单基因高血压PPT课件

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1、1编辑版ppt 单基因高血压属于继发性高血压：单基因高血压属于继发性高血压：继发性高血压比我们想象的多继发性高血压比我们想象的多有人在三级甲等医学中心检查有人在三级甲等医学中心检查44294429例顽固性高血压发现：例顽固性高血压发现：10%10%为继发性高血压，为继发性高血压， 6060岁以上的难治性高血压患者中岁以上的难治性高血压患者中17%17%为继发性高血压为继发性高血压（Anderson GH Jr, etal. J Hypertens 1994;12:609Anderson GH Jr, etal. J Hypertens 1994;12:609） 一般估计：继发性高血压患病率一般

2、估计：继发性高血压患病率6%-20%6%-20%（难治性高血压）（难治性高血压）2编辑版ppt309309例例16-3016-30岁（平均岁（平均24.05.224.05.2岁）青年难治性高血压住院岁）青年难治性高血压住院（2002-20082002-2008年）患者年）患者, 40%, 40%可找到病因可找到病因 青年顽固性高血压有青年顽固性高血压有40%40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。能找到原因，解除病因，免得终生服药。 原发性高血压原发性高血压 185185例例 59.9%59.9% 继发性高血压占继发性高血压占 124124例例 40.1%40.1% 肾动脉性高血压肾动脉性高

3、血压 8888例例 28.5%28.5% 主动脉缩窄主动脉缩窄 1313例例 4.2%4.2% 原醛原醛 9 9例例 2.9%2.9% 肾实质高血压肾实质高血压 5 5例例 1.6%1.6% Liddle Liddle 综合征综合征 3 3例例 1.0%1.0% 其他原因其他原因 3 3例例 1.0%1.0% 未分类未分类 3 3例 1.0%1.0% 其他原因：其他原因： 1 1例白大衣高血压，例白大衣高血压，1 1例柯兴氏，例柯兴氏，1 1例肾素瘤例肾素瘤 吴燕，惠汝太等，未发表资料，吴燕，惠汝太等，未发表资料，20102010 3编辑版ppt盐敏感高血压：盐敏感高血压：50%50%，对利尿

4、剂敏感，对利尿剂敏感 原醛：多，原醛：多，10%-20%10%-20% 嗜铬细胞瘤：估计中国嗜铬细胞瘤：估计中国9 9万万-11-11万，万， 少，恶，可治愈少，恶，可治愈4编辑版ppt 单基因继发性高血压：至少单基因继发性高血压：至少1919个致病基因个致病基因 9 9个导致嗜铬细胞瘤的基因个导致嗜铬细胞瘤的基因 1010个导致盐敏感高血压的致病基因个导致盐敏感高血压的致病基因 问题：我们没有诊断出来，需要提高问题：我们没有诊断出来，需要提高 需要把科学进步为患者带来的希望，送给患者需要把科学进步为患者带来的希望，送给患者 （转化）（转化） 患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益（患者的最佳利益

5、是我们考虑的唯一利益（MayoMayo）5编辑版ppt目前的目前的1919个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺目前多数单基因高血压目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾病因：肾离子通道，肾上腺。上腺。6编辑版ppt性激素性激素醛固酮醛固酮糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质肾上腺皮质病变：增生、病变：增生、 结节结节腺瘤，癌腺瘤，癌（少）（少）John Hoppkins 尸解发现一尸解发现一般人群肾上般人群肾上腺瘤患病腺瘤患病率率1.97%1.97%肾上腺髓质：分泌肾上腺髓质：分泌3737种升压物质，如种升压物质，如儿茶酚胺儿茶酚胺7编辑版ppt NEJM 36

6、1:2153-2164，2009肾脏处理离子（钠，钾；肾脏处理离子（钠，钾；氯），对水盐代谢、血压氯），对水盐代谢、血压调控起到重要作用。调控起到重要作用。有效利尿降压药的作用部有效利尿降压药的作用部位也主要在肾脏。位也主要在肾脏。肾皮质肾皮质肾髓质肾髓质8编辑版pptNEDD4L/ENaC NEDD4L/ENaC 参与血压调控参与血压调控McCormick JA Physiology 20:134-139, 2005.NEDD4L主要泛素化主要泛素化 ENaC (NEDD4L-WW 域与域与 ENaC 亚单位亚单位PY 域相互作用域相互作用)，泛素化的泛素化的ENaC被胞饮、分解。被胞饮、分

7、解。GWAS：原发性高血压、家族性体原发性高血压、家族性体位性低血压连锁到位性低血压连锁到1818号染色体长臂号染色体长臂2121区区（18q21）NEDD4L 位于此区位于此区域。域。9编辑版pptSgk1 (serum glucocorticoid-inducible kinase) 与与 Akt 磷酸化磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的磷酸化的 Nedd4L 可与可与 14-3-3结合结合, 抑制抑制 Nedd4L与与ENaC的相互作用的相互作用Cell Death and Differentiation(2010)17,6877上皮钠通道（上皮钠通道（ENaCENaC）活性

8、调控）活性调控（1）正常）正常（2）ENaC突变突变（3 3）高醛固酮）高醛固酮 高胰岛素高胰岛素10编辑版ppt 原醛比率原醛比率 中国高血中国高血压压3.43.4亿亿全部高血压中约全部高血压中约 6.1%6.1%为原醛为原醛 20002000万万 1 1期高血压有期高血压有 2% 2% 2 2期高血压期高血压 8%8%（SBP180-179，DBP100-109） 3 3期高血压期高血压 13%13%（SBP180, 或DBP110） 难治性高血压难治性高血压 17%-23%17%-23%自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾高血压患者：非常常见自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾高血压患者：非常常见

9、肾上腺孤立瘤：在普通人群中约肾上腺孤立瘤：在普通人群中约2%2%（报告范围（报告范围1.1-10%1.1-10%） 多少是由基因突变所致？多少是由基因突变所致？原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症11编辑版ppt 家族性与散发原醛的遗传机制家族性与散发原醛的遗传机制 三种临床类型：三种临床类型：FH-1:FH-1: GRA GRA，嵌合基因突变（，嵌合基因突变（CYP11B2/B1CYP11B2/B1) )FH-2:FH-2: 最常见最常见, , 但没有发现致病基因；连锁位点但没有发现致病基因；连锁位点7p22 7p22 FH-3:FH-3: KCNJ5 KCNJ5突变引起突变引起APAs (

10、aldosterone producing APAs (aldosterone producing adenomas) adenomas)。其他点突变、遗传重排伴。其他点突变、遗传重排伴LOHLOH尚待发现、证实。尚待发现、证实。 FHxFHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。其他孟德尔型的原醛可能存在。最常见的两侧肾上腺增生（最常见的两侧肾上腺增生（BAHBAH，bilateral adrenal bilateral adrenal hyperplasia), hyperplasia), 致病基因突变尚未找到。致病基因突变尚未找到。12编辑版ppt家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与散发原

11、发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417FH1FH1：GRA,GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道Kir3.4Kir3.4，FH2: FH2: 连锁在连锁在7p227p22CopyrightAmericanHeartAssociation家族性家族性散发散发13编辑版ppt诊断步骤诊断步骤 表型表型(phenotype):(phenotype):提供诊断线索提供诊断线索 基因诊断：金标准，基因诊断：金标准， 注意外显率注意外显

12、率( (penetrance) ) 拟表型（拟表型（phenocopyphenocopy） 定位：病变定位定位：病变定位14编辑版ppt与原发性醛固酮增多症有关的与原发性醛固酮增多症有关的单基因疾病的诊断路径单基因疾病的诊断路径1 1，临床表现：可疑原醛，临床表现：可疑原醛2 2，筛查试验：，筛查试验：ARRARR（醛固酮（醛固酮/ /肾素活性比率）肾素活性比率）3 3，确诊试验：，确诊试验：4 4个个4 4，肿瘤定位，良、恶性：影像，肿瘤定位，良、恶性：影像5 5，鉴别腺瘤还是增生？，鉴别腺瘤还是增生？6 6，两侧还是一侧病变：手术还是保守？，两侧还是一侧病变：手术还是保守？7 7，术后随访

13、，术后随访15编辑版ppt原发性醛固酮增多症的筛查原发性醛固酮增多症的筛查16编辑版ppt表型：表型：高血压高血压- -低血钾低血钾- -血浆肾素活性（血浆肾素活性（PRAPRA）抑制）抑制1 1，血钾，血钾， 2424小时尿钾小时尿钾 临床意义临床意义 30mEq 30mEq 存在失钾存在失钾 25mEq 25mEq 存在失钾存在失钾2 2，PRAPRA抑制抑制1ng/ml/h15ng/dl 15ng/dl 7ug?7ug?, ,钠负荷后钠负荷后12-14ug12-14ug 17编辑版ppt原醛诊断：筛查原醛诊断：筛查/ /确诊确诊/ /定位定位筛查：筛查：清晨血浆肾素活性，醛固酮清晨血浆肾

14、素活性，醛固酮 禁用安体舒通、依普利酮、大剂量阿米洛利。禁用安体舒通、依普利酮、大剂量阿米洛利。 其他降压药可不停。其他降压药可不停。 一般疑诊为原醛：一般疑诊为原醛： 1.ARR1.ARR2020（醛固酮（醛固酮 ng/dl/PRA AI ng/ml/ng/dl/PRA AI ng/ml/小时）小时） 2.2.且血浆醛固酮且血浆醛固酮15ng/dl15ng/dl，同时，同时PRA1ng/ml/PRA11，若，若11支持诊断，支持诊断， 如如0.46565岁，年龄所致的肾素降低比醛固酮更明显，因此，岁，年龄所致的肾素降低比醛固酮更明显，因此，ARRARR加大。加大。采血时间，近期饮食状况，体位

15、，站立位置采血时间，近期饮食状况，体位，站立位置用药情况用药情况采血方法采血方法, , 是否有困难是否有困难血钾水平血钾水平肌酐水平：肾衰可导致肌酐水平：肾衰可导致ARRARR假阳性。假阳性。23编辑版ppt19类影响因素类影响因素24编辑版ppt 原发性醛固酮增多症的确诊原发性醛固酮增多症的确诊 方法方法-4-4个个25编辑版ppt原发性醛固酮增多症的确诊方法原发性醛固酮增多症的确诊方法-1-1：口服口服NaClNaCl试验试验1 1）禁忌：存在下列情形，禁止做此试验：）禁忌：存在下列情形，禁止做此试验： （1 1）严重没有控制的高血压（）严重没有控制的高血压（180/110180/110）

16、, , （2 2）肾功不全，）肾功不全， （3 3）心功不全，）心功不全， （4 4）心律失常，）心律失常， （5 5）严重低血钾，）严重低血钾， 2 2）试验过程中严密监测血压，心脏功能）试验过程中严密监测血压，心脏功能 3 3）试验：每天口服）试验：每天口服NaCl 12NaCl 12克（克（Na 6Na 6克，克，200 mmol/200 mmol/天）天） 共共3 3天，天，Day-3Day-3早早7 7点开始留点开始留2424小时尿，小时尿，day-4day-4早上早上7am7am结结 束，混匀，计量总尿量，取束，混匀，计量总尿量，取100ml100ml保存，测定保存，测定2424小

17、时尿小时尿 醛固酮。醛固酮。26编辑版ppt原发性醛固酮增多症的确诊方法原发性醛固酮增多症的确诊方法-1-1口服口服NaCl NaCl 试验试验 4 4）结果判断：）结果判断： （1 1）基本排除原醛：无肾病时尿醛固酮）基本排除原醛：无肾病时尿醛固酮10ug/2412ug/2412ug/24小（小（33.3nmol/33.3nmol/天）；天）； Cleveland Cleveland 标准：尿醛固酮标准：尿醛固酮14ug/2414ug/24小小（38.8nmol/38.8nmol/ 天）天）放射免疫方法测定尿醛固酮的问题：放射免疫方法测定尿醛固酮的问题： 尿醛固酮代谢产物，如醛固酮尿醛固酮代

18、谢产物，如醛固酮- -酮酮（oxooxo）葡萄糖醛酸，酸）葡萄糖醛酸，酸敏感代谢产物，干扰测定结果。敏感代谢产物，干扰测定结果。 解决方案：解决方案：HPLC-MS HPLC-MS 方法方法。27编辑版ppt原发性醛固酮增多症的确诊方法原发性醛固酮增多症的确诊方法-2-2，静脉盐水负荷试验静脉盐水负荷试验1 1）禁忌：存在下列情形，禁止做次试验：）禁忌：存在下列情形，禁止做次试验： （1 1）严重没有控制的高血压（）严重没有控制的高血压（180/110180/110）, , （2 2）肾功不全，）肾功不全， （3 3）心功不全，）心功不全， （4 4）心律失常，）心律失常， （5 5）严重低血

19、钾，）严重低血钾，2 2）试验过程中严密监测血压，心脏功能）试验过程中严密监测血压，心脏功能28编辑版ppt原发性醛固酮增多症的确诊方法原发性醛固酮增多症的确诊方法-2-2静脉盐水负荷试验静脉盐水负荷试验3)3)操作：操作： 7am 7am 卧床歇息卧床歇息1 1小时后，取血测定血浆肾素活性（或肾素），醛固小时后，取血测定血浆肾素活性（或肾素），醛固 酮，皮质醇，血钾，血压，心率；酮，皮质醇，血钾，血压，心率； 8am 8am 静脉输静脉输2000ml 0.9%NaCl2000ml 0.9%NaCl，4 4小时输完，小时输完， 12am 12am 抽血测定血浆肾素活性（或肾素），醛固酮，皮质醇

20、，血钾，抽血测定血浆肾素活性（或肾素），醛固酮，皮质醇，血钾， 血压，心率。血压，心率。4 4）结果判断：）结果判断： 基本排除原醛：输基本排除原醛：输2000ml2000ml盐水后血浆醛固酮水平盐水后血浆醛固酮水平5ng/dl10ng/dl 10ng/dl 277 pmol/l)；没有被盐水抑制；没有被盐水抑制居间：血浆居间：血浆5-10 ng/dl5-10 ng/dlIntravenous sodium loading should start during the morning, as the circadian rhythm of ACTH will lower PAC in som

21、e patients with adenoma and GRA, thereby generating false-negative results. 29编辑版ppt原发性醛固酮增多症的确诊方法原发性醛固酮增多症的确诊方法- -3 3，氟氢可的松抑制试验氟氢可的松抑制试验氟氢可的松抑制试验：最好住院做，便于监测血钾。氟氢可的松抑制试验：最好住院做，便于监测血钾。氟氢可的松氟氢可的松0.1mg 0.1mg 口服口服 q6hq6h，服，服4 4天。天。同时口服缓释钾，保持血钾在同时口服缓释钾，保持血钾在4mEq/L,4mEq/L,同时口服缓释钠同时口服缓释钠1.81.8克克 q6hq6h；维持尿

22、钠至少；维持尿钠至少3mmol/kg3mmol/kg体体重；重；第第4 4天，天，7am7am，10am 10am 坐位，分别抽血测定血皮质醇，坐位，分别抽血测定血皮质醇，10am 10am 测定坐位（立位）血浆醛固酮，血浆肾素活性。测定坐位（立位）血浆醛固酮，血浆肾素活性。结果判断结果判断： 确诊原醛：确诊原醛：day4day4，10am10am立位血浆醛固酮立位血浆醛固酮6ng/dl, 6ng/dl, PRA1ng/ml/PRA1ng/ml/小时；小时；10am10am血浆皮质醇血浆皮质醇7am30%, 30%, 原醛患者：原醛患者：血浆醛固酮仍高，血浆肾素活性仍被抑制。血浆醛固酮仍高，血

23、浆肾素活性仍被抑制。 特发性肾上腺增生患者：特发性肾上腺增生患者：有时醛固酮可被抑制。有时醛固酮可被抑制。31编辑版ppt若患者有下列指征，怀疑若患者有下列指征，怀疑GRAGRA，建议做地塞米松抑制试验及遗传检查建议做地塞米松抑制试验及遗传检查1) 1) 原发性醛固酮增多症已确诊，但肾上腺原发性醛固酮增多症已确诊，但肾上腺CTCT等影像检查阴性等影像检查阴性2) 2) 有原发性醛固酮增多症家族史有原发性醛固酮增多症家族史3) 3) 或本人或直系亲属年龄或本人或直系亲属年龄401(1周周) )会导致会导致GRAGRA患者肾素患者肾素- -血管紧张血管紧张素素- -醛固酮系统被激活，出现假阴性结果

24、。醛固酮系统被激活，出现假阴性结果。地塞米松抑制试验不能完全鉴别产生醛固酮的腺瘤与地塞米松抑制试验不能完全鉴别产生醛固酮的腺瘤与GRAGRA，文献报告地塞米松剂量文献报告地塞米松剂量2 28 mg/8 mg/天，天，试验时间：试验时间：2 2 天到天到4 4周；多数试验使用周；多数试验使用 Liddle Liddle 等推荐的口口服地塞米松服地塞米松0.750.752.0 mg/2.0 mg/天，至少用两天；天，至少用两天；在口服地塞米松前及负荷完成后测定血浆醛固酮浓度，同时在口服地塞米松前及负荷完成后测定血浆醛固酮浓度，同时测定皮质醇以保证测定皮质醇以保证ACTHACTH得到充分抑制。得到充

25、分抑制。33编辑版pptFH-1:FH-1:糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRAGlucocorticoid remediable aldosteronism (GRA）假性家族性高醛固酮血症假性家族性高醛固酮血症-II-II型（型（PHA-IIPHA-II）编码醛固酮合成酶与编码编码醛固酮合成酶与编码11-11-羟化酶的基因位于第羟化酶的基因位于第8 8号染色号染色体，同源性体，同源性95%95%；GRAGRA患者患者,11-,11-羟化酶基因的羟化酶基因的5 5- -调控序列

26、融合到醛固酮合成调控序列融合到醛固酮合成酶的编码区，杂交基因的产物酶的编码区，杂交基因的产物- -醛固酮合成酶醛固酮合成酶ACTHACTH敏感。敏感。杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在ACTHACTH调控下。调控下。34编辑版ppt嵌合基因嵌合基因CYP11B2/B1CYP11B2/B135编辑版ppt醛固酮合成：从球状带易位到束状带醛固酮合成：从球状带易位到束状带性激素性激素醛固酮醛固酮糖皮质激素糖皮质激素36编辑版pptGRAGRA症状：可以没有症状症状：可以没有症状疲劳，头疼，疲劳，头疼，高血压，低血钾，高血压，低血钾，肌肉软弱，麻木，肌肉痉挛，间歇性或

27、暂时性瘫痪，肌肉软弱，麻木，肌肉痉挛，间歇性或暂时性瘫痪，烦渴，烦渴，高血钠高血钠代谢性碱中毒代谢性碱中毒家族性早发脑血管意外家族性早发脑血管意外37编辑版ppt 1）Southern Blot2）Long-range PCR S1: CYP11B2 S2:嵌合基因嵌合基因GRA基因诊断基因诊断嵌合基因检查可使诊断敏感性嵌合基因检查可使诊断敏感性与特异性均达到与特异性均达到100%100%，高度可，高度可疑的患者应当建议基因诊断疑的患者应当建议基因诊断。38编辑版pptGRAGRA治疗治疗 1) 1)地塞米松：地塞米松：0.25mg qd0.25mg qd 2) 2)依普利酮：依普利酮：50m

28、g-100mg qd50mg-100mg qd 3) 3)螺内酯：螺内酯：20mg tid20mg tid 因为因为GRAGRA患者的高醛固酮与高血压均是患者的高醛固酮与高血压均是ACTHACTH调控的醛固调控的醛固酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反馈性抑制酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反馈性抑制ACTHACTH分泌。因分泌。因此，小剂量糖皮质类固醇（如每天地塞米松此，小剂量糖皮质类固醇（如每天地塞米松0.25mg0.25mg口服）可口服）可纠正纠正GRAGRA患者的高醛固酮血症及高血压（有时需要患者的高醛固酮血症及高血压（有时需要8 8周方见周方见效）。效）。 另有报告，螺内酯，依普利酮（每天

29、另有报告，螺内酯，依普利酮（每天50-100mg50-100mg）亦有）亦有效。效。39编辑版pptFH-2: PHA-IIFH-2: PHA-II型，地塞米松不能抑制的高血压型，地塞米松不能抑制的高血压低肾素低肾素, , 高醛固酮，高醛固酮，18-oxo18-oxo皮质醇，皮质醇，18-18-羟皮质醇，类固醇羟皮质醇，类固醇非常高。非常高。上述表现反应上述表现反应17-17-羟化酶与醛固酮合成酶氧化反应活跃。地羟化酶与醛固酮合成酶氧化反应活跃。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。基因检查：虽然最常见基因检查：虽然最常见, , 但没有发

30、现致病基因；连锁位点但没有发现致病基因；连锁位点7p227p22但是，病理改变：肾上腺特别大，两侧可达但是，病理改变：肾上腺特别大，两侧可达8282克。克。 组织学：束状带增生（糖皮质素高？），细胞肥厚，球状组织学：束状带增生（糖皮质素高？），细胞肥厚，球状带萎缩。带萎缩。40编辑版ppt 基本概念复基本概念复习习41编辑版ppt体体细胞突变细胞突变(Somatic mutation )(Somatic mutation ) ：体细胞体细胞（Somatic Somatic cells)cells)：生物体内除：生物体内除生殖细胞以外的所有细胞。体细胞以外的所有细胞。体细胞突细胞突变变：发生在体

31、细胞内的突变，只影响其子代细胞，不遗传：发生在体细胞内的突变，只影响其子代细胞，不遗传后代。后代。 如如辐射伤害：人体有躯体细胞和生殖细胞两类细胞，辐射伤害：人体有躯体细胞和生殖细胞两类细胞，它们对电离辐射的敏感性和受损后的效应是不同的。电离它们对电离辐射的敏感性和受损后的效应是不同的。电离辐射对机体的损伤其本质是对细胞的灭活作用，当被灭活辐射对机体的损伤其本质是对细胞的灭活作用，当被灭活的细胞达到一定数量时，躯体细胞的损伤会导致人体器官的细胞达到一定数量时，躯体细胞的损伤会导致人体器官组织发生疾病，最终可能导致人体死亡。躯体细胞一旦死组织发生疾病，最终可能导致人体死亡。躯体细胞一旦死亡，损伤

32、细胞也随之消失了，不会传递给下一代。亡，损伤细胞也随之消失了，不会传递给下一代。胚系突变（胚系突变（germinal mutationgerminal mutation，生殖细胞基因突变，生殖细胞基因突变): ): 在电离辐射或其他外界因素的影响下，可导致遗传基因在电离辐射或其他外界因素的影响下，可导致遗传基因发生突变，当生殖细胞中的发生突变，当生殖细胞中的DNADNA受到损伤时，后代遗传到受到损伤时，后代遗传到父母改变了的基因，导致有缺陷的后代。父母改变了的基因，导致有缺陷的后代。42编辑版ppt等位基因（等位基因（alleleallele）：位于同源染色体的同一位置上）：位于同源染色体的同

33、一位置上的基因的基因若一个座位上的基因以两个以上的状态存若一个座位上的基因以两个以上的状态存在，便称为在，便称为复等位基因复等位基因。若成对的等位基因中两个成员完全相同，若成对的等位基因中两个成员完全相同，则该个体对此性状来说成为则该个体对此性状来说成为纯合子纯合子。若两个等位基因各不相同，则该个体对该若两个等位基因各不相同，则该个体对该性状来说是性状来说是杂合子杂合子。在杂合子配对中，显性等位基因使隐性等在杂合子配对中，显性等位基因使隐性等位基因的性状得不到表现。某些成对基因位基因的性状得不到表现。某些成对基因的两个成员为共显性的，即彼此间没有显的两个成员为共显性的，即彼此间没有显性和隐性的

34、关系。性和隐性的关系。 43编辑版ppt纯合性缺失纯合性缺失, , 就是染色体上的一对等位基因一起缺失就是染色体上的一对等位基因一起缺失; ; 杂合性缺失（杂合性缺失（loss of heterozygosity,LOHloss of heterozygosity,LOH）：）： 就是只丢失了一条同源染色体上的基因就是只丢失了一条同源染色体上的基因, ,另一条还另一条还在在, , 通常如果另一条上的基因突变或者甲基化，使通常如果另一条上的基因突变或者甲基化，使基因不能表达基因不能表达, , 如果发生在抑癌基因上就可能导致如果发生在抑癌基因上就可能导致肿瘤。肿瘤。基因缺失，就是没有了，不能表达某

35、一蛋白了，或基因缺失，就是没有了，不能表达某一蛋白了，或者干脆少了这一个位点。者干脆少了这一个位点。44编辑版ppt找突变的技术：找突变的技术：somatic mutation screening-somatic mutation screening-组织（表组织（表观），全基因组观），全基因组- -胚突变，胚突变，要发现的突变类型：要发现的突变类型：杂合性缺失杂合性缺失（ loss of heterozygosityloss of heterozygosity，LOH)LOH)：见于：见于 绝大多数病例绝大多数病例点突变点突变（point mutations） CN-LOH CN-LOH （

36、copy-neutral LOHcopy-neutral LOH）/UPD/UPD* *拷贝数平衡的杂拷贝数平衡的杂 合性缺失合性缺失/ /单亲源二体单亲源二体（uniparental disomyuniparental disomy，UPDUPD） 指一对杂合的等位基因变成纯合状态的现象指一对杂合的等位基因变成纯合状态的现象UPD:UPD:指一个个体的两条等位基因均来自同一个亲本。指一个个体的两条等位基因均来自同一个亲本。 45编辑版ppt杂合性丢失杂合性丢失是指肿瘤基因是指肿瘤基因组中特定染色体上的某种组中特定染色体上的某种DNADNA多态标记的等位基因片段多态标记的等位基因片段, , 由

37、同一患者正常组织基因组由同一患者正常组织基因组的两种变成一种，即等位基的两种变成一种，即等位基因型由杂合子变成纯合子。因型由杂合子变成纯合子。而不是丢失了一条同源染色而不是丢失了一条同源染色体的基因。其实这个也就是体的基因。其实这个也就是肿瘤发生学中的肿瘤发生学中的“二次突变学二次突变学说说”所说的丢失了一条，一对抑所说的丢失了一条，一对抑癌基因丢失了其中之一，变癌基因丢失了其中之一，变成了杂合子，这是第一次突变，成了杂合子，这是第一次突变，一般发生在出生前，后来再发生一般发生在出生前，后来再发生第二次突变时，就是杂合子变成第二次突变时，就是杂合子变成了纯合子，也就是杂合性缺失，了纯合子，也就

38、是杂合性缺失，抑癌基因缺失，与肿瘤的发生相抑癌基因缺失，与肿瘤的发生相关。关。46编辑版ppt杂合性缺失的检测杂合性缺失的检测 通常用定量荧光检测通常用定量荧光检测strstr（短核苷酸串连重复多态，微卫微卫星）不同重复次数的峰值。星）不同重复次数的峰值。 如果两个峰值之前的比例是如果两个峰值之前的比例是1:1,1:1,说明一对等位基因都存在说明一对等位基因都存在, ,未缺失未缺失; ;如果比值不是如果比值不是1:1,1:1,且差别比较大且差别比较大, ,说明可能有杂合性缺失说明可能有杂合性缺失; ;如果只有一个峰如果只有一个峰, ,有两种可能有两种可能: :1 1）正常基因组有两个峰）正常基

39、因组有两个峰, , 只一个峰说明有缺失。只一个峰说明有缺失。 2 2）正常基因组只有一个重合峰）正常基因组只有一个重合峰, , 则看标本的峰是不是将则看标本的峰是不是将近两倍高近两倍高, ,如果是将近两倍高，说明正常如果是将近两倍高，说明正常, , 如果峰值比较低如果峰值比较低, ,不到两倍不到两倍, , 那有可能是缺失那有可能是缺失, , 但这样判断不精确但这样判断不精确, , 通常需通常需要换一个位点再看。要换一个位点再看。47编辑版ppt杂合性缺失检测方法：杂合性缺失检测方法：FISH, strFISH, str（微卫星片断分析，微卫卫星多态位点是一种短核苷酸串连重复多态short ta

40、ndom repeat,STR）, SNPSNPfish结果判断简洁明了, 但贵, 而且操作难度大。做snp可能需要MGB探针。StrStr：一对同源染色体上同一一对同源染色体上同一strstr位点的重复次数不一定相同位点的重复次数不一定相同, pcr, pcr扩扩增增strstr全长全长, ,再跑胶再跑胶, , 如果出现两条带如果出现两条带, , 就说明该就说明该strstr位点是杂合子位点是杂合子, , 假如你在肿瘤细假如你在肿瘤细胞中只看到一条带胞中只看到一条带, , 那说明有杂合性缺失。那说明有杂合性缺失。 如果该位点本来就是纯合子如果该位点本来就是纯合子, , 需要结合其他位点分析需

41、要结合其他位点分析, , 所以做所以做strstr需要多个位点。需要多个位点。 如果没有正常如果没有正常DNADNA作对照作对照, , 跑出的胶图全是单峰跑出的胶图全是单峰, , 不能排除全纯不能排除全纯合子。合子。 用测序仪做会简单些用测序仪做会简单些, , 但原理一样。检测杂合性缺失比较常用的但原理一样。检测杂合性缺失比较常用的方法方法snpsnp和和strstr，如果有测序仪，如果有测序仪，strstr方法比较方便；如果没有测序仪，方法比较方便；如果没有测序仪，pcrpcr后再跑后再跑pagepage胶胶, , 麻烦但很便宜麻烦但很便宜。48编辑版pptT T：肿瘤组织DNADNA；N

42、N：远癌肺组织DNADNA。EcoREcoR酶切后肿瘤组织2.4?kb2.4?kb杂交带发生了缺失；BglBgl酶切后肿瘤组织7.6?kb7.6?kb杂交带发生缺失(如箭头所示)。nm23-H1nm23-H1等位基因缺失等位基因缺失nm23-H1和和nm23-H2探针杂交探针杂交 49编辑版pptC、D为同一张膜，人组织为同一张膜，人组织DNA经经Bgl酶切后分别进行了酶切后分别进行了nm23-H1和和nm23-H2探针杂交，探针杂交，nm23-H1杂交后杂交后(A)，11号为杂合子，含有号为杂合子，含有7.6和和2.3?kb杂交带，杂交带，12号为纯合子，仅有号为纯合子，仅有2.3?kb，无

43、，无7.6?kb杂交带；杂交带；nm23-H2杂交后杂交后(B)，nm23nm23等位基因缺失：等位基因缺失：人组织DNA经EcoR酶切后，与nm23-H1探针杂交显示，11号为第一种类型杂交图，含号为第一种类型杂交图，含有有2.8和和2.4?kb杂交带，杂交带，12号为第二种号为第二种类型杂交图，含有类型杂交图，含有4.2、2.8和和2.4?kb杂交带。杂交带。T：肿瘤组织：肿瘤组织DNA；N：远癌肺组织：远癌肺组织DNA。A、B为同一张膜，人组织为同一张膜，人组织DNA经经EcoR酶切后分别与酶切后分别与nm23-H1和和nm23-H2探针杂交。探针杂交。 (A)：11号为杂号为杂合子，含

44、有合子，含有4.6、2.4及及2.2?kb杂交带，杂交带，12号为纯合子，仅含号为纯合子，仅含4.6及及2.2?kb杂交杂交带；带； (B)只有一种杂交图只有一种杂交图(21、6.7、3.9?kb三条杂交带三条杂交带)。AB无无7.6kb带带无无2.2带带50编辑版pptFH-3:FH-3: KCNJ5KCNJ5突变引起产醛固酮的腺瘤（突变引起产醛固酮的腺瘤（APAsAPAs，aldosterone producing adenomas)aldosterone producing adenomas)； 其他点突其他点突变、遗传重排伴变、遗传重排伴LOHLOH（杂合缺失）尚待发现、证实。（杂合缺

45、失）尚待发现、证实。51编辑版ppt体细胞突变体细胞突变/ /胚细胞突变？肿瘤组织找突变，胚细胞突变？肿瘤组织找突变，外周血基因组外周血基因组DNADNA找突变找突变新技术：全外显子测序（新技术：全外显子测序（whole exome sequencingwhole exome sequencing）4 4个腺瘤（个腺瘤（APAAPA）的）的DNADNA及及4 4个配对未受累对照的腺瘤个配对未受累对照的腺瘤DNADNA（pairs from pairs from unrelated subjectsunrelated subjects）, , 作者在作者在3 3个肿瘤组织中查到体细胞个肿瘤组织中

46、查到体细胞KCNJ5KCNJ5 基因突基因突变；变；再对再对6 6个患者的个患者的1818个腺瘤个腺瘤（APAAPA） 进行筛查，发现进行筛查，发现KCNJ5KCNJ5 突变。只有2个突变（G151RG151R与与 L168RL168R）重复出现， 位于影响Kir3.4 钾通道选择性滤过功能部位。在在 FH-3 FH-3 家系中发现家系中发现类似的胚细胞突变类似的胚细胞突变T158A,位于相同的保守区域。位于相同的保守区域。 Science. 2011;331:76877252编辑版pptThree-dimensional models of the Kir3.1/Kir3.4 channel

47、.Dibb K M et al. J. Biol. Chem. 2003;278:49537-495482003byAmericanSocietyforBiochemistryandMolecularBiology只有2 2个突变（G G151151R R与L L168168R R）重复出现，位于影响Kir3.4Kir3.4钾通道选择性滤过功能部位。T T158158A A（胚性突变）（胚性突变）KCNJ5编码内向钾电流通道Kir3.4以同源4聚体与Kir3.1形成异四聚体存在。形成异四聚体存在。异四聚体异四聚体53编辑版ppt基因突变的功能研究基因突变的功能研究- -下结论下结论作者用电生理

48、研究方法证明：这些突变导致作者用电生理研究方法证明：这些突变导致Kir3.4Kir3.4功能改功能改变：变：钾通道丧失选择性，增加钠电导，增加膜除极。钾通道丧失选择性，增加钠电导，增加膜除极。 肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮, ,膜除极导致电压膜除极导致电压- -激活激活的钙通道开放的钙通道开放, 调控醛固酮合成的主要信号通路调控醛固酮合成的主要信号通路- -钙信号通钙信号通路激活。路激活。根据这些基因结构与突变基因功能研究结果，作者得出以根据这些基因结构与突变基因功能研究结果，作者得出以下结论：下结论： KCNJ5KCNJ5 突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的

49、突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发病。发病。KCNJ5KCNJ5 突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起持续性醛固酮分泌，细胞增殖。起持续性醛固酮分泌，细胞增殖。 K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary HypertensionProducing Adenomas and Hereditary HypertensionChoi et al Choi

50、et al ScienceScience. 2011;331:768772. 2011;331:768772 54编辑版pptKCNJ5KCNJ5 编码钾通道编码钾通道 Kir3.4 Kir3.4突变突变, ,导致相当一部分导致相当一部分APAsAPAs（adrenal aldosterone producing adrenal aldosterone producing adenomaadenoma），），生殖细胞生殖细胞KCNJ5 KCNJ5 突变引起罕见常染色体显性、早突变引起罕见常染色体显性、早发型发型PALPAL（以两侧肾上腺结节样增生为主，临床常（以两侧肾上腺结节样增生为主，临床常

51、诊为诊为FH-3FH-3（family hyperaldosteronism FHfamily hyperaldosteronism FH） PAL: Primary aldosteronismPAL: Primary aldosteronism， idiopathic hyperaldosteronismidiopathic hyperaldosteronism（BAH 两侧增生）Science. 2011;331:76877255编辑版ppt解释出乎预料的发现解释出乎预料的发现-1-1：为什么突变相似，体细胞为什么突变相似，体细胞KCNJ5KCNJ5 突变可以导致突变可以导致APAAPA；

52、而；而KCNJ5KCNJ5胚系突变导致两侧肾上胚系突变导致两侧肾上腺增生而没有结节？腺增生而没有结节？ 3 3个携带胚系突变（个携带胚系突变（T158A T158A KCNJ5KCNJ5）的家庭成员）的家庭成员, ,均接受两均接受两侧肾上腺切除，显示他们的肾上腺束状带广泛增生，但没侧肾上腺切除，显示他们的肾上腺束状带广泛增生，但没没有发现结节。这与没有发现结节。这与KCNJ5KCNJ5基因主要在球状带表达的预期基因主要在球状带表达的预期相反。相反。Science. 2011;331:76877256编辑版ppt解释预期相反的原因解释预期相反的原因- -用别人的试验结果用别人的试验结果转基因动物

53、研究结果也许能回答这一疑问：转基因动物研究结果也许能回答这一疑问： 灭活灭活 TASK1 TASK1 与与TASK3 TASK3 通道的转基因动物（此通道的转基因动物（此2 2个通道主个通道主 要负责维持钾电导）。要负责维持钾电导）。 TASK1 TASK1 敲除小鼠表型复杂，由于敲除小鼠表型复杂，由于 肾上腺束状带醛固酮合成酶异常表达，出现性别依赖性高肾上腺束状带醛固酮合成酶异常表达，出现性别依赖性高 醛固酮血症醛固酮血症, , 而清除重要的背景钾而清除重要的背景钾- -电流电流TASK1/TASK3 TASK1/TASK3 双双敲除，导致醛固酮自主产生，而肾上腺形态与束没有任何敲除，导致醛

54、固酮自主产生，而肾上腺形态与束没有任何改变。改变。这些结果提示，除了钙信号系统外，尚存在其他未知的调控这些结果提示，除了钙信号系统外，尚存在其他未知的调控系统被激活方能促进系统被激活方能促进APAAPA患者的球状带细胞自主增生与结节患者的球状带细胞自主增生与结节生成。生成。Science. 2011;331:76877257编辑版ppt出乎预料的发现出乎预料的发现-2-2：没有肾上腺外表现：没有肾上腺外表现：Kir3.4Kir3.4及其二聚体的另一半及其二聚体的另一半Kir3.1 Kir3.1 在在其他组织高表达其他组织高表达, , 特别心脏高表达。近来发现特别心脏高表达。近来发现KCNJ5K

55、CNJ5 错义错义突变可引起房颤或常染色体显性突变可引起房颤或常染色体显性long QT long QT 综合征。综合征。尽管本研究所发现的尽管本研究所发现的Kir3.4 Kir3.4 突变，导致该离子通道的功能突变，导致该离子通道的功能丧失丧失, ,但本研究所报告的家系没有被发现存在明确的肾上腺但本研究所报告的家系没有被发现存在明确的肾上腺外表现。这一基因突变导致的肾上腺外，特别心脏功能改外表现。这一基因突变导致的肾上腺外，特别心脏功能改变，需要进一步留意。变，需要进一步留意。58编辑版ppt临床特别像原醛，但是，血醛固酮不高，肾上腺没有临床特别像原醛，但是，血醛固酮不高，肾上腺没有增生，没

56、有肿瘤。增生，没有肿瘤。生化与影像学证据均不支持原醛的诊断生化与影像学证据均不支持原醛的诊断59编辑版ppt 鉴别诊断鉴别诊断临床像原醛，但是醛固酮不高：临床像原醛，但是醛固酮不高： （1 1）LiddleLiddle氏综合征，氏综合征， （2 2）MRMR受体突变：妊娠加重的高血压（孕酮太受体突变：妊娠加重的高血压（孕酮太多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反应多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反应 （3 3）11-HSD11-HSD突变：突变：AME-AME-拟盐皮质类固醇增多拟盐皮质类固醇增多症症 临床像原醛，醛固酮高临床像原醛，醛固酮高： （1 1）GRA,GRA,家族性高醛固酮

57、血症家族性高醛固酮血症-2-2型，型， （2 2）原醛（产生醛固酮的腺瘤）原醛（产生醛固酮的腺瘤-APA-APA，两侧肾上，两侧肾上腺增生腺增生-BAH-BAH或特发）或特发）60编辑版ppt鉴别诊断（鉴别诊断（2 2）血钾血钾原醛：血钾低占原醛：血钾低占50%50%，低血钾是叫晚期的表现血钠偏高；对，低血钾是叫晚期的表现血钠偏高；对 利尿剂敏感（极易造成低血钾）利尿剂敏感（极易造成低血钾） 利尿剂、腹泻等也造成低血钾，但同时血钠偏低利尿剂、腹泻等也造成低血钾，但同时血钠偏低血钾高：血钾高：WNKWNK突变，突变，GordonGordon61编辑版pptLiddle Liddle Liddle

58、 Liddle 氏综合征氏综合征氏综合征氏综合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；

59、NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点62编辑版ppt63编辑版ppt Liddle Liddle Liddle Liddle 氏综合征氏综合征氏综合征氏综合征汪一波汪一波, , 惠汝太惠汝太 Clinical Endocrinology 2007Clinical Endocrinology 2007患者患者2222岁，男性，岁，男性，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血压，2

60、0062006年来阜外医院就年来阜外医院就诊诊, , 血压血压: : 160/120mmHg 160/120mmHg，4 4个降压药无效。个降压药无效。化验化验: : 血钾：血钾：3.05mEq/L, 3.05mEq/L, 2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol（高醛固酮时，血钾（高醛固酮时，血钾3.530mEq30mEq）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；：正常；双肾超声、双肾超声、CTCT扫描：无异常；扫描：无异常；PRAPRA：立位：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时， 血醛固酮：血醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml（参考（

61、参考63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml）2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug（参考（参考1.01.08.0ug8.0ug）治疗反应：治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压血钾无反应天；两周，血压血钾无反应。64编辑版pptLiddle Liddle Liddle Liddle 氏综合征氏综合征氏综合征氏综合征临床特点：临床特点：1.1.少年高血压（少年高血压（9595有继发原因）有继发原因）2.2.降压药反应不好降压药反应不好3.3.低血钾低血钾4.4.血尿醛固酮正常血尿醛固酮正常5.5.安体舒通治疗无效。安体舒通治疗无效

62、。拟诊：拟诊：非原醛低血钾高血压非原醛低血钾高血压： （1 1） Liddle Liddle 氏综合征氏综合征, , (2) (2) 妊娠加重的高血压（妊娠加重的高血压（MRMR突变）突变）: :怀孕，安体舒通加重怀孕，安体舒通加重 （3 3） AMEAME：拟醛固酮增多症：甘草史，皮质醇高：拟醛固酮增多症：甘草史，皮质醇高。65编辑版ppt Liddle Liddle 氏综合征氏综合征是一种罕见的常染色体遗传病，由上是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道皮钠通道C C末端末端- - 或或-亚单位截短或错义突变所致；上亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因皮钠通道由基因SCNN1BSCN

63、N1B 或或SCNN1GSCNN1G编码编码；这些突变使上皮钠；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾高血压，低血钾66编辑版ppt67编辑版ppt68编辑版ppt 我们发现这位患者在我们发现这位患者在 SCNN1BSCNN1B 与与SCNN1G SCNN1G 的的 C C末端末端583583密码密码子存在子存在AGCTCAGCTC缺失引起的移码突变（缺失引起的移码突变（frame-shift mutationframe-shift mutation）, , 在在585585位引入一个新的终止密

64、码子，位引入一个新的终止密码子， 导致导致PYPY模体（模体（PY motifPY motif）缺失缺失。 汪一波汪一波惠汝太惠汝太 Clinical Endocrinology 2007Clinical Endocrinology 200769编辑版ppt70编辑版pptLiddle Liddle Liddle Liddle 氏综合征氏综合征氏综合征氏综合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点。 TALLH: Henle

65、TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点71编辑版pptLiddle L

66、iddle Liddle Liddle 氏综合征药物治疗氏综合征药物治疗氏综合征药物治疗氏综合征药物治疗 氨苯蝶啶，两周后血压维持在氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg130-120/80-70mmHg， 血钾达到血钾达到4.0mEq/L4.0mEq/L以上。以上。 阿米洛利：阿米洛利：5mg-10mg qd5mg-10mg qd 选择性生育选择性生育72编辑版ppt(A)(A)盐皮质类固醇盐皮质类固醇受体突变受体突变，妊娠家妊娠家中的高血压中的高血压(孕酮孕酮与与MR结合结合).(B) 11-HSD-2(B) 11-HSD-2缺乏缺乏或遗传性 (AME) 或获得性 (

67、甘草)导致皮质醇升高。刺激MR，高血压, (C) Liddle 综合征. ENaC - 或 -亚单位突变，阻止Nedd4结合，钠通道不能被胞因灭活，持续激活，导致容量型高血压, (D) Gordon(D) Gordons s 综合征：综合征：WNK: (Da) 增加远端集合管增加远端集合管NCCT活性活性, 钠氯重吸收增加，导致容量扩张、钠氯重吸收增加，导致容量扩张、高血压高血压; (Db) 抑制抑制 皮质集合管（皮质集合管（CCT）的）的ROMK 活性活性 ，导致高血钾，导致高血钾。MCR：盐皮质受体NCCT,Na-Clco-transporter;PT,proximaltubule;ROM

68、K,renaloutermedullarypotassiumchannel;WNK,serine-threoninekinase.单基因疾病累及远端肾单位的高血压单基因疾病累及远端肾单位的高血压：73编辑版ppt PHAI PHAI（假性低醛固酮血症（假性低醛固酮血症1 1型）型） 分为两种类型分为两种类型 （1 1）常染色体阴性遗传，常染色体阴性遗传，ENaCENaC突变所致；突变所致； （2 2）常染色体显性遗传：盐皮质类固醇受体常染色体显性遗传：盐皮质类固醇受体 （mineralocorticoid receptormineralocorticoid receptor，MRMR）突变）突

69、变 NR3C2 NR3C2 基因突变基因突变, , NR3C2NR3C2 编码盐皮质类固醇编码盐皮质类固醇受体受体 (MR)(MR)74编辑版ppt高血钾高血压高血钾高血压75编辑版ppt假性低醛固酮假性低醛固酮2 2型型（PHAIIPHAII致病基因致病基因） 家族性高血钾高血压，家族性高血钾高血压，GordonGordon综合征综合征 致病基因突变：致病基因突变： WNK4 WNK4 基因基因丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸激酶家族：叫苏氨酸激酶家族：叫 with-no-lysine kinases with-no-lysine kinases (WNK)1(WNK)1 与与 WNK4WNK4突变

70、。突变。WNK4WNK4负性调控负性调控NaClNaCl共转运体共转运体(NCC)(NCC)。WNK4WNK4突变，这种负突变，这种负性调节作用消除，同时性调节作用消除，同时WNK4WNK4调控肾外髓质钾通道调控肾外髓质钾通道（renal outer medullary potassiumrenal outer medullary potassium，ROMK), ENaCs, ROMK), ENaCs, ClCl转运体（转运体（transporterstransporters）的表达与功能。）的表达与功能。76编辑版pptWNKWNK蛋白激酶调控细胞蛋白激酶调控细胞Na-K-Cl Na-K-

71、Cl 与与 K-ClK-Cl共转运体的磷酸化状态，改变共转运体的磷酸化状态，改变ClCl 离子流离子流 阳离子阳离子/Cl/Cl 共转运体家族共转运体家族 (olute arrier family (olute arrier family SLC12SLC12) ) 由转运由转运ClCl 离子的内源性膜蛋白组成离子的内源性膜蛋白组成, , 转运过程中转运过程中 Na+ Na+ 及或及或 K+K+同时被转移。同时被转移。77编辑版pptWNK4 in the aldosterone signaling pathwayTheserum-andglucocorticoid-induciblekina

72、se1(SGK1)78编辑版ppt 假性低醛固酮假性低醛固酮2 2型临床表现型临床表现 1 1）罕见孟德尔型动脉高血压）罕见孟德尔型动脉高血压 2 2）常染色体显性遗传）常染色体显性遗传 3 3）高血钾（肾功正常）高血钾（肾功正常） 4 4）代酸伴高血氯）代酸伴高血氯 5 5）低肾素，血清醛固酮正常）低肾素，血清醛固酮正常- -偏低偏低 6 6）对噻嗪利尿剂高度过敏）对噻嗪利尿剂高度过敏 7 7）其他：矮个，牙异常）其他：矮个，牙异常 8 8）表型变异很大）表型变异很大79编辑版ppt低肾素性单基因遗传性高血压（低肾素性单基因遗传性高血压（8 8种）的特点种）的特点 单基因遗传性高血压单基因遗

73、传性高血压 突变基因突变基因 突变基因位置突变基因位置 醛固酮醛固酮 肾素肾素 血钾血钾 遗传方式遗传方式 治疗治疗家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症型型 嵌合嵌合CYP11B 18 q21 CYP11B 18 q21 AD AD 糖皮质激素糖皮质激素 与与CYP11B2CYP11B2；家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症型型 7p22 7p22 AD AD 安体舒通安体舒通11-11-羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症 CYP11B 18q21 CYP11B 18q21 AR AR 糖皮质激素糖皮质激素17-17-羟化酶羟化酶/17/17，2020裂解酶缺乏症裂解酶缺乏症 CYP17 10q24.3

74、 CYP17 10q24.3 AR AR 糖皮质激素糖皮质激素盐皮质类固醇受体突变导致妊娠加重的高血压盐皮质类固醇受体突变导致妊娠加重的高血压 4q31.1 AD 4q31.1 AD 分娩分娩拟盐皮质类固醇过多症拟盐皮质类固醇过多症 HSD11B2 16q22 HSD11B2 16q22 AR AR 利尿剂、利尿剂、 安体舒通、安体舒通、 糖皮质激素糖皮质激素LiddleLiddle综合征综合征 SCNN1B SCNN1G 16p12 SCNN1B SCNN1G 16p12 AD AD 阿米洛利阿米洛利 氨苯喋啶、氨苯喋啶、GordonGordon综合征综合征 WNK1WNK4 12p1317

75、q21-22 WNK1WNK4 12p1317q21-22 AD AD 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂80编辑版ppt嗜铬细胞瘤副神经节瘤：嗜铬细胞瘤副神经节瘤：30%30%的病例由的病例由9 9个致病基因突变所致个致病基因突变所致GermlineGermline突变：突变： 30% of cases and are linked to 30% of cases and are linked to germline mutations in the germline mutations in the VHL, RET, NF1, SDHA, VHL, RET, NF1, SDHA, SDHB, SD

76、HC, SDHD, SDHAF2 and TMEM127SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 and TMEM127 genes genes体细胞突变体细胞突变（Hum Mol Genet.Hum Mol Genet. 2011 Aug 9 2011 Aug 9）：新的方法）：新的方法81编辑版ppt副神经节，副节病副神经节，副节病交感神经的一个特点是具有交感神经的一个特点是具有副神经节副神经节，如，如肾上腺肾上腺髓质，此髓质，此处的节后神经元是神经内分泌细胞，分泌激素处的节后神经元是神经内分泌细胞，分泌激素( (主要是主要是肾上肾上腺素腺素，部分，部分去甲肾上腺素去甲肾上腺素)

77、)直接入直接入血血，在被运送到靶器官。，在被运送到靶器官。副神经节细胞源于副神经节小体，是一种化学感受器，能副神经节细胞源于副神经节小体，是一种化学感受器，能迅速感受血中的迅速感受血中的PO2PO2和和PCO2PCO2；副神经节小体分布在较大血管；副神经节小体分布在较大血管的外膜下，任何有副神经节小体的部位均可能发生副神经的外膜下，任何有副神经节小体的部位均可能发生副神经节瘤（亦叫副节病）。节瘤（亦叫副节病）。肾上腺外肾上腺外副神经节瘤：19081908年年AlezaiAlezais s和和PeyronPeyron首先报道首先报道了一组了一组副神经节瘤病，病，19121912年，年，PickP

78、ick建议将肾上腺内嗜铬建议将肾上腺内嗜铬细胞瘤命名嗜铬细胞瘤。细胞瘤命名嗜铬细胞瘤。82编辑版ppt嗜铬细胞瘤：命名嗜铬细胞瘤：命名传统定义：传统定义：伴有血管活性物质与激素过多引起症状的副神伴有血管活性物质与激素过多引起症状的副神经节瘤统称为嗜铬细胞瘤。经节瘤统称为嗜铬细胞瘤。 WHOWHO定义：定义：嗜铬细胞瘤指肾上腺髓质肿瘤，其他部位的嗜铬细胞瘤指肾上腺髓质肿瘤，其他部位的 副神经节瘤叫副神经节瘤（副神经节瘤叫副神经节瘤（paragangliomaparaganglioma）临床实际需要的定义：临床实际需要的定义： 1 1）副神经节瘤（副节病）：仅限于头颈部的副神经节瘤）副神经节瘤（副

79、节病）：仅限于头颈部的副神经节瘤 2 2）嗜铬细胞瘤：位于肾上腺、肾上腺外、腹部）嗜铬细胞瘤：位于肾上腺、肾上腺外、腹部 、胸、胸 腔、盆腔副神经节瘤腔、盆腔副神经节瘤83编辑版ppt家族遗传性嗜铬细胞瘤家族遗传性嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤，副神经节瘤（嗜铬细胞瘤，副神经节瘤（ParagangliomasParagangliomas） 20-30%20-30%嗜铬细胞瘤是由基因突变所致；嗜铬细胞瘤是由基因突变所致；目前所知，至少目前所知，至少 50% 50% 产生儿茶酚胺的肿瘤生前没有作出诊断。产生儿茶酚胺的肿瘤生前没有作出诊断。10%10%嗜铬细胞瘤是恶性肿瘤。即使病理诊断，也比较难鉴别，嗜铬细胞

80、瘤是恶性肿瘤。即使病理诊断，也比较难鉴别，目前恶性的诊断标准：只有存在大的目前恶性的诊断标准：只有存在大的多形性嗜铬细胞瘤远处远处转移。转移。以往认为以往认为10%10%的嗜铬细胞瘤（副节病）为基因突变所致，的嗜铬细胞瘤（副节病）为基因突变所致，分子遗传学的进展，发现分子遗传学的进展，发现1/4 -1/31/4 -1/3嗜铬细胞瘤（副节病）是嗜铬细胞瘤（副节病）是基因突变所致！基因突变所致！ 确诊嗜铬细胞瘤确诊嗜铬细胞瘤84编辑版pptLOHLOH有两种情况，有两种情况，一是拷贝数变化的一是拷贝数变化的LOHLOH，即两条杂合的等位基因缺失一，即两条杂合的等位基因缺失一 条，变成仅剩余一条的纯

81、合状态，这种情况能用条，变成仅剩余一条的纯合状态，这种情况能用CGHCGH芯芯 片检测到。片检测到。另外一种情况是另外一种情况是拷贝数平衡的拷贝数平衡的LOHLOH（ Copy-neutral Copy-neutral LOH LOH），即一条等位基因被另一条等位基因复制取代，即一条等位基因被另一条等位基因复制取代， 从而变成纯合状态，即从而变成纯合状态，即UPDUPD现象现象，指一个个体的两条等指一个个体的两条等 位基因均来自同一个亲本；位基因均来自同一个亲本；这种情况由于拷贝数这种情况由于拷贝数 没有发生变化，因此不能用传统的没有发生变化，因此不能用传统的CGHCGH芯片检测到。芯片检测到

82、。CGH+SNPCGH+SNP芯片，含有部分芯片，含有部分SNPSNP探针，能判断等位基因杂合探针，能判断等位基因杂合 性的变化，因此可以用于检测性的变化，因此可以用于检测Copy-neutral LOHCopy-neutral LOH。 85编辑版ppt最近有人研究最近有人研究202 202 例例/ /副神经节瘤不包括副神经节瘤不包括7575个遗传性嗜铬细个遗传性嗜铬细胞瘤胞瘤, , 技术：表达谱技术：表达谱, , BAC array comparative genomic BAC array comparative genomic hybridization hybridization S

83、omatic mutation screeningSomatic mutation screening. . Gene expression signaturesGene expression signatures defined the hereditary tumors according to their genotype and notably, led to a complete subseparation between SDHx- and VHL-related tumors. 86编辑版ppt研究是嗜铬细胞瘤肿瘤组织发现研究是嗜铬细胞瘤肿瘤组织发现, , the systema

84、tic characterization of somatic genetic events associated with germline mutations in tumor suppressor genes revealed loss of heterozygosity (LOH)loss of heterozygosity (LOH) in a majority of cases, but also detected point point mutationsmutations and copy-neutral LOH.copy-neutral LOH. Finally, guide

85、d by transcriptome classifications and LOH profiles, somatic mutations in VHL or RETVHL or RET genes were identified in 14% of sporadicpheochromocytomas/paragangliomas. Overall, we found a germline or somatic genetic alteration in 45.5% (92/202) of the tumors in this large series of pheochromocytoma

86、s/paragangliomas. 87编辑版ppt体细胞突变筛查体细胞突变筛查- -新的路径新的路径Regarding mutated genes, specific Regarding mutated genes, specific molecular pathways involved in molecular pathways involved in tumorigenesis mechanisms are identified. tumorigenesis mechanisms are identified. Altogether, these new findings sugges

87、t that Altogether, these new findings suggest that somatic mutation analysissomatic mutation analysis is likely to yield is likely to yield important clues for personalizing molecular important clues for personalizing molecular targeted therapies.targeted therapies.88编辑版ppt儿茶酚胺（儿茶酚胺（NENE、E E）从瘤细胞的释放

88、呈发作性，若在两次）从瘤细胞的释放呈发作性，若在两次发作之间，取血测定儿茶酚胺，则可能会正常。因此，血发作之间，取血测定儿茶酚胺，则可能会正常。因此，血浆尿儿茶酚胺正常不能作为排除嗜铬细胞瘤的条件。浆尿儿茶酚胺正常不能作为排除嗜铬细胞瘤的条件。J ClinEndocrinol.Medlab.1998,83:2175-2185 Endocrinol Pathol.2003,14:193-21289编辑版ppt嗜铬细胞瘤生化诊断的误区嗜铬细胞瘤生化诊断的误区尽管在尽管在40多年前就已证明，多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上变肾上腺素与变去甲肾上腺素腺素

89、”是在肿瘤细胞内是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放嗜铬细胞瘤细胞释放)转转化而来。因此，对这些代谢化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足断中的重要价值没有引起足够的重视够的重视Endocr Patho.2003，14:193 Ann NYAcad.Sci.2002, 970:29。90编辑版ppt血浆变肾上腺素、变去甲肾上腺素检测血浆变肾上腺素、变去甲肾上腺素检测受药物的影响较小。受药物的影响较小。影响影响HPLC

90、HPLC分析变肾上腺素与变去甲肾上腺素的药物主要是分析变肾上腺素与变去甲肾上腺素的药物主要是醋氨酚，采血样之前至少需停醋氨酚醋氨酚，采血样之前至少需停醋氨酚5 5天。天。另外，酚苄明、三环抗抑郁药亦仅使血浆变去甲肾上腺素另外，酚苄明、三环抗抑郁药亦仅使血浆变去甲肾上腺素升高，升高，而其他降压药：如选择性而其他降压药：如选择性11受体阻滞剂哌唑嗪，特拉唑受体阻滞剂哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，钙拮抗剂，利尿剂，血管紧张素酶抑制剂，嗪，多沙唑嗪，钙拮抗剂，利尿剂，血管紧张素酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂，不影响血浆变肾上腺素及变去甲血管紧张素受体拮抗剂，不影响血浆变肾上腺素及变去甲肾上腺素。肾上腺素

91、。仅仅阻滞剂：氨酰心安，倍他乐克，心得安，拉贝洛尔，阻滞剂：氨酰心安，倍他乐克，心得安，拉贝洛尔，使血浆肾上腺素升高，而使血浆肾上腺素升高，而对变肾上腺素无影响对变肾上腺素无影响。（J.Clin.Endocr.Metab.2003,88:2656-2666）91编辑版ppt血浆变肾上腺素及变去甲肾上腺素的测定可在不停用降压血浆变肾上腺素及变去甲肾上腺素的测定可在不停用降压药的情况下进行，增加了患者的安全度，成为近药的情况下进行，增加了患者的安全度，成为近2 23 3年国年国际上极力推荐的生化诊断方法。据报告，这两项指标可把际上极力推荐的生化诊断方法。据报告，这两项指标可把嗜铬细胞瘤的诊断敏感性

92、提高到嗜铬细胞瘤的诊断敏感性提高到99%99%。虽然我国至少有虽然我国至少有9 9万万-11-11万左右嗜铬细胞瘤患者，只有不到万左右嗜铬细胞瘤患者，只有不到10%10%的病例临床诊断明确。故建立敏感诊断方法迫在眉睫。的病例临床诊断明确。故建立敏感诊断方法迫在眉睫。92编辑版ppt肾上腺髓质细胞表达过多的肾上腺髓质细胞表达过多的COMTCOMT，把去甲肾上腺素转化为，把去甲肾上腺素转化为变去甲肾上腺素，把肾上腺素转化成变肾上腺素。变去甲肾上腺素，把肾上腺素转化成变肾上腺素。人血浆中人血浆中9191的游离变肾上腺素来自肾上腺髓质，而循环的游离变肾上腺素来自肾上腺髓质，而循环中的变去甲肾上腺素仅中

93、的变去甲肾上腺素仅2525来自肾上腺髓质。来自肾上腺髓质。嗜铬细胞瘤的瘤细胞内变肾上腺素与变去甲肾上腺素持续嗜铬细胞瘤的瘤细胞内变肾上腺素与变去甲肾上腺素持续不间断的产生，持续不间断地释放到循环中，与去甲肾上不间断的产生，持续不间断地释放到循环中，与去甲肾上腺素、肾上腺素释放毫无关联。腺素、肾上腺素释放毫无关联。因此，血浆中变肾上腺素与变去甲肾上腺素作为嗜铬细胞因此，血浆中变肾上腺素与变去甲肾上腺素作为嗜铬细胞瘤诊断指标更为可靠。不论有无儿茶酚胺升高引起的症状瘤诊断指标更为可靠。不论有无儿茶酚胺升高引起的症状与体征，只要存在嗜铬细胞瘤，就能检测到血浆中变肾上与体征，只要存在嗜铬细胞瘤，就能检测

94、到血浆中变肾上腺素及或变去甲肾上腺素升高。腺素及或变去甲肾上腺素升高。93编辑版ppt 阜外经验：阜外经验：新的实验诊断方法：排除嗜铬细胞瘤新的实验诊断方法：排除嗜铬细胞瘤 高血压且排除嗜铬细胞瘤的患者：高血压且排除嗜铬细胞瘤的患者：324324例例 平均年龄平均年龄4545岁。其中男岁。其中男199199例，女例，女125125例例 病例：病例：手术及病理确诊的嗜铬细胞瘤患者：手术及病理确诊的嗜铬细胞瘤患者： 7 7例例 平均年龄平均年龄4747岁，其中男岁，其中男3 3例，女例，女4 4例例收集时间：收集时间：20052005年年1212月月20092009年年2 2月月94编辑版pptM

95、NsMNs检测结果检测结果（2005.12 2009.22005.12 2009.2）NMN（变去甲）（变去甲）MN对照对照（g/24h）人数人数324324324324平均值平均值标准标准差差294267294267152114152114最小值最小值4 41 1最大值最大值13741374715715患者患者（g/24h）人数人数7 77 7平均值平均值标准标准差差43762591437625911426195614261956最小值最小值225522554949最大值最大值911391135934593495编辑版ppt新的检查方法新的检查方法1. 1.嗜铬细胞瘤分泌嗜铬细胞瘤分泌373

96、7种升压物质（本例种升压物质（本例AIIAII高）；高）；2. Meta-NE2. Meta-NE，Meta-EMeta-E：基本上不受药物影响，不受是否发作：基本上不受药物影响，不受是否发作 的影响的影响3. 243. 24小时尿小时尿CAs,VMACAs,VMA淘汰淘汰4. 4. 扫描定位：扫描定位：131131碘碘- -间碘苄胍，间碘苄胍，18-F-18-F-多巴胺多巴胺-PET-PET， 奥区肽奥区肽-PET-PET5. 5. 激发试验，抑制试验一般不再做了。激发试验，抑制试验一般不再做了。96编辑版ppt嗜铬细胞瘤定位检查嗜铬细胞瘤定位检查检查顺序：先生化功能确定，再影像定位检查顺序

97、：先生化功能确定，再影像定位CTCTB B超超MRIMRI123I/131I-MIBG123I/131I-MIBG下腔静脉插管分段抽血测定血浆下腔静脉插管分段抽血测定血浆CACA水平水平正电子发射示踪正电子发射示踪X X线体层扫描（线体层扫描（PETPET）97编辑版ppt 影像学定位影像学定位98编辑版ppt99编辑版ppt100编辑版ppt101编辑版ppt102编辑版ppt103编辑版ppt104编辑版ppt105编辑版pptCTCT定位诊断：定位诊断：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位，腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位， 考虑异位嗜铬细胞瘤考虑异位嗜铬细胞瘤106编辑版ppt副神

98、经节瘤（副神经节瘤（PGLPGL）定位，良恶性）定位，良恶性 敏感性敏感性 非转移非转移PGL PGL 转移性转移性PGLPGL SDHB SDHB 转移性转移性PGLPGLCT 100%CT 100%MRI 100%MRI 100%18F-18F-氟-L-DOPA-PET 81% 45% 20%-L-DOPA-PET 81% 45% 20%18F-18F-氟- -脱氧葡萄糖脱氧葡萄糖 PET 88% 74% 83%PET 88% 74% 83% 18F- 18F-氟多巴胺-PET/CT 78% 76% 82%PET/CT 78% 76% 82%123-I-MIBG123-I-MIBG显像显像

99、 78% 57% 78% 57% 57%57%建议：建议：已知有转移PGL但基因突变不明：(18)F-FDA PET ；SDHB 突变携带者：（18)F-FDG 或 (18)F-FDA PET 非SDHB 突变携带者：(18)F-DOPA or (18)F-FDA J Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;94(12):4757-67.107编辑版ppt 恶性嗜铬细胞瘤的治疗（恶性嗜铬细胞瘤的治疗（5 5种）种）因为没有根治方法，预后又比较差，主要治疗目的：提高因为没有根治方法，预后又比较差，主要治疗目的：提高生活质量。生活质量。症状治疗症状治疗：选择性选择性a-1

100、a-1 受体阻滞剂与非选择性受体阻滞剂与非选择性a-a-与与-阻滞阻滞剂，肿瘤切除手术。剂，肿瘤切除手术。放疗：放疗：(123)I-MIBG (123)I-MIBG 放疗（术后辅助）放疗（术后辅助）, 108编辑版ppt恶性嗜铬细胞瘤的治疗（恶性嗜铬细胞瘤的治疗（5 5种）种）化疗化疗（仅适用于仅适用于MIBG-MIBG-扫描阴性的患者扫描阴性的患者, , 对对(131)I-MIBG(131)I-MIBG无无反应或放疗后进展。最有效的化疗方案：反应或放疗后进展。最有效的化疗方案：CVD-CVD-方案方案, , 包括包括 环磷酰胺环磷酰胺, , 长春新碱（长春新碱（vincristinevinc

101、ristine），与达卡巴嗪），与达卡巴嗪（dacarbazinedacarbazine）。）。靶向治疗靶向治疗：替莫唑胺（替莫唑胺（temozolomidetemozolomide） 联合沙利度胺（联合沙利度胺（ thalidomidethalidomide）, , 或单药苏尼替尼（或单药苏尼替尼（sunitinib sunitinib ）, , 新的有希望的治疗：新的有希望的治疗：生长抑素类似物（生长抑素类似物（somatostatin somatostatin analoguesanalogues）。）。 Horm Metab Res. 2009 Sep;41(9):687-96.109

102、编辑版ppt单基因高血压1. 1. 明确诊断，病因治疗，治愈明确诊断，病因治疗，治愈2 2，选择性生育，选择性生育3 3，研究机制，新的降压药：，研究机制，新的降压药： 国家心脏病中心责无旁贷！国家心脏病中心责无旁贷！110编辑版ppt420.Association of genetic variation with systolic and diastolic blood pressure Association of genetic variation with systolic and diastolic blood pressure among African Americans: t

103、he Candidate Gene Association Resource study.among African Americans: the Candidate Gene Association Resource study.Fox ER, Young JH, Li Y, Dreisbach AW, Keating BJ, Musani SK, Liu K, Morrison AC, Ganesh S, Kutlar A, Ramachandran VS, Polak JF, Fabsitz RR, Dries DL, Farlow DN, Redline S, Adeyemo A, H

104、irschorn JN, Sun YV, Wyatt SB, Penman AD, Palmas W, Rotter JI, Townsend RR, Doumatey AP, Tayo BO, Mosley TH Jr, Lyon HN, Kang SJ, Rotimi CN, Cooper RS, Franceschini N, Curb JD, Martin LW, Eaton CB, Kardia SL, Taylor HA, Caulfield MJ, Ehret GB, Johnson T; International Consortium for Blood Pressure G

105、enome-wide Association Studies (ICBP-GWAS), Chakravarti A, Zhu X, Levy D, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, Chasman DI, Smith AV, Tobin MD, Verwoert GC, Hwang SJ, Pihur V, Vollenweider P, OReilly PF, Amin N, Bragg-Gresham JL, Teumer A, Glazer NL, Launer L, Zhao JH, Aulchenko Y, Heath S, Sber

106、 S, Parsa A, Luan J, Arora P, Dehghan A, Zhang F, Lucas G, Hicks AA, Jackson AU, Peden JF, Tanaka T, Wild SH, Rudan I, Igl W, Milaneschi Y, Parker AN, Fava C, Chambers JC, Kumari M, Go MJ, van der Harst P, Kao WH, Sjgren M, Vinay DG, Alexander M, Tabara Y, Shaw-Hawkins S, Whincup PH, Liu Y, Shi G, K

107、uusisto J, Seielstad M, Sim X, Nguyen KD, Lehtimki T, Matullo G, Wu Y, Gaunt TR, Onland-Moret NC, Cooper MN, Platou CG, Org E, Hardy R, Dahgam S, Palmen J, Vitart V, Braund PS, Kuznetsova T, Uiterwaal CS, Campbell H, Ludwig B, Tomaszewski M, Tzoulaki I, Palmer ND; CARDIoGRAM consortium; CKDGen conso

108、rtium; KidneyGen consortium; EchoGen consortium; CHARGE-HF consortium, Aspelund T, Garcia M, Chang YP, OConnell JR, Steinle NI, Grobbee DE, Arking DE, Hernandez D, Najjar S, McArdle WL, Hadley D, Brown MJ, Connell JM, Hingorani AD, Day IN, Lawlor DA, Beilby JP, Lawrence RW, Clarke R, Collins R, Hope

109、well JC, Ongen H, Bis JC, Khnen M, Viikari J, Adair LS, Lee NR, Chen MH, Olden M, Pattaro C, Hoffman Bolton JA, Kttgen A, Bergmann S, Mooser V, Chaturvedi N, Frayling TM, Islam M, Jafar TH, Erdmann J, Kulkarni SR, Bornstein SR, Grssler J, Groop L, Voight BF, Kettunen J, Howard P, Taylor A, Guarrera

110、S, Ricceri F, Emilsson V, Plump A, Barroso I, Khaw KT, Weder AB, Hunt SC, Bergman RN, Collins FS, Bonnycastle LL, Scott LJ, Stringham HM, Peltonen L, Perola M, Vartiainen E, Brand SM, Staessen JA, Wang TJ, Burton PR, Artigas MS, Dong Y, Snieder H, Wang X, Zhu H, Lohman KK, Rudock ME, Heckbert SR, Sm

111、ith NL, Wiggins KL, Shriner D, Veldre G, Viigimaa M, Kinra S, Prabhakaran D, Tripathy V, Langefeld CD, Rosengren A, Thelle DS, Corsi AM, Singleton A, Forrester T, Hilton G, McKenzie CA, Salako T, Iwai N, Kita Y, Ogihara T, Ohkubo T, Okamura T, Ueshima H, Umemura S, Eyheramendy S, Meitinger T, Wichma

112、nn HE, Cho YS, Kim HL, Lee JY, Scott J, Sehmi JS, Zhang W, Hedblad B, Nilsson P, Smith GD, Wong A, Narisu N, Stanckov A, Raffel LJ, Yao J, Kathiresan S, ODonnell C, Schwartz SM, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Seshadri S, Shrine NR, Wain LV, Morken MA, Swift AJ, Laitinen J, Prokopenko I, Zitting P, Coop

113、er JA, Humphries SE, Danesh J, Rasheed A, Goel A, Hamsten A, Watkins H, Bakker SJ, van Gilst WH, Janipalli C, Mani KR, Yajnik CS, Hofman A, Mattace-Raso FU, Oostra BA, Demirkan A, Isaacs A, Rivadeneira F, Lakatta EG, Orru M, Scuteri A, Ala-Korpela M, Kangas AJ, Lyytikinen LP, Soininen P, Tukiainen T

114、, Wrz P, Ong RT, Drr M, Kroemer HK, Vlker U, Vlzke H, Galan P, Hercberg S, Lathrop M, Zelenika D, Deloukas P, Mangino M, Spector TD, Zhai G, Meschia JF, Nalls MA, Sharma P, Terzic J, Kumar MJ, Denniff M, Zukowska-Szczechowska E, Wagenknecht LE, Fowkes FG, Charchar FJ, Schwarz PE, Hayward C, Guo X, B

115、ots ML, Brand E, Samani N, Polasek O, Talmud PJ, Nyberg F, Kuh D, Laan M, Hveem K, Palmer LJ, van der Schouw YT, Casas JP, Mohlke KL, Vineis P, Raitakari O, Wong TY, Tai ES, Laakso M, Rao DC, Harris TB, Morris RW, Dominiczak AF, Kivimaki M, Marmot MG, Miki T, Saleheen D, Chandak GR, Coresh J, Navis

116、G, Salomaa V, Han BG, Kooner JS, Melander O, Ridker PM, Bandinelli S, Gyllensten UB, Wright AF, Wilson JF, Ferrucci L, Farrall M, Tuomilehto J, Pramstaller PP, Elosua R, Soranzo N, Sijbrands EJ, Altshuler D, Loos RJ, Shuldiner AR, Gieger C, Meneton P, Uitterlinden AG, Wareham NJ, Gudnason V, Rettig

117、R, Uda M, Strachan DP, Witteman JC, Hartikainen AL, Beckmann JS, Boerwinkle E, Boehnke M, Larson MG, Jrvelin MR, Psaty BM, Abecasis GR, Elliott P, van Duijn CM, Newton-Cheh C. Hum Mol Genet. 2011 Jun 1;20(11):2273-84. Epub 2011 Mar 4.111编辑版pptK+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-K+ Channel Mu

118、tations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary HypertensionProducing Adenomas and Hereditary HypertensionChoi et al Choi et al ScienceScience. 2011;331:768772. 2011;331:768772 112编辑版ppt 谢谢谢谢招收招收2-32-3个博士后，待遇优厚（年薪个博士后，待遇优厚（年薪5-105-10万，万，工作工作2-32-3年，按发表文章，换到新的单位，为年，按发表文章，换到新的单位，为孩子后代！孩子后代！113编辑版ppt