肾上腺素受体抑制药

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1、Lecture4Lecture4Lecture4Lecture4第二篇第二篇CHAPTER 9CHAPTER 9 药理学系 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药AdrenoceptorBlockers肾上腺素受体抑制药传出神经系统药物传出神经系统药物 药理作用总的分析思路：药理作用总的分析思路： “心平眼腺其中心平眼腺其中”心平眼腺其心平眼腺其(PNS) 中中(CNS)解释解释： 心肌收缩力心肌收缩力心心 心率心率 心律心律(自律性自律性; 传导性传导性; APD和和ERP)平平:血管平滑肌血管平滑肌(动脉动脉和静脉)非非血管平滑肌血管平滑肌(消呼泌子消呼泌子)眼眼：瞳瞳孔孔、眼眼内内压压、调

2、调节节(主主要要涉涉及及3块块:瞳瞳孔孔开开大大肌肌、瞳瞳孔孔括括约约肌肌、睫睫状状肌肌)腺：大量各处腺体腺：大量各处腺体(唾液腺和汗腺泪腺消呼等腺体唾液腺和汗腺泪腺消呼等腺体)其：其：其他其他 PNS支配的生理功能，如代谢等支配的生理功能，如代谢等中：中：CNS的作用的作用(多涉及药物脂溶性和多涉及药物脂溶性和BBB)心输出量心输出量BP() (SBP)BP()（DBP）肾上腺素受体抑制药肾上腺素受体分类、分布及生理功能肾上腺素受体分类、分布及生理功能 1-血管平滑肌血管平滑肌(动静脉动静脉) 非血管平滑肌 (兴奋兴奋) 【皮肤粘膜(强烈)肾脏(显著)脑肝肠系膜等骨骼肌血管;冠脉】 2突触前

3、膜突触前膜(为主为主) 调节调节(负反馈负反馈) 突触后膜(较少,一般分析较少谈及) 作用复杂不清, CNS(脑脑) 中枢降血压 1 1- -心脏心脏(心肌窦房结等心肌窦房结等) 肾素(RAAS系统BP的体液调节) 2 2- -仅在仅在骨骼肌血管和冠脉平滑肌非血管平滑肌(呼消呼消泌子) 一对生死冤家？一对生死冤家？肾上腺素受体抑制药掌握掌握酚妥拉明酚妥拉明()、普萘洛尔、普萘洛尔()等等代表药物的代表药物的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症熟悉熟悉肾上腺素受体阻断药的肾上腺素受体阻断药的分类分类熟悉熟悉酚苄明酚苄明的作用特点、临床应用及不良反应的作用特点、

4、临床应用及不良反应大纲要求肾上腺素受体抑制药概概 述述许多药物干扰交感神经功能，所以对交感神经支配交感神经支配器官的生理功能有明显的作用器官的生理功能有明显的作用。其中某些药物特别是在心血管疾病心血管疾病的治疗中很重要。有些药物减少交感神经兴奋时NA的释放或抑制肾上腺素受体的激动，还有些药物通过抑制大脑交感神经传出冲动而抑制了交感神经活性（抗高血压药物章）。肾上腺素受体抑制药能与肾上腺素受体结合，能与肾上腺素受体结合，而本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用，而本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断却能阻断NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。能递质或肾上腺素受体激动药的作用。有亲和有亲和力

5、力无内在无内在活性活性对整体动物而言，它们对整体动物而言，它们作用强度作用强度取决于机体的交感张力。取决于机体的交感张力。肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体抑制药 分分 类类 代表药代表药1 1、受体受体阻断药阻断药 1 1、2 2受体阻断药受体阻断药 酚妥拉明酚妥拉明、酚苄明、酚苄明 1 1受体阻断药受体阻断药 哌唑嗪哌唑嗪 2 2 受体阻断药受体阻断药 育亨宾育亨宾 （工具药）（工具药）2 2、受体受体阻断药阻断药 1 1、2 2受体阻断药受体阻断药 普萘洛尔普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔;吲哚洛尔 1 1受体阻断药受体阻断药 阿替洛尔、阿替洛尔、美托洛尔;醋丁洛尔 2 受体阻

6、断药 丁氧胺（工具药）3 3、受体受体阻断药阻断药 拉贝洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛肾上腺素受体抑制药 Part 1 受体阻断药受体阻断药肾上腺素受体抑制药1.1.按对受体的选择性：按对受体的选择性： 对对1 1和和 2 2无选择性：无选择性：酚妥拉明、酚苄明酚妥拉明、酚苄明 选择性阻断选择性阻断1 1受体：受体： 哌唑嗪哌唑嗪 选择性阻断选择性阻断2 2受体：受体： 育亨宾育亨宾2.2.按作用持续时间分：按作用持续时间分：短效类短效类 长效类长效类肾上腺素受体抑制药为什么哌唑嗪用于治疗高血压,而酚妥拉明则不能？ 未用药物 酚妥拉明 哌唑嗪肾上腺素受体抑制药能选择性地与能选择性地与受体结合受体结合

7、(妨碍NA、AD与受体结合),拮抗肾上腺素升血压作用，拮抗肾上腺素升血压作用，并将并将肾上腺素肾上腺素的升的升压作用翻转为降压作用压作用翻转为降压作用 阻断与血管收缩有关的阻断与血管收缩有关的 1受体受体但不影响与血管舒张有关的但不影响与血管舒张有关的 2受体受体肾上腺素作用的翻转？肾上腺素受体抑制药 Phentolamine Phenoxybenzamine与受体结合力与受体结合力 氢键、离子键、氢键、离子键、 共价键共价键 范得华引力范得华引力拟交感胺拟交感胺 可竞争对抗可竞争对抗 难竞争对抗难竞争对抗作用时间作用时间 短效短效 长效长效拮抗作用拮抗作用 弱弱 强强Difference b

8、etween two drugs肾上腺素受体抑制药图短效（左，妥拉唑啉）和长效（右，酚苄明）受体阻断药对NA收缩猫脾脏条的影响（自Bickerson）横坐标：NA浓度；纵坐标，最大收缩的；图内为阻断药浓度肾上腺素受体抑制药 酚妥拉明酚妥拉明（phentolamine）妥拉唑啉（tolazoline 阻断阻断1和和2 两受体，两受体，属竞争性拮抗。属竞争性拮抗。一、短效类一、短效类肾上腺素受体抑制药1.扩张血管：扩张血管：小动脉、小静脉扩张小动脉、小静脉扩张外周阻力外周阻力 扩静脉扩静脉动脉动脉（引起直立性低血压）（引起直立性低血压）机制机制阻断阻断1 、2受体受体（大剂量）（大剂量）直接扩张血

9、管直接扩张血管药理作用药理作用主要机制：选择性阻断1、2受体，对受体无作用。酚妥拉明与受体结合较松散，易于解离，为竞争性受体阻断药。肾上腺素受体抑制药2.心脏兴奋：心脏兴奋：收缩收缩 、心率、心率 BP 反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经机制：机制：(-)2R促进促进NE释放释放激动1受体 兴奋心脏兴奋心脏阻滞K+通道 心肌细胞Ca 2+内流药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药肾上腺素受体抑制药3.其它作用其它作用拟拟胆胆碱碱作作用用(激动M受体):兴兴奋奋胃胃肠肠平平滑滑肌肌;唾唾液液腺腺和和汗腺分泌增加汗腺分泌增加组胺样作用组胺样作用(激动H1,H2受体):胃酸分泌胃酸分泌、皮肤潮红、皮肤

10、潮红药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药1.1.外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病: :如肢端动脉痉挛性病。2.NA2.NA静脉滴注外漏静脉滴注外漏: : 酚妥拉明510mg 生理盐水 10ml 浸润注射。临床应用临床应用肾上腺素受体抑制药3.3.抗休克抗休克 目的目的:扩张血管扩张血管,改善微循环改善微循环, ,增加血液灌注增加血液灌注。 增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。 注：注：用药前必需补足血容量，适用于感染性、心源性和神经性休克。与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。临床应用临床应用肾上腺素受体抑制药4.急性心肌梗塞和顽固性充血性心力衰竭机制机制：扩张血管，降低外周阻力

11、及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。5.嗜铬细胞瘤的诊断和可乐定突然停药后的抢救嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。临床应用临床应用肾上腺素受体抑制药1.扩血管作用：体位性低血压2.拟胆碱作用：胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐；诱发和加重溃疡，胃酸分泌增加。3.反射性兴奋心脏作用：心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。不良反应不良反应注意事项注意事项1. 缓慢注射或滴注缓慢注射或滴注2. 胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用肾上腺素受体抑制药 酚苄明酚苄明(phenoxybenzamine)又名苯

12、苄胺又名苯苄胺(dibenzyline)作用强作用强:与与受体以受体以共价键共价键的形式结合，的形式结合，属非竞争属非竞争性拮抗。性拮抗。二、长二、长 效效 类类肾上腺素受体抑制药肾上腺素受体抑制药体内过程及其特点：体内过程及其特点：1. 起起效效慢慢，氯氯乙乙胺胺基基乙乙撑撑亚亚胺胺 基基才才能能与与受受体结合。体结合。2. 口服吸收少，仅作口服吸收少，仅作IV.(刺激性刺激性)3. 作作用用久久：脂脂溶溶性性大大，缓缓慢慢释释放放，排排泄泄慢慢,一一次次用药，可维持用药，可维持3-4天天肾上腺素受体抑制药1.扩张血管扩张血管外周阻力外周阻力血压血压 （以DBP降低明显，易致体位性低血压）；

13、 2. 心率心率: 通过减压反射；通过减压反射； 阻滞突触阻滞突触2R； 阻滞阻滞NE再摄取；再摄取； 组胺样作用组胺样作用（高浓度）； 5羟色胺样作用羟色胺样作用（高浓度） ；药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药1.1.外周血管痉挛；外周血管痉挛；2.2.抗抗休休克克：出血性、创伤性、感染性休克，（在补足血容量时用）；3.3.嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤：不宜手术者或术前准备4.4.前前列列腺腺增增生生所所致致排排尿尿困困难难:(阻断前列腺或膀胱底部受体)临床应用临床应用肾上腺素受体抑制药哌唑嗪哌唑嗪（Prazosin）用途：用途：1.治疗高血压治疗高血压2.治疗前列腺增生引起的排尿困难。治疗前列腺

14、增生引起的排尿困难。特拉唑嗪（Trazosin）特点：特点：生物利用度高、作用时间长、生物利用度高、作用时间长、 口服吸收口服吸收 好好选择性选择性1受体阻滞药受体阻滞药肾上腺素受体抑制药分类分类1.按对受体的选择性分：按对受体的选择性分： 选择性阻断选择性阻断1； 阻断阻断1和和 2； 阻断阻断（1和和 2 ） 和和受体受体2. 按有无内在拟交感活性按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔 等等构效关系：基本结构有芳香基及乙胺基链构效关系：基本结构有芳香基及乙胺基链 第二节第二节 肾上腺

15、素受体阻断药肾上腺素受体阻断药本类药主 要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性受体阻断药。受脂溶性高低及通过肝脏时的首关消除影响，生物利用度差异较大。肾上腺素受体抑制药肾上腺素受体抑制药 受体阻断药的药理学特征比较受体阻断药的药理学特征比较药物药物 受体选择性受体选择性 内在拟交感活性内在拟交感活性 首过消除首过消除() 生物利用度生物利用度() t1/2(h)普萘洛尔普萘洛尔 1，2 0 6070 30 34阿普洛尔阿普洛尔 1，2 + 90 10 25氧烯洛尔氧烯洛尔 1，2 + 4070 2460 23吲哚洛尔吲哚洛尔 1，2 + 1020 90 34美托洛尔美托洛尔 1 0 256

16、0 4075 34醋丁洛尔醋丁洛尔 1 + 30 2060 24拉贝洛尔拉贝洛尔 1，2，1 + 60 2040 46肾上腺素受体抑制药1. 1. 受体阻断作用受体阻断作用(1)(1)心脏：心脏： 1 1- -R R阻断阻断心收缩力减弱，心率减慢，房室传导减慢，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药(2)(2)血管与血压血管与血压短期应用短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射，可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少，但长期应用可使外周阻力恢复原来水平。受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用

17、。药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药(3)(3)支气管平滑肌支气管平滑肌 2 2受体阻断受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)(4)代谢代谢糖原分解与、2受体激动有关， 受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药普萘洛尔不影响正常人的血糖，也不影响胰岛素降低血糖，但可延长胰岛素降血糖时间及血糖水平的恢复，易掩盖胰岛素引起的低血糖反应，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌增加。药理作用药理作用肾上腺

18、素受体抑制药脂肪分解与1、3受体有关， 受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解，减少脂肪酸的释放。(5)(5)肾素肾素受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药2.2.膜稳定作用膜稳定作用 (membranestabilizingactivity)有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药3.3.内在拟交感活性内在拟交感活性(intrinsicsympathomimetic(intrinsicsympathomimeticactivity,activity,ISAI

19、SA) )有些有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partialagonisticaction),称为内在拟交感活性。拟交感活性。药理作用药理作用肾上腺素受体抑制药1.心律失常2.高血压3.心绞痛4.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。5.甲状腺机能亢进6.其他应用临床应用临床应用肾上腺素受体抑制药1.诱发或加重支气管哮喘诱发或加重支气管哮喘2.抑制心脏功能抑制心脏功能 严重心功能不全，窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。3.外周血管收缩或痉挛外周血管收缩或痉挛4.停药反跳现象停药反跳现象突然停

20、药，使原有的疾病加重，与受体上调有关。5.其他反应其他反应 疲乏、失眠等不良反应不良反应肾上腺素受体抑制药普萘洛尔普萘洛尔(propranolol,心得安）心得安）特点：特点：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血浓达高峰，t1/2为25h。首关消除强，6070%；F仅为30%。2.血红蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。3.典型非选择性受体阻断药。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。4.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。肾上腺素受体抑制药纳多洛尔纳多洛尔(nadolol,萘轻心安萘轻心安) 特点特点：1.对1 2受体的作用强度比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量,为

21、肾功能不全者的首选药(如需要)。3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。4.纳多洛尔在体内代不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t1012h，每天给药一次。肾上腺素受体抑制药噻吗洛尔噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）噻吗心安）特点特点：1.对1 2受体的阻断作用最强。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。肾上腺素受体抑制药吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol,心得静心得静)特点：1.受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗。肾上腺素受体抑制药艾司洛尔艾司洛尔(esmo

22、lol)特点特点：1.受体阻断作用较短，t8min，但作用快，主要用于室上性心动过速。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。肾上腺素受体抑制药阿替洛尔阿替洛尔(atenolol,氨酰心安氨酰心安) 美托洛尔美托洛尔(metoprolol,美多心安）美多心安）特点特点：1.为选择性为选择性 1 1受体阻断药，对受体阻断药，对 2 2受体阻断作受体阻断作用较弱用较弱。2.降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。3.无内在拟交感活性。肾上腺素受体抑制药拉贝洛尔拉贝洛尔(labetalol)特点特点 ：1.对1受体和受体均有竞争性阻断作用， 受体阻断作用比1受体强510倍。2.可减慢心率，减少心排出量。3.适应于各型高血压病的治疗。肾上腺素受体抑制药THE END肾上腺素受体抑制药肾上腺素受体抑制药