抗焦虑药镇静催眠药课件

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1、镇静催眠药分类pp睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，pp主要包括巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药(Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环类镇静催眠药(Heterocyclic Sedative-Hypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和其他镇静催眠药。 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-Hypnotics)7/31/20247/31/20241 1上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的发展历程镇静催眠药的发展历程 pp1919世纪世纪2020年代，

2、乙醚和氯仿被用于催眠。年代，乙醚和氯仿被用于催眠。pp18691869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloral hydratechloral hydrate）被用于临床。被用于临床。pp2020世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药镇静催眠药5,5-5,5-二乙基巴比妥酸。二乙基巴比妥酸。pp19541954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（催眠药格鲁米特（glutethimideglutethimide）。）。7/31/20247/31/20242 2上海医工

3、院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的发展历程镇静催眠药的发展历程pp罗氏公司分别于罗氏公司分别于19601960年和年和19631963年上市了氯氮卓年上市了氯氮卓( (chlordiazepoxidechlordiazepoxide, ,利眠宁) )和地西泮和地西泮( (diazepam,diazepam,安定安定) )两个具有里程碑意义的苯两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后二氮卓类药。此后3030多年间，总共成功开发了多年间，总共成功开发了3030多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。癫痫药。pp19871987年，非苯二

4、氮卓类催眠药佐匹克隆上市，年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。品种，得到日益广泛使用。 7/31/20247/31/20243 3上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制 pp-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）是中枢神经系统中的主要抑是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。制性神经递质。pp迄今发现了迄今发现了3 3个个GABAGABA受体亚型：受体亚型：GABAGABAA A、GABAGABAB B和和GABAGABAC C。ppG

5、ABAGABAA A受体属于配体门控离子通道（受体属于配体门控离子通道（ligandligand- -gated ion channelgated ion channel），），由由5 5个亚单位围绕受体中心个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。的氯离子通道而组成。GABAGABA通过与通过与GABAGABAA A受体受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。 7/31/20247/31/20244 4上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制

6、镇静催眠药的作用机制ppGABAGABAA A受体除包含内源性神经递质受体除包含内源性神经递质GABAGABA结合部结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称氮卓受体或称受体，因此又被称为受体，因此又被称为GABAGABAA A/ /苯二苯二氮卓受体复合物（氮卓受体复合物（GABAGABAA A/Benzodiazepine /Benzodiazepine Receptor ComplexReceptor Complex）。）。pp苯二氮卓受体配体是苯二氮卓受体配体是GABAGABA功能的异位功能的异位( (allostericall

7、osteric) )调节剂，如无调节剂，如无GABAGABA存在它们无法存在它们无法发挥作用。发挥作用。 7/31/20247/31/20245 5上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp分子克隆研究发现了分子克隆研究发现了5 5类组成类组成GABAGABAA A受体的亚单受体的亚单位，分别为位，分别为1-61-6、1-31-3、1-31-3、11和和1-21-2。pp 亚单位决定着亚单位决定着GABAGABAA A受体的药理特征。含有受体的药理特征。含有 1 1、 2 2、 3 3和和 5 5亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体亚型

8、对苯二氮卓受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含 1 1亚单位的被称为亚单位的被称为I I型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（BZBZ1 1或或或或1 1受体受体受体受体），包含，包含 2 2、 3 3或或 5 5亚单位的被称为亚单位的被称为II II型苯二氮卓受型苯二氮卓受型苯二氮卓受型苯二氮卓受体（体（体（体（BZBZ2 2或或或或2 2受体）受体）受体）受体）。7/31/20247/31/20246 6上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp1 1

9、受体介导镇静作用，受体介导镇静作用，2 2受体则介导记忆和受体则介导记忆和认知功能。认知功能。pp有些文献中，为区分所含有些文献中，为区分所含 亚单位的不同，将亚单位的不同，将包含包含 1 1、 2 2、 3 3或或 5 5亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体分受体分别称为别称为1 1、2 2、3 3和和5 5受体。受体。pp包含包含 4 4或或 6 6亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体亚型对苯二受体亚型对苯二氮卓不敏感。氮卓不敏感。7/31/20247/31/20247 7上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的代表品种镇静催眠药的代表品种 pp巴比妥类目

10、前已经极少用作镇静催眠药，少数巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。pp卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为（全部为H1H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。经不再作为重要的镇静催眠药使用。pp以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。环类镇静催眠药。 7/31/20247

11、/31/20248 8上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类苯二氮卓类（Benzodiazepines）pp西泮类 长效：地西泮(安定) ,氟西泮,硝西泮,氯硝西泮； 中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。pp唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。7/31/20247/31/20249 9上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院p治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西泮和硝西泮为宜。p阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作。7/31

12、/20247/31/20241010上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院唑仑类苯二氮卓唑仑类苯二氮卓药物药物艾司唑仑（艾司唑仑（estazolam）国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定。血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。7/31/20247/31/20241111上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院米达唑仑米达唑仑（midazolam）p1，2位并合咪唑环。p本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠药。p由于碱性较强， 其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱

13、导麻醉和麻醉前给药。7/31/20247/31/20241212上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类的评价pp作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。pp苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（能产生依赖性（dependencydependency），），导致药物滥用导致药物滥用（abuseabuse），），停药易导致撤药反应停药易导致撤药反应( (withdrawlwithdr

14、awl reactions)reactions)和反弹性失眠和反弹性失眠( (rebound insomnia)rebound insomnia)。7/31/20247/31/20241313上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类的评价pp其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（residual effectresidual effect）或宿醉效应（或宿醉效应（hangover hangover effecteffect），），对精神运动（对精神运动（psychomotorpsychomotor）和记忆功和记忆功能的损害，以及非自然睡眠

15、和呼吸抑制作用。能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。pp此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。7/31/20247/31/20241414上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院杂环类杂环类（Heterocyclic Sedative-Hypnotics） pp鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。pp其中佐匹克隆、唑

16、吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。 7/31/20247/31/20241515上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于11受受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。功能的损害。pp它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状

17、态的负面影响小。态的负面影响小。 新一代镇静催眠药的特点7/31/20247/31/20241616上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院佐匹克隆佐匹克隆（zopiclone） Zimovane佐匹克隆于佐匹克隆于19871987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有型为片剂和胶囊剂，有3.753.75mgmg和和7.57.5mgmg两种剂量规格。两种剂量规格。 7/31/20247/31/20241717上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学&药动学pp环吡咯酮环吡咯酮( (cyclopyrrolonecyclo

18、pyrrolone) )是最早发现的对苯二是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。pp本品是本品是GABAGABAA A/ /苯二氮卓受体复合物的激动剂，苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。发的受体功能存在某些差异。pp本品的主要代谢产物为本品的主要代谢产物为N N- -氧化物和氧化物和N N- -去甲基物，去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本

19、品的消除半前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为衰期约为5 5h h，与短效苯二氮卓相近。与短效苯二氮卓相近。 7/31/20247/31/20241818上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院临床研究pp佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。pp本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。性的危险性也较低。pp苦回味（苦回味（b

20、itter aftertastebitter aftertaste）是最常见的不良反是最常见的不良反应，发生率为应，发生率为3.6%3.6%。pp多项临床试验多项临床试验( (最长最长1717周周) )，未见耐药性产生。，未见耐药性产生。7/31/20247/31/20241919上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院酒石酸唑吡坦酒石酸唑吡坦（zolpidem tartrate）Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市，用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格

21、。 7/31/20247/31/20242020上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化学结构类型。pp本品选择性地结合1受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。pp在为期35天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（3和4级）睡眠。 7/31/20247/31/20242121上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药动学pp唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（Tmax）均为1.6h；消除半衰期（t1/2）短暂，5mg和10mg

22、组分别为2.6h和2.5h。pp唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。 7/31/20247/31/20242222上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院扎来普隆扎来普隆（zaleplon）Wyeth公司-Sonata 本品于1999年7月在丹麦和瑞典率先上市，同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊剂，有5mg和10mg两种剂量规格。 7/31/20247/31/20242323上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学pp本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）类化合物，是大脑1受体的选择性激动剂。pp动物试验脑电图显示，本品可

23、以大幅增加频率波的能量，而不影响和频率波，提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。 7/31/20247/31/20242424上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药动学pp扎来普隆不但吸收迅速（Tmax约为1h），而且消除迅速（t1/2约为1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。pp口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢（first-pass metabolism），绝对生物利用度仅30.6%。pp它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450酶系3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。 7/31/20247/31/20242525上海医工院上海医工院 上海交大药学院上

24、海交大药学院临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对GABAA受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。 7/31/20247/31/20242626上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院艾佐匹克隆艾佐匹克隆（eszopiclone） 艾佐匹克隆是消旋的佐艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的匹克隆中的S S构型光学构型光学异构体。于异构体。于20052005年年4 4月月在美国率先上市，适应在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，症为失眠，剂型为片剂，有有1 1mgmg、2

25、mg2mg和和3 3mgmg三三种规格。种规格。 7/31/20247/31/20242727上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院手性转化pp研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAGABAA A受体的亲合受体的亲合力比它的对映异构体力比它的对映异构体( (R R)- )-佐匹克隆高佐匹克隆高5050倍（倍（KiKi值分别为值分别为2121和和11301130nMnM）。）。pp血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆

26、后，艾佐明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度（匹克隆的峰血药浓度（CmaxCmax）和消除半衰期和消除半衰期（t t1/21/2）均是均是( (R R)- )-佐匹克隆的佐匹克隆的2 2倍。倍。 7/31/20247/31/20242828上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp口服后被迅速吸收，消除半衰期约为口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5 5h h，这些这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。眠，并且避免翌日残留效应。pp口服口服2.52.5mgmg后的各项药动学参数后的各项药动学参

27、数CmaxCmax、达峰时达峰时间间( (TmaxTmax) )、药时曲线下面积药时曲线下面积( (AUC)AUC)和和t t1/21/2均与口均与口服佐匹克隆服佐匹克隆5 5mgmg相当。相当。pp一项为期一项为期1212个月的临床研究中，缓解一系列失个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。pp耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。 7/31/20247/31/20242929上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院印第普隆（印第普隆（indiplon） 印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来

28、普隆同属印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。前阶段。7/31/20247/31/20243030上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学和药动学pp本品是苯二氮卓受体本品是苯二氮卓受体1 1亚型的选择性强效激动剂，亚型的选择性强效激动剂，可异位增强可异位增强1 1受体介导的抑制作用。受体介导的抑制作用。pp口服给药后，本品（口服给药后，本品（EDED5050 = 2.7 mg/kg = 2.7 mg/kg）可在低于可在低于唑吡坦（唑吡坦（EDED5050 = 24.6 mg/

29、kg = 24.6 mg/kg）和扎来普隆（和扎来普隆（EDED5050 =6.1 mg/kg=6.1 mg/kg）的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（尼（flumazenilflumazenil）逆转。逆转。pp本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。及容易透过血脑屏障。 7/31/20247/31/20243131上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院新型镇静催眠药的研究进展新型镇静催眠药的研究进展 pp

30、褪黑激素褪黑激素( (Melatonin)Melatonin)是松果体生物合成和分泌的是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。pp褪黑激素受体有褪黑激素受体有MTMT1 1、MTMT2 2和和MTMT3 3三种亚型。三种亚型。MTMT1 1受受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。夜节律的主要亚型。pp按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短( (仅仅10-2010-20min)min)，口服生物利用度低

31、和选择性差。口服生物利用度低和选择性差。pp目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性和作用更强的选择性MTMT1 1激动剂。激动剂。 7/31/20247/31/20243232上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院ramelteon (TAK-375)ramelteonramelteon是日本武田公司发现的是日本武田公司发现的MTMT1 1受体激动剂受体激动剂, ,正正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的IIIIII期临床试验。期临床试验。 7/31/20247/31/20243333上海医

32、工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院25262827首先合成了褪黑激素的生物电子等排体27。SAR表明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子构象限制的三环2,3-二氢茚类似物，发现茚并5,4-b呋喃类化合物是其中作用最强的选择性MT1受体激动剂，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到26。 7/31/20247/31/20243434上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院构效关系研究ppramelteonramelteon是是S S构型的单一对映异构体，对构型的单一对映异构体，对MT1MT1的亲合力比的亲合力比R

33、R构型的对映异构体强构型的对映异构体强500500多倍，多倍，提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。ppramelteonramelteon对对MTMT1 1具有极高亲合力（具有极高亲合力（KiKi为为13.813.8pMpM），），而对田鼠而对田鼠MTMT3 3亲合力很低（亲合力很低（KiKi为为2.62.6MM），），选择性达选择性达1919万倍；褪黑激素的选择万倍；褪黑激素的选择性为性为335335倍。倍。 7/31/20247/31/20243535上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院焦虑障碍5种主要类型pp广泛性焦虑症广泛性焦虑症 (

34、(general anxiety disordergeneral anxiety disorder，GAD)GAD)pp强迫症强迫症 ( (obsessive-compulsive disorderobsessive-compulsive disorder，OCD)OCD)pp惊恐症惊恐症( (panic disorderpanic disorder，PD)PD)pp社会焦虑症社会焦虑症( (social anxiety disordersocial anxiety disorder，SADSAD或称或称social phobia)social phobia)pp创伤后压力综合征创伤后压力综合

35、征( (posttraumatic stress posttraumatic stress disorderdisorder，PTSD) PTSD) 抗焦虑药抗焦虑药 (Anxiolytics)7/31/20247/31/20243636上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程 pp2020世纪世纪6060年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对SADSAD有特效，有特效，对其他药物无效的对其他药物无效的OCDOCD、PDPD和和PTSDPTSD也有效。也有效。

36、pp三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明帕明对对PDPD和和OCDOCD有显著疗效，丙米嗪对有显著疗效，丙米嗪对GADGAD疗疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解效与苯二氮卓类相当，并可缓解PTSDPTSD的某些症状。的某些症状。pp缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。 7/31/20247/31/20243737上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程pp随着随着2020世纪世纪6060年代氯氮卓和地西泮的先后上市，年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓

37、类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。主流。pp19861986年，年，5-5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。pp19881988年，第一个选择性年，第一个选择性SSRIsSSRIs氟西汀上市。确切氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得SSRIsSSRIs在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。 7/31/20247/31/20243838上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类抗焦虑药苯二氮卓类抗焦虑药（Benzo

38、diazepines） pp由于非选择性地作用于由于非选择性地作用于GABAGABAA A受体亚型，苯二氮受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。pp苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而半衰期长和而半衰期长和/ /或具有长半衰期活性代

39、谢产物的品或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。种则往往被用作抗焦虑药。 7/31/20247/31/20243939上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院主要的苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓氯氮卓( (chlordiazepoxidechlordiazepoxide) )、地西泮地西泮( (diazepam)diazepam)、氯卓酸钾氯卓酸钾( (potassium potassium clorazepateclorazepate) )、劳拉西劳拉西泮泮( (lorazepamlorazepam) )、阿普唑仑阿普唑仑( (alprazolamalprazolam)

40、)、奥沙西泮奥沙西泮( (oxazepamoxazepam) )、溴西泮溴西泮( (bromazepambromazepam) )和氯硝西泮和氯硝西泮( (clonazepamclonazepam) )等。等。7/31/20247/31/20244040上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗GADGAD，具有有效率高和起效迅速的特点。相比具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数周方能见效的需要数周方能见效的MAOIsMAOIs、TCAsTCAs和和SSRIsSSRIs，这是一个显著的优势。这是一个显

41、著的优势。pp尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于被批准用于PDPD的治疗。氯硝西泮治疗的治疗。氯硝西泮治疗SADSAD有效。有效。苯二氮卓类对苯二氮卓类对OCDOCD和和PTSDPTSD的疗效有限。的疗效有限。pp苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。 7/31/202

42、47/31/20244141上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院5-羟色胺能抗焦虑药羟色胺能抗焦虑药（SerotonergicSerotonergic AnxiolyticsAnxiolytics） pp迄今共有丁螺环酮（迄今共有丁螺环酮（buspironebuspirone）和坦度螺酮和坦度螺酮（tandospironetandospirone）两个两个5-5-羟色胺能抗焦虑药上市。羟色胺能抗焦虑药上市。pp它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类（arylpiperazinesarylpiperazines）。）。其分子结构可分为其分子结构可分为3 3

43、部分：芳基部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（linkerlinker）。）。pp很多这类化合物除具有所需的很多这类化合物除具有所需的5-5-HTHT1A1A亲合力之外，还亲合力之外，还对对D D2 2和肾上腺素能和肾上腺素能 1 1受体具有显著活性。因此，研究受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对方向是提高对5-5-HTHT1A1A受体的选择性，从而发现焦虑选受体的选择性，从而发现焦虑选择性的（择性的（anxioselectiveanxioselective）抗焦虑新品种。抗焦虑新品种。 7/31/20247/31/20244242上海医工院上海医工

44、院 上海交大药学院上海交大药学院丁螺环酮丁螺环酮(buspirone) 本品于本品于19861986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有共有4 4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮5 5 mgmg、10 mg10 mg、15 mg15 mg和和30 30 mgmg。其适应症为广泛性焦虑症。其适应症为广泛性焦虑症。 7/31/20247/31/20244343上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院丁螺环酮的发现本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化

45、合物进行结构优化而发现。上述先导化合物进行结构优化而发现。研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和虑活性，并且镇静作用和 受体阻断作用显著低于氯丙受体阻断作用显著低于氯丙嗪。嗪。 7/31/20247/31/20244444上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学pp丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。pp研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如镇

46、静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。pp本品对本品对5-5-HTHT1A1A受体具有高亲合力（受体具有高亲合力（ICIC5050为为3131nMnM），），通过部分激动通过部分激动5-5-HAHA1A1A受体而发挥抗受体而发挥抗焦虑药效。焦虑药效。pp本品对大脑本品对大脑D D2 2受体也有中等活性（受体也有中等活性（ICIC5050为为250250nMnM），），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，但对苯二氮卓受体无显著亲合力，也不影响也不影响GABAGABA结合结合 。7/31/20247/31/20244545上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药动

47、学pp丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为绝对生物利用度仅为4 4。pp研究表明，本品的主要代谢产物之一研究表明，本品的主要代谢产物之一6-6-羟基丁螺羟基丁螺环酮对环酮对5-5-HTHT1A1A受体的亲合力（受体的亲合力（ICIC5050为为5757nMnM）接近接近丁螺环酮，而且口服给药后丁螺环酮，而且口服给药后6-6-羟基丁螺环酮的血羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮药浓度高出丁螺环酮4040倍，因此，丁螺环酮的绝倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。 7/31/20

48、247/31/20244646上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院坦度螺酮坦度螺酮(tandospirone) 本品于本品于19961996年年1212月在日本上市，月在日本上市，20042004年年2 2月月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片剂，有剂型为片剂，有5 5mgmg和和1010mgmg两种剂量规格，两种剂量规格，适应症为广泛性焦虑症。适应症为广泛性焦虑症。 7/31/20247/31/20244747上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院设计思想ppSAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此，

49、用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的8-氮杂螺4,5癸烷-7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。pp连接部分以饱和四碳链为最佳，以2-亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。 7/31/20247/31/20244848上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院坦度螺酮为5-HT1A受体激动剂pp动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的抗焦虑选择性更高。的抗焦虑选择性更高。pp临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦临床试验

50、：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，偶有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反偶有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗的患者疗效稍差。治疗的患者疗效稍差。 7/31/20247/31/20244949上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄

51、取抑制剂（ SSRIs） 迄今已上市的选择性迄今已上市的选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂包括：羟色胺再摄取抑制剂包括： 氟西汀（氟西汀（FluoxetineFluoxetine）、）、帕罗西汀（帕罗西汀（ParoxetineParoxetine）、）、舍曲林（舍曲林（SertralineSertraline）、）、西酞普西酞普兰（兰（CitalopramCitalopram）、）、艾西酞普兰（艾西酞普兰（EscitalopramEscitalopram）和氟伏沙明和氟伏沙明（FluvoxamineFluvoxamine）。）。 7/31/20247/31/20245050上海医工院上海医工院

52、上海交大药学院上海交大药学院选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症 焦虑症焦虑症 适用的选择性适用的选择性SSRIsSSRIs广泛性焦虑症广泛性焦虑症 帕罗西汀、艾西酞普兰帕罗西汀、艾西酞普兰 强迫症强迫症 氟伏沙明、帕罗西汀、氟氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰西汀、舍曲林、西酞普兰 惊恐症惊恐症 氟西汀、帕罗西汀、舍曲氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普林、西酞普兰、艾西酞普兰兰 社会焦虑症社会焦虑症 帕罗西汀、舍曲林、艾西帕罗西汀、舍曲林、艾西酞普兰酞普兰 创伤后压力综合征创伤后压力综合征 舍曲林、帕罗西汀舍曲林、帕罗西汀 7/31/20247/31/20245151上

53、海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院ppSSRIsSSRIs安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的SSRIsSSRIs已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日益广泛的应用。日益广泛的应用。pp目前，目前，SSRIsSSRIs已经是治疗已经是治疗OCDOCD、PDPD、SADSAD和和PTSDPTSD的的一线药物。帕罗西汀的

54、适应症涵盖全部一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部5 5种主要焦虑障种主要焦虑障碍。碍。SSRIsSSRIs的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加用苯二氮卓类加以弥补。用苯二氮卓类加以弥补。pp此外，抗抑郁药此外，抗抑郁药5-5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（抑制剂文拉法辛（venlafaxinevenlafaxine）也已获准用于治疗也已获准用于治疗GADGAD。 7/31/20247/31/20245252上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院开发中的抗焦虑药ppGABAGABAA A/ /苯二氮卓受

55、体配体苯二氮卓受体配体 ( (GABAGABAA A/Benzodiazepine receptor /Benzodiazepine receptor ligandsligands) ) pp5-HT5-HT2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 (5-(5-HTHT2 2 receptor antagonist receptor antagonist）pp谷氨酸受体激动剂谷氨酸受体激动剂 ( (glutamate receptors agonistglutamate receptors agonist） 7/31/20247/31/20245353上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院GAB

56、AA/苯二氮卓受体配体ppGABAGABAA/ /苯二氮卓受体复合物仍然是抗苯二氮卓受体复合物仍然是抗焦虑药研究的重要靶点。焦虑药研究的重要靶点。pp研究趋势是强调对受体亚型的选择性和研究趋势是强调对受体亚型的选择性和/ /或对受体激动作用的适宜程度，以期发或对受体激动作用的适宜程度，以期发现既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，现既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，又具有更高安全性的新型抗焦虑药。又具有更高安全性的新型抗焦虑药。 7/31/20247/31/20245454上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院帕戈克隆（pagoclone） 治疗广泛性焦虑症和惊恐症的III期临床7/31/

57、20247/31/20245555上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。 pp对对GABAGABAA A/ /苯二氮卓受体具有高亲合力苯二氮卓受体具有高亲合力( (ICIC5050为为0.40.4nM)nM)，表现为部分激动剂，但对各个受体亚表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。型无选择性。 pp随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续8 8周每周每日口服本品日口服本品0.30.3mgmg可显著减少惊恐症发作，明可显著减少惊恐症发作，明显降低严重焦虑症患者的显降低严重焦虑症

58、患者的HamiltonHamilton焦虑量表总焦虑量表总分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有临床意义的镇静作用和撤药症状。无具有临床意义的镇静作用和撤药症状。 7/31/20247/31/20245656上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院SL-651498 吡啶并吲哚（pyridoindole）衍生物处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛的II期临床试验7/31/20247/31/20245757上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院ppSL-651498SL-651498具有新颖的化学结构类型。具有新颖的化学结构类型。p

59、p体外研究表明，它对于包含体外研究表明，它对于包含 2 2和和 3 3亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体具有选择性。受体具有选择性。pp动物试验显示，它诱导肌松和镇静的剂量大大动物试验显示，它诱导肌松和镇静的剂量大大高于产生抗焦虑样活性的剂量，提示本品的抗高于产生抗焦虑样活性的剂量，提示本品的抗焦虑作用具有特异性；也不会产生耐药性和依焦虑作用具有特异性；也不会产生耐药性和依赖性。赖性。 7/31/20247/31/20245858上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院5-HT2受体拮抗剂 pp研究表明，焦虑障碍的发生可能与中枢研究表明，焦虑障碍的发生可能与中枢5-5-HTH

60、T2 2受体受体超敏也有关联。超敏也有关联。pp5-5-HTHT2 2受体的全部受体的全部3 3个亚个亚型型5-5-HTHT2A2A、5-HT5-HT2B2B和和5-5-HTHT2C2C都或多或少与焦虑障碍有关，尤以都或多或少与焦虑障碍有关，尤以5-5-HTHT2A2A和和 5-5-HTHT2C2C为甚。为甚。pp因此，因此，5-5-HTHT2 2受体拮抗剂也是寻找新型受体拮抗剂也是寻找新型5-5-羟色胺能羟色胺能抗焦虑药的重要研究方向，虽然迄今尚无此类药抗焦虑药的重要研究方向，虽然迄今尚无此类药物上市。物上市。 7/31/20247/31/20245959上海医工院上海医工院 上海交大药学院

61、上海交大药学院依利色林（elipvanserin） 属于酮肟类化学结构，碳氮双键具有顺式构型。处于治疗焦虑症和抑郁症等的II期临床试验。7/31/20247/31/20246060上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp依利色林是一种新型的强效和选择性的依利色林是一种新型的强效和选择性的5-5-HTHT2 2受体拮抗剂，口服有效，并且作用较持久。受体拮抗剂，口服有效，并且作用较持久。pp它对它对5-5-HTHT2 2受体具有高亲合力，对受体具有高亲合力，对5-5-HTHT1C1C有中有中等亲合力，对其他等亲合力，对其他5-5-HTHT1 1受体亚型、多巴胺受受体亚型、多巴胺受体、

62、肾上腺素能体、肾上腺素能 受体、钠和钙通道以及组胺受体、钠和钙通道以及组胺H H1 1受体均无亲合力，也不抑制去甲肾上腺素、受体均无亲合力，也不抑制去甲肾上腺素、5-5-羟色胺和多巴胺的再摄取。羟色胺和多巴胺的再摄取。7/31/20247/31/20246161上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院谷氨酸受体激动剂 ppL-L-谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。质。ppL-L-谷氨酸受体分为离子型谷氨酸受体谷氨酸受体分为离子型谷氨酸受体（ionotropicionotropic glutamate receptors, glutamat

63、e receptors, iGluRsiGluRs）和和代谢型谷氨酸受体（代谢型谷氨酸受体（metabotropicmetabotropic glutamate glutamate receptors, receptors, mGluRsmGluRs）两大类。后者包括两大类。后者包括8 8种不种不同受体（同受体（mGluR1-8mGluR1-8），），可分成三组。可分成三组。pp研究表明，抑制兴奋性的谷氨酸系统和激动抑研究表明，抑制兴奋性的谷氨酸系统和激动抑制性的制性的GABAGABA系统一样，可产生抗焦虑作用。系统一样，可产生抗焦虑作用。 7/31/20247/31/20246262上海医工

64、院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院eglumetad（LY-354740） 治疗广泛性焦虑症和辅助戒烟的II期临床。7/31/20247/31/20246363上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp第二组第二组mGluRsmGluRs与腺苷环化酶负性偶联，其激与腺苷环化酶负性偶联，其激动剂可抑制第二信使单磷酸动剂可抑制第二信使单磷酸3,5-3,5-环状腺苷环状腺苷（cAMPcAMP）的生成，发挥中枢抑制作用。的生成，发挥中枢抑制作用。 pp体外试验表明，本品是第二组体外试验表明，本品是第二组mGluRsmGluRs的高效的高效激动剂（激动剂（ECEC5050为为0.0550.055MM），），但对其他谷氨酸但对其他谷氨酸受体在受体在100100MM高浓度也无活性，表现出高选择高浓度也无活性，表现出高选择性。性。pp在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。 7/31/20247/31/20246464上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院