胞减少 粒系或巨核系一系粒系或巨核系一系 发育不良发育不良(不能分类不能分类) 原始细胞无或少见原始细胞无或少见
7、原始细胞原始细胞5% 无无Auer小体小体 无无Auer小体小体28临床表现贫血：血：90%90%难治治常需常需输血血维持持出血：出血：50%50%以上以上多多为皮肤粘膜出血；少数深部出血皮肤粘膜出血；少数深部出血感染：感染：50%50%以上以上呼吸道多呼吸道多见浸浸润：少数少数RAEB1RAEB1或或RAEB2RAEB2可可见骨痛或肝脾骨痛或肝脾肿大大29FAB分型分型(1982)WHO分型(2001)WHO分型分型(2008)RARARCMDRCUD*:RA RN RTRCMDRASRASRCMD-RSRASRCMD-RSRAEBRAEB-RAEB-RAEB-1 # # RAEB-2 RA
8、EB-tMDS-uMDS-u #CMML5q-5q-MDSMDS分型进展分型进展301、如骨髓原始细胞比例小于5%，但血液中有2%-4%，则诊断为RAEB1;2、如骨髓原始细胞比例小于5%，但血液中有1%，则诊断MDS-U;3、Auer小体的病例，原始细胞在血液中小于5%，在骨髓中小于10%，则被定为RAEB2。31一、A 必要标准A1+A2 （二个条件必（二个条件必须同同时具具备，缺一不可），缺一不可）A1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：Hb110g/L；ANC1.5109/L；BPC15%B2 原始细胞：骨髓涂片中达5-19%B3 典型染色体异常:5q-、20q-、-7、+8、othe
9、rs（常规核型分析或FISH）三、C辅助标准（高度疑似MDS）（A1+A2）-B1/B2/B3 +C1/C2/C3（用于符合必要（用于符合必要标准，但未达到确定准，但未达到确定标准，准，但但临床呈典型床呈典型MDS表表现者，如者，如输血依血依赖的大的大细胞胞贫血）。血）。随随访过程中，如无血程中，如无血细胞胞发育异常或原始育异常或原始细胞增高，胞增高，MDS诊断不成立断不成立1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显著和
10、持久减少32How to Deal with Uncertainty11定定义持续（6个月）一系或多系血细胞减少：Hb110g/L，中性粒细胞1.5109/L，PLT100109/L排除MDS（见2，3部分）排除其他已知的导致血细胞减少的原因（见2，3部分）。22建立建立ICUSICUS诊断的初步断的初步检查详细询问病史（毒物、药物及致突变剂等）全面临床检查，包括脾X线及超声检查）白细胞分类及生化全套骨髓病理学和免疫组化检查33骨髓涂片（包括铁染色）流式细胞术检测染色体FISH检测分子生物学分析（条件许可者进行），如中性粒细胞减少者行T细胞受体重排测定排除病毒感染（HCV,HIV,CMV,EB
11、V）33推荐随推荐随诊项目目每1-6个月进行血细胞计数和白细胞分类、生化检查随访中疑似者MDS表现显著时，再进行骨髓检查注：包括5p31,CEP7,7q31,CEP8,20q,CEPY,p5334维也纳标准维也纳标准严谨、动态、开放，对未达到确诊MDS的疑似病例和ICUS，不必勉强诊断，随访后再测评。诊断指标分为必要条件、确定条件、辅助条件，将MDS诊断分为了确定MDS和疑似MDS。发育异常(形态学病态造血)是诊断MDS基础，为确诊标准之一。但已不是诊断MDS的前提条件。诊断MDS病理活检是必须的，是对骨髓涂片检查不足之处必备的弥补。35形态学特征形态学特征血象血象大、小、正大、小、正细胞性胞
12、性贫血，可血，可见异常异常红细胞胞白白细胞多减少，可胞多减少，可见幼稚粒幼稚粒细胞、异常粒胞、异常粒细胞、胞、单核核细胞增多。胞增多。血小板多减少，可血小板多减少，可见异常血小板异常血小板骨髓骨髓病病态造血：数量和形造血：数量和形态异常；异常；ALIPALIP；纤维化化无效造血：功能异常（无效造血：功能异常（组化：化：NALPNALP、PASPAS、铁）36注意问题（一）注意问题（一） 原始原始细胞胞和和发育异常育异常的形的形态学表学表现是是诊断断MDSMDS的核心的核心问题，原始，原始细胞的胞的定定义及原始及原始细胞的胞的标准准必必须明确：明确：原始原始细胞胞标准：原始准：原始细胞胞I I型
13、型+ +原始原始细胞胞IIII型型/ /原始原始单核核+ +幼稚幼稚单核核原始原始细胞的胞的定定义37原粒原粒I型型 ：核圆形核圆形平坦，染平坦，染色质疏松色质疏松核仁明显核仁明显胞浆中无胞浆中无颗粒颗粒.38原粒原粒II型型：在在I型基础型基础上胞浆有上胞浆有少数细小少数细小颗粒，但颗粒，但无无Golgi区区39早幼粒细胞早幼粒细胞：核有偏位，核有偏位，Golgi区发育，区发育，（核附近有（核附近有淡染区），淡染区），染色质聚集，染色质聚集，颗粒增多颗粒增多40注意问题（二）注意问题（二）发育异常的形育异常的形态学改学改变是是诊断断MDSMDS的首要的首要证据据;但有但有发育异常的形育异常的
14、形态学改学改变的的不都不都是是MDS.MDS.MDSMDS的的WHOWHO分型分型对确定某系是否确定某系是否发育异常育异常规定了最低形定了最低形态学定量学定量标准准 41红系系：计数数100100个有核个有核红细胞胞, ,巨幼巨幼样变、核出、核出芽、多核芽、多核细胞和核碎裂胞和核碎裂细胞胞0.10;0.10;粒系粒系: :计数数100100个中性粒个中性粒细胞胞, ,胞胞浆内无内无颗粒或少粒或少颗粒、假粒、假Pelger-HPelger-H etet异常和高分叶核异常和高分叶核细胞胞0.100.10；巨核系巨核系：计数至少数至少2525个巨核个巨核细胞，胞，0.100.10的的细胞胞为小巨核小
15、巨核细胞胞, ,同同时结合巨核合巨核细胞胞细胞化学染色胞化学染色检查结果。果。 42注意问题（三）注意问题（三）鉴别诊断断: :1.MDS1.MDS与巨幼与巨幼贫2.Hypo-MDS2.Hypo-MDS与与CAACAA仍是两个棘手仍是两个棘手问题. .43（一）红系病态造血（一）红系病态造血骨骨髓髓 ：幼幼红细胞巨幼胞巨幼样变，多核，核碎裂，核形异常，多核，核碎裂，核形异常（核出芽，花瓣核等），胞（核出芽，花瓣核等），胞浆着色不匀，有不着色不匀，有不规则缺染区，嗜碱点彩，巨大幼缺染区，嗜碱点彩，巨大幼红细胞，巨大胞，巨大红细胞，异常核分裂相。胞，异常核分裂相。血血液液 ：大（大（椭圆）红细胞增
16、多，可胞增多，可见有核有核红细胞胞44巨幼样变巨幼样变胞体大胞体大胞浆丰富胞浆丰富胞浆着色不匀胞浆着色不匀有不规则缺染有不规则缺染区区染色质不疏松染色质不疏松45核间桥（细胞内）核间桥（细胞内）4647核间桥（细胞外）核间桥（细胞外）4849核出芽50不对称双核51三核幼红三核幼红52四核幼红四核幼红53多核幼红、点彩多核幼红、点彩54不对称核分裂象不对称核分裂象55核碎裂核碎裂56花瓣核花瓣核57幼红细胞多伪足幼红细胞多伪足58核畸形59巨大成熟红细胞60巨大红细胞（椭圆形）巨大红细胞（椭圆形）61巨大成熟红细胞62（二）粒系病态造血（二）粒系病态造血骨髓：骨髓：核异常：核异常：P-HP-H
17、畸形，核分畸形，核分叶叶过多，核叶形状异常多，核叶形状异常颗粒：粒：较早期早期细胞嗜天青胞嗜天青颗粒减少、缺失或异常粗粒减少、缺失或异常粗大，大，较晚期晚期细胞特异性胞特异性颗粒减少或缺失，胞粒减少或缺失，胞浆嗜碱嗜碱着色不匀，成熟中性粒着色不匀，成熟中性粒细胞胞颗粒缺失，胞粒缺失，胞浆持持续嗜嗜碱碱血液：血液：中性粒细胞形中性粒细胞形态改变同骨髓态改变同骨髓中所见。中所见。63假性假性Pelger-HuetPelger-Huet畸形畸形64假性假性Pelger-HuetPelger-Huet畸形畸形65假性假性Pelger-HuetPelger-Huet畸形畸形66粒细胞核浆发育不平衡67核
18、染色质异常凝固核染色质异常凝固, ,低分叶低分叶68中性粒细胞不分叶69中性粒细胞过分叶核中性粒细胞过分叶核70中性粒细胞过分叶核中性粒细胞过分叶核71颗粒异常增多颗粒异常增多7273核浆发育不平衡核浆发育不平衡74胞浆嗜碱着色不匀（周边深染而核周淡染）胞浆嗜碱着色不匀（周边深染而核周淡染）75胞浆嗜碱着色不匀胞浆嗜碱着色不匀76其它异常其它异常核型不规则，核出芽核型不规则，核出芽 巨杆状（不同于胖杆）巨杆状（不同于胖杆）77 双核粒细胞双核粒细胞 三核粒细胞三核粒细胞78嗜酸粒细胞异常嗜酸粒细胞异常79嗜酸粒细胞异常80（三）巨核系病态造血（三）巨核系病态造血骨髓骨髓：小巨核小巨核细胞（胞（
19、单圆核）；核）；多个多个小小核核大大巨核巨核细胞，胞， （多（多圆核）；核）；淋巴淋巴细胞胞样巨核巨核细胞，胞，颗粒异常，粒异常，巨大血小板。巨大血小板。血液血液：巨大血小板，偶可见巨大血小板，偶可见小巨核细胞。小巨核细胞。81淋巴样小巨核淋巴样小巨核胞体胞体10um胞质量很少胞质量很少嗜碱性嗜碱性云雾状云雾状有毛状突起有毛状突起胞核类圆形胞核类圆形82单圆核小巨核单圆核小巨核83单圆核小巨核单圆核小巨核84单圆核小巨核单圆核小巨核85双圆核小巨核双圆核小巨核86多圆核巨核多圆核巨核87巨大血小板（MDS）88巨幼贫巨核细胞多分叶核89鉴别诊断( (一一)MDS)MDS与巨幼与巨幼贫 相同点相
20、同点： MDSMDS1.1.多多见于老年人于老年人2.2.大大细胞性胞性贫血血. .3.3.骨髓：骨髓：红系增生，幼系增生，幼红细胞体胞体积大，大，巨幼巨幼样变。巨幼巨幼贫巨幼巨幼细胞胞90异同点异同点：MDSMDS1.1.叶酸、叶酸、VBVB1212水平水平正常或明正常或明显增高。增高。2.2.充分的叶酸、充分的叶酸、VBVB1212 ，VBVB1212治治疗无无效效 巨幼巨幼贫1.1.测定叶酸、定叶酸、 VBVB1212水平减低水平减低2.2.叶酸、叶酸、VBVB1212治治疗有效有效91MDS3.3.骨髓骨髓：颗粒，核形的颗粒，核形的变化变化染色质染色质不疏松不疏松巨幼巨幼贫3.3.骨髓
21、骨髓：粒系粒系:巨型变巨型变，以晚，以晚幼粒及杆状核为主幼粒及杆状核为主颗粒，核形颗粒，核形无变化无变化染色质染色质疏松疏松92粒细胞异同粒细胞异同 巨杆巨杆（MDS）胖杆胖杆(Meg A)93多分叶核改变多分叶核改变多分叶核伴颗粒减少多分叶核伴颗粒减少 巨幼贫多分叶核巨幼贫多分叶核 94MDSMDS与巨幼贫鉴别（二）与巨幼贫鉴别（二）MDS红系：红系：巨幼样变巨幼样变（以晚幼红（以晚幼红阶段为主，其它核形）阶段为主，其它核形）1胞体大，胞浆丰富，核浆胞体大，胞浆丰富，核浆比小比小2胞浆着色不匀，有不规则胞浆着色不匀，有不规则缺染区缺染区3核浆发育基本同步，染色核浆发育基本同步，染色质质不疏松
22、不疏松4巨大红细胞巨大红细胞不规则不规则巨幼巨幼贫红系：红系：巨幼细胞巨幼细胞早、中早、中、晚巨幼细胞、晚巨幼细胞。1胞体大胞体大2胞浆丰富胞浆丰富3核发育落后于浆，染色核发育落后于浆，染色质质疏松疏松4大红细胞大红细胞较规则较规则95MDS巨核系巨核系：小巨核细胞，小巨核细胞，淋巴样小淋巴样小巨核细胞巨核细胞MegA巨核系巨核系:巨核细胞多分巨核细胞多分叶现象叶现象96MDSMDS的巨幼样变的巨幼样变97MDSMDS的巨幼样变的巨幼样变98MDS的早巨幼红细胞99巨幼贫早幼红细胞100三核巨核细胞101. .血小板血小板减少不及慢减少不及慢性再障性再障严重重. .网网织红细胞可减少，胞可减少
23、，可可轻度增高度增高. .外周血涂片分外周血涂片分类有有时可可见幼稚粒幼稚粒细胞胞、有核有核红. .成熟成熟红细胞胞形形态异异形形性，可性，可见大大红细胞胞. .全血全血细胞减少胞减少. .网网织红细胞减少胞减少. .成熟成熟红细胞胞为正正细胞胞贫血，血，难见有核有核红. .外周血涂片分外周血涂片分类以成熟淋巴以成熟淋巴为主主Hypo-MDS Hypo-MDS 102Hypo-MDS骨髓：骨髓：病病态造血造血显著著，中幼，中幼粒以上粒以上阶段幼稚段幼稚细胞胞多多见，早期，早期阶段幼段幼红易易见。核型：可有核型核型：可有核型异常异常转归 ：白血病或死于出：白血病或死于出血感染血感染 无或治无或治
24、疗恢复期可恢复期可有病有病态造血，程度造血，程度轻，幼稚粒、幼稚粒、红细胞少胞少见正常核型正常核型治愈，或迁延不愈，治愈，或迁延不愈，死亡率低死亡率低 103MDSMDS的诊断小结的诊断小结 1.1.不明原因的不明原因的顽固性外周血固性外周血细胞减少，常常是全胞减少，常常是全血血细胞减少胞减少 。2.2.骨髓髓系造血骨髓髓系造血细胞增多或正常，胞增多或正常，有明确的有明确的发育育异常形异常形态学改学改变 3.3.充分的常用抗充分的常用抗贫血血药物（物（维生素生素B12B12、叶酸、叶酸、维生素生素B6B6）治）治疗无效无效 1044.4.既往无接受抗癌化既往无接受抗癌化疗和或放射治和或放射治疗
25、的的历史；史；5.5.如有基如有基础疾病或并疾病或并发疾病存在，必疾病存在，必须鉴别清楚血象和骨髓象的清楚血象和骨髓象的MDSMDS样异常是异常是这些疾些疾病的表病的表现之一，之一，还是与之无关的独立疾病。是与之无关的独立疾病。 1056.6.求助于形求助于形态学以外的其他学以外的其他实验室室证据据 ：包括包括MDSMDS常常见的染色体异常的染色体异常 骨髓骨髓细胞体外培养生胞体外培养生长行行为异常异常单克隆造血的克隆造血的证实 106MDSMDS常常见癌基因异常癌基因异常 姊妹染色姊妹染色单体分化（体分化（SCDSCD）延）延迟 造血造血细胞凋亡增加胞凋亡增加造血造血细胞端粒胞端粒缩短短骨髓病理活骨髓病理活检示造血示造血细胞定位紊乱及胞定位紊乱及ALIPALIP。107108
