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1、第三节再生障碍性贫血一一. .概述概述 再生障碍性贫血（再生障碍性贫血（AAAA）是由多种病因）是由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭，临床呈全血引起的骨髓造血功能衰竭，临床呈全血细胞减少的一组综合征，表现为贫血、细胞减少的一组综合征，表现为贫血、出血和感染。出血和感染。 中国发病率为中国发病率为0.74/100.74/10万万二二. .病因和发病机理病因和发病机理（一）病因：（一）病因：原发性：大部分，原因不明原发性：大部分，原因不明继发性：继发性：1.1.药物及化学物质：氯霉素、抗肿瘤药药物及化学物质：氯霉素、抗肿瘤药物、磺胺类物、磺胺类2.2.电离辐射：电离辐射：X X线、放射性核素线、放射
2、性核素3.3.感染：病毒性肝炎感染：病毒性肝炎（二）发病机理（二）发病机理1.1.造血干细胞减少或有缺陷造血干细胞减少或有缺陷pAAAA患者骨髓祖细胞的体外培养显示：患者骨髓祖细胞的体外培养显示：p粒粒- -巨噬细胞系祖细胞、红细胞系祖细胞减少巨噬细胞系祖细胞、红细胞系祖细胞减少2.2.骨髓造血微环境的缺陷骨髓造血微环境的缺陷 少数患者骨髓移植后供体细胞不能很好增殖，骨少数患者骨髓移植后供体细胞不能很好增殖，骨髓基质细胞移植后，能恢复其造血功能髓基质细胞移植后，能恢复其造血功能 （二）发病机理（二）发病机理3.3.免疫机制异常免疫机制异常 T T细胞亚群分布异常，辅助细胞亚群分布异常，辅助T
3、T细胞细胞/ /抑制抑制T T细胞细胞比例倒置，去除比例倒置，去除T T细胞后，体外培养可见细胞细胞后，体外培养可见细胞集落增加。免疫抑制治疗再障有确切效果。集落增加。免疫抑制治疗再障有确切效果。4.4.遗传倾向：易感性遗传倾向：易感性三三. .临床表现临床表现急性型：发病急，病情重，进展迅速。：发病急，病情重，进展迅速。慢性型：以贫血起病，进展缓慢，出血、：以贫血起病，进展缓慢，出血、发热少见。发热少见。贫血、出血、感染三三. .临床表现临床表现纵膈窗纵膈窗肺窗肺窗三三. .临床表现临床表现出出血血四四. .实验室检查实验室检查p1.1.血象：血象：p特点是全血细胞减少，但三系减少程度不一。
4、特点是全血细胞减少，但三系减少程度不一。少数患者可呈二系细胞减少。网织红细胞计数少数患者可呈二系细胞减少。网织红细胞计数降低。贫血一般为正细胞正色素性。降低。贫血一般为正细胞正色素性。四四. .实验室检查实验室检查p2.2.骨髓象骨髓象p骨髓穿刺可见脂肪滴增多，骨髓小颗减少。多骨髓穿刺可见脂肪滴增多，骨髓小颗减少。多部位穿刺涂片增生不良，三系造血有核细胞均部位穿刺涂片增生不良，三系造血有核细胞均减少，非造血细胞成分如淋巴细胞、浆细胞、减少，非造血细胞成分如淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞和单核组织嗜碱细胞和单核- -巨噬细胞增多。巨噬细胞增多。四四. .实验室检查实验室检查p 轻型或慢性病例骨髓
5、中仍可残存造血增生轻型或慢性病例骨髓中仍可残存造血增生灶。该部位穿刺涂片可见有核细胞增生良好，灶。该部位穿刺涂片可见有核细胞增生良好，但伴有巨核细胞减少。在判断造血功能上，但伴有巨核细胞减少。在判断造血功能上，骨髓活检优于骨髓穿刺，主要特点是骨髓脂骨髓活检优于骨髓穿刺，主要特点是骨髓脂肪变，三系造血细胞和有效造血面积均减少。肪变，三系造血细胞和有效造血面积均减少。 五五. .诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断（一）诊断（一）诊断1.1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。2.2.一般无脾大。一般无脾大。3.3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。骨髓检查至少一
6、个部位增生减低或重度减低。（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多骨髓小粒非造血细胞增多4.4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如PNHPNH、MDSMDS、急性造血功能停滞、急性造血功能停滞、MFMF、急性白血病等。、急性白血病等。5.5.一般抗贫血药物治疗无效一般抗贫血药物治疗无效重型的划分标准：重型的划分标准： 骨髓象：骨髓象：骨髓增生小于骨髓增生小于25%25%或或25%-50%25%-50%，并且造血细胞并且造血细胞30% 30% 血象须具备以下三项中的两项血象须具备以下三项中的两项或以上
7、：或以上：中性粒细胞中性粒细胞0.5100.5109 9/L/L血小板血小板201020109 9/L/L；网织红细胞网织红细胞 201020109 9/L/L 其中中性粒细胞其中中性粒细胞0.2100.2109 9/L/L者称极重型者称极重型AA(very AA(very severeaplas-ticanemiasevereaplas-ticanemia，VSAA)VSAA)。 19871987年第四届全国再障学术会议：年第四届全国再障学术会议：急性再障称为急性再障称为慢性再障后期发生恶化者称为慢性再障后期发生恶化者称为重型再障重型再障型型(SAA-)(SAA-)重型再障重型再障型型(SA
8、A(SAA)（二）鉴别诊断（二）鉴别诊断1.1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNHPNH） 网织红细胞计数增高，骨髓呈幼稚红细胞，网织红细胞计数增高，骨髓呈幼稚红细胞，血红蛋白尿（酱油色尿）发作，酸化血清溶血血红蛋白尿（酱油色尿）发作，酸化血清溶血试验阳性，尿沉渣中含铁血黄素阳性试验阳性，尿沉渣中含铁血黄素阳性 2.2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDSMDS） 外周血象可呈全血细胞减少，但也可为一系外周血象可呈全血细胞减少，但也可为一系或二系减少。多数患者骨髓增生活跃，早期细或二系减少。多数患者骨髓增生活跃，早期细胞增多，出现病态造血为其特点。胞增多，出现病态
9、造血为其特点。（二）鉴别诊断（二）鉴别诊断3.3.低增生性白血病低增生性白血病 老年人，外周血全血细胞减少，骨髓象老年人，外周血全血细胞减少，骨髓象增生减低，原始细胞数达到白血病的诊增生减低，原始细胞数达到白血病的诊断标准断标准 4.4.其他原因引起的血细胞减少其他原因引起的血细胞减少六六. .治疗治疗1.1.去除病因：禁用对骨髓有抑制的药物去除病因：禁用对骨髓有抑制的药物2.2.支持治疗支持治疗 输血适应征：输血适应征：Hb60g/LHb60g/L（尽量少（尽量少输血）输血） 防治感染和出血防治感染和出血3.3.刺激骨髓造血刺激骨髓造血 雄激素：增加雄激素：增加EPOEPO的产生，加强造血干
10、细胞的产生，加强造血干细胞对其敏感性；促进多能干细胞增殖和分化对其敏感性；促进多能干细胞增殖和分化 常用药物：丙酸睾丸酮、司坦唑醇（康力龙）常用药物：丙酸睾丸酮、司坦唑醇（康力龙）、安雄、安雄 疗程疗程3 3个月以上，半年无反应确定无效个月以上，半年无反应确定无效 副作用：雄化、肝损害副作用：雄化、肝损害3.3.刺激骨髓造血刺激骨髓造血 其他药物：一叶秋碱（改善骨髓微其他药物：一叶秋碱（改善骨髓微循环）、莨菪碱循环）、莨菪碱4.4.免疫抑制剂：免疫抑制剂： 再障发病有免疫因素介入，此是免疫再障发病有免疫因素介入，此是免疫抑制治疗的理论基础。常用的免疫抑制抑制治疗的理论基础。常用的免疫抑制剂有抗
11、胸腺细胞球蛋白（剂有抗胸腺细胞球蛋白（ATGATG）或抗淋）或抗淋巴细胞球蛋白（巴细胞球蛋白（ALGALG）和环孢素。）和环孢素。 ATG ATG或或ALGALG是异种蛋白，副作用有过敏反应和是异种蛋白，副作用有过敏反应和血清病等。环孢素对肝肾有损害作用。免疫抑血清病等。环孢素对肝肾有损害作用。免疫抑制治疗的远期副作用是获得性克隆性疾病，如制治疗的远期副作用是获得性克隆性疾病，如PNHPNH和和MDSMDS，但国内少见。，但国内少见。皮疹皮疹肾损害肾损害蛋白尿蛋白尿1.1.类过敏反应，主要表现为输注过程中出现的发热，多样性皮疹，类过敏反应，主要表现为输注过程中出现的发热，多样性皮疹，关节和肌肉
12、酸痛等；关节和肌肉酸痛等；2.2.血清病反应，多发生在血清病反应，多发生在ATGATG治疗后治疗后7-147-14天，主要表现为高热，皮天，主要表现为高热，皮疹、关节酸痛和蛋白尿等，严重者可出现喉头水肿；疹、关节酸痛和蛋白尿等，严重者可出现喉头水肿；3.3.感染和出血加重；感染和出血加重；4.4.肝肾功能损害，发生率很低。肝肾功能损害，发生率很低。 ATG的常见副作用： 为避免以上不良反应的发生，使用为避免以上不良反应的发生，使用ATGATG需要同时应用糖皮需要同时应用糖皮质激素，总疗程建议维持质激素，总疗程建议维持4 4周。应用周。应用ATGATG的最初几天，淋巴细的最初几天，淋巴细胞计数持
13、续下降，然后在胞计数持续下降，然后在1 1个星期或个星期或2 2个星期内回复至用药前个星期内回复至用药前的水平。的水平。1.1 ATG和CsA联合CsACsA治疗再障的治疗再障的可能机制为可能机制为1.1 ATG和CsA联合抑制抑制TsTs细胞的增殖与活化细胞的增殖与活化 通过抑制通过抑制mRNAmRNA的转录抑制的转录抑制IL-2IL-2的释放的释放 CsACsA不良反应不良反应 肝肾功能异常、胆红素血症、胃肠道反应、牙肝肾功能异常、胆红素血症、胃肠道反应、牙龋增生、皮疹、多毛、高血压、头晕、高血糖龋增生、皮疹、多毛、高血压、头晕、高血糖等等 由于ATG和CsA通过不同的机制发挥作用，联合应
14、用可产生协同作用，其疗效优于单独应用ATG或CsA1.1 ATG和CsA联合应用ATG联合CsA免疫抑制治疗，反应率为60%-80%；5年生存率可达75%-85%1.1 ATG和CsA联合SAA患者接受标准IST治疗后，约三分之一的患者血细胞计数可长期维持正常水平11年无失败生存率(failure- freesurvival)，即无复发、未发生PNH、MDS、AML或实体瘤的生存率为39%3-4年的总生存率为65%-70%，30-40%的患者复发年龄越小，年龄越小，ISTIST的治疗效果越好。的治疗效果越好。儿童儿童5 5年存活率超过年存活率超过90%90%，大于大于6060岁的年长的成人的存
15、活率约为岁的年长的成人的存活率约为50%50%。 1.1 ATG和CsA联合有学者称：将有学者称：将CsACsA用至用至1212个月，然后再缓慢减量，个月，然后再缓慢减量，复发率可降至复发率可降至8%8%p治疗重型再障：环孢素、大剂量甲基泼尼松及大剂量丙治疗重型再障：环孢素、大剂量甲基泼尼松及大剂量丙种球蛋白。种球蛋白。p可改善患者血液学指标，且治疗过程中产生的不良反应可改善患者血液学指标，且治疗过程中产生的不良反应较轻微，可以显著提高患者机体免疫系统调节作用以外，较轻微，可以显著提高患者机体免疫系统调节作用以外，还具有促进患者血小板快速生成的作用。此外，还能显还具有促进患者血小板快速生成的作
16、用。此外，还能显著增强机体抗感染能力和止血功能等诸多作用，最终缓著增强机体抗感染能力和止血功能等诸多作用，最终缓解解 SAA SAA 患者的临床症状。患者的临床症状。p环孢素对雄激素治疗失败的非重型再障也有一定疗效，环孢素对雄激素治疗失败的非重型再障也有一定疗效，不良反应：肝损害、肾毒性。不良反应：肝损害、肾毒性。6.6.造血细胞因子：造血细胞因子：G-CSFG-CSF，GM-CSFGM-CSF， EPOEPO等等 有学者认为有学者认为G-CSFG-CSF可能增加再障转变可能增加再障转变成为成为MDS/AMLMDS/AML以及以及PNHPNH的风险。的风险。5.5.骨髓移植：急性再障和重型再障。骨髓移植：急性再障和重型再障。年龄年龄4040岁岁脐血移植脐血移植HLA相合同胞供者移植HLAHLA相合无关供相合无关供者移植者移植根据供者的不同Allo-HSCT分为如何减少移植排斥和如何减少移植排斥和GVHDGVHD的发生是今后的发生是今后HSCTHSCT的需要解决的主要难题。的需要解决的主要难题。7.7.中医中药：补肾活血类药物中医中药：补肾活血类药物七七. .预防预防p氯霉素氯霉素p苯苯七七. .预防预防p氯霉素氯霉素p苯苯
