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1、第二十章(tumor immunology)概述肿瘤免疫学(tumor immunology)：研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。第一节 肿瘤抗原的分类和特征(一)根据肿瘤抗原的特异性分类(二二)根据肿瘤抗原产生的分子机制分类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原一、肿瘤抗原的分类和特征二、肿瘤细胞的免疫原性(一)根据肿瘤抗原的特异性分类1.肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。因该TSA是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实,故又
2、称为肿瘤特异性移植抗原(TSTA)或肿瘤排斥抗原(TRA)注：移植排斥实验只能检出免疫原强的肿瘤抗原,无法发现虽能诱导特异性肿瘤免疫但不足以排斥肿瘤的免疫原性较弱的肿瘤抗原。人类肿瘤特异性抗原的发现与鉴定2.肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen ,TAA)概念: 指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其它组织细胞上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高（只有量的变化而无严格的肿瘤特异性）。如: 胚胎性抗原,分化抗原突变基因或癌基因的表达产物异常表达的细胞蛋白致癌病毒表达的肿瘤抗原胚胎抗原组织特异性分化抗原 糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物（黏蛋白）(二二)根据肿
3、瘤抗原产生的分子机制分类EBV鼻咽癌、B细胞淋巴瘤HPV(16、18、31、33型)HBV/HCV宫颈癌原发性肝癌HTLV-1成人T细胞白血病病毒诱发的肿瘤抗原：称为病毒TAA病毒DNA或RNA整合到宿主基因组DNA中细胞恶变/表达突变基因产物。与人类肿瘤相关的病毒:病毒诱发肿瘤抗原的特点：免疫原性较强由病毒基因编码，又非病毒本身的结构抗原. .如EBVEBVEBV核抗原 -1(EBNA-1); -1(EBNA-1); 猴空泡病毒40(SV40)T抗原(转化蛋白) ; ;人乳头瘤病毒(HPV)(HPV)E6、E7抗原（早期抗原)特异性低: 这类肿瘤抗原只有病毒特异性,而无肿瘤特异性.不同病毒诱
4、发的肿瘤表达的肿瘤抗原特异性不同,但相同病毒诱导的不同类型肿瘤表达相同的肿瘤抗原。胚胎抗原概念：胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或含量极微；但当细胞癌变时，胚胎抗原编码基因脱阻遏而活化，此类抗原可重新合成，含量明显增高。如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等特点：为胚胎期正常成分，机体已对其形成免疫耐受,故对患者通常无免疫原性（突变的CEA例外）。胚胎抗原或分化抗原分类：分泌性胚胎抗原：由瘤细胞产生、释放甲胎蛋白(AFP)肝细胞癌变时产生原发性肝癌：5001000g/L正常成人血清：025g/L测AFP，辅助诊断原发性肝癌膜性胚胎抗原：结合于癌细胞表面癌
5、胚抗原(CEA):正常20g/L测CEA，辅助诊断直肠结肠癌分化抗原存在于正常细胞表面,为特定组织或该组织正常分化的特定阶段所特有,也称为组织特异性抗原.某种组织产生的肿瘤异常表达该组织的分化抗原.如淋巴瘤及白血病细胞.第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制一、宿主对肿瘤的免疫应答特点二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制（一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用（二）免疫效应分子的抗肿瘤作用细胞免疫：CTL为主，Th细胞也起重要作用体液免疫：起协同作用免疫原性强的肿瘤免疫原性弱的肿瘤特异性IR为主非特异性IR为主二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制（一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用1. T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫（1）C
6、TL的抗肿瘤作用 CD8+CTL：抗肿瘤免疫的主要效应细胞释放穿孔素、颗粒酶直接溶解瘤细胞释放CKs:IFN-、TNF等表达FasL,与Fas结合间接杀瘤瘤细胞凋亡杀瘤特点： 有肿瘤抗原特异性 MHC-类分子限制性（2）Th细胞的抗肿瘤作用CD4+Th：在CD8+CTL的激活中起重要辅助作用 直接杀瘤。 释放CKs，如IL-2、IFN-等，TNF；趋化因子，增强CTL杀伤功能，激活NK、单核-M。2. 固有免疫细胞的抗肿瘤效应NKNK细胞：参与非特异性免疫杀瘤机制： 直接杀伤肿瘤细胞 ADCCADCC作用 分泌CKs，发挥抗瘤作用(4) Fas/FasL途径作用特点 无抗原特异性 无MHC限制
7、性肿瘤细胞MHCI类分子缺失，不能抑制NK细胞的抑制受体（IR），其表面糖类配体与NK细胞的活化受体（AR）结合 处理、提呈肿瘤抗原分泌IL-1、IL-12激活T细胞。2、M杀瘤机制 释放溶酶体酶，直接杀伤瘤细胞； 分泌TNF、NO等细胞毒因子（间接杀伤瘤细胞）； ADCC作用；* 活化的M才具有杀瘤作用* M在抗肿瘤IR中具有双重性：抗肿瘤IR促进肿瘤生长和转移（肿瘤局部浸润的M可产生EGF和TGF-等，抑制免疫应答）3、T细胞* 分泌细胞因子杀瘤或抑瘤；* 非MHC-I类限制的胞毒活性。（二）免疫效应分子的抗肿瘤作用1.抗体2.其他效应分子2、ADCC作用：防止肿瘤的血流播散与转移效应细胞
8、：M、NK、中性粒细胞等(二)抗体的作用:协同作用1、激活补体溶解瘤细胞：(防止癌细胞的转移具有一定作用)细胞毒性Ab激活补体经典途径(IgM、IgG1,3)+瘤细胞-Ag瘤细胞溶解3、抗体的调理作用：4、抗体封闭瘤细胞受体，抑制瘤细胞生长如：抗体封闭瘤细胞表面的转铁蛋白受体5、抗体改变或消除瘤细胞的粘附特性，抑制瘤细胞的生长和转移但在某些情况下，抗体却具有促进肿瘤生长的作用：增强抗体某些情况下，肿瘤特异性抗体不但不能杀伤肿瘤细胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体，称为增强抗体。机制增强抗体封闭了肿瘤细胞的抗原位点，从而阻断CTL对肿瘤细胞的识别
9、和杀伤。Enhancing antibody第三节肿瘤的免疫逃逸机制1、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变抗原缺失 瘤细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原（即不表达肿瘤抗原）抗原调变 因宿主免疫系统的攻击，瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而避免杀伤。逃脱免疫监视：肿瘤抗原缺失2、肿瘤细胞MHCI类分子表达低下MHC-类分子表达低下或缺陷，不能提呈肿瘤抗原，CTL不能识别和杀伤瘤细胞3、肿瘤细胞共刺激信号异常CD80/CD86分子表达低下，PD-1等表达高逃脱免疫监视：MHC-类分子表达低下或缺陷4、肿瘤细胞表达或分泌抑制分子逃脱免疫监视：缺乏协同刺激信号5、肿瘤细胞抗凋亡* 瘤细胞内Fas分子获得
10、性缺陷，抵抗FasL(活化的CTL表达FasL)介导的细胞凋亡6、诱导免疫细胞凋亡瘤细胞高表达FasL，与活化的肿瘤特异性T细胞的Fas分子结合，导致T细胞凋亡。瘤细胞-FasLFas-T细胞T细胞凋亡7、诱导Tregs以及髓样来源抑制性细胞（MDSC）抑制机体的免疫应答第四节 肿瘤的免疫诊断和免疫治疗及预防一、免疫诊断：1、检测肿瘤抗原：最常用甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)糖链抗原199(CA199)原发性肝癌直肠结肠癌胰腺癌检测淋巴瘤和白血病细胞表面的CD分子，用于诊断和分型前列腺特异性蛋白(PSA)前列腺癌肿瘤标志物及其检测意义标志物性质相 关 肿 瘤AFPCEAPSAPAPCA1
11、99CA50CA125CA15-3SCCTPANSEhCG70kDa糖蛋白200kDa糖蛋白34kDa糖蛋白酸性磷酸酶唾液Lexisx-物质糖蛋白糖蛋白糖蛋白40kDa糖蛋白细胞骨架蛋白烯醇化酶小分子糖蛋白肝细胞癌、畸胎瘤 、肺癌、胃癌胃肠肿瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌前列腺 癌前列腺癌胃肠肿瘤、胰腺癌、粘液型卵巢癌胃肠肿瘤、胰腺癌卵巢癌、乳腺癌、胃肠肿瘤乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌子宫颈癌、胰及头颈部磷癌膀胱癌、胆管癌、乳腺癌小细胞肺癌、神经母细胞瘤葡萄胎、绒毛膜上皮癌2、检测肿瘤抗体（少用）黑色素瘤Ab3、放射免疫显像法（体内定位）：131I抗肿瘤mAb注入肿瘤患者体内131I抗肿瘤mAb照相机摄影
12、Ag-瘤细胞二、免疫治疗常规疗法(手术、化疗、放疗),清除大量肿瘤细胞。免疫治疗（辅助疗法）清除残留肿瘤细胞。（二者联合应用，效果更佳）1、主动免疫治疗接种瘤苗（细胞类、蛋白类、多肽类及基因修饰瘤苗等），对于手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤，预防肿瘤复发与转移有较好疗效。抗肿瘤Ab药物毒素杀伤瘤细胞酶前药活性药* 导（靶）向治疗实例：应用人表皮生长因子受体-2（HER-2）的基因工程抗体治疗乳腺癌；CD20的基因工程抗体治疗B细胞淋巴瘤。2、被动免疫治疗(1)抗体导(靶)向治疗* 抗体（mAb及基因工程抗体）导（靶）向治疗核素肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用
13、肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用(2)过继免疫治疗概念：取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后 回输患者，直接杀伤肿瘤或激发抗肿瘤免疫应答。如TIL、LAK细胞。高剂量IL-2PHA+IL-1+IL-2T细胞(自切除肿瘤中分离)淋巴细胞(来自外周血)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)细胞因子治疗如：IFN- 治疗毛细胞白血病疗效显著 G-CSF 、GM-CSF 化疗后粒细胞减少、白血病 EPO 肿瘤或化疗所致贫血 IL-11肿瘤或化疗后所致血小板减少症 IFN-、 IFN-等亦可用于肿瘤的辅助治疗3、免疫调节剂：卡介苗、短小棒状杆菌
14、、酵母多糖、香菇多糖等（非特异性增强宿主的免疫功能）三、对病原体所致肿瘤的预防接种肿瘤相关病毒疫苗降低肿瘤的发生e.g.EBV疫苗HBV疫苗鼻咽癌原发性肝癌小结1、肿瘤抗原按特异性可分为TSA与TAA两类2、机体抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫起协同作用3、肿瘤细胞可通过抗原调变、MHC I类分子表达、分泌免疫抑制物质等逃避免疫系统的攻击4、肿瘤的免疫诊断和免疫治疗具有良好的应用前景肝癌病例患者陆,男,51岁.因上腹部钝痛两年余而收入院.患者自两年前无明显诱因下出现右上腹疼痛,以持续性钝痛和胀痛为主,有时可有右肩背部疼痛.自诉近年来常有低热、乏力、恶心、腹泻、食欲不振等，体重减轻约5kg，无
15、黄疸，无下肢浮肿。实验室检查：总蛋白 77.5g/L,白蛋白29g/L,CEA1.01ng/ml,CA50 159.9u/ml(正常值25u/ml),AFP2448ng/ml.影象学检查:B超见肝右叶一大小约4cm5cm肿块,CT见5.1cm6.3cm肿块,门静脉未见栓塞.诊断:肝癌.问题:在以上实验室检查中,你认为哪一项指标对于明确肝癌诊断具有意义?思考题1、试述肿瘤抗原的分类方法及各类肿瘤的主要特点。2、机体抗肿瘤的效应机制有哪些？3、目前认为肿瘤细胞可通过哪些方式逃避宿主免疫系统的攻击？4、免疫治疗的方法有哪些？ 发现和证实肿瘤抗原的两条主要途径:肿瘤排斥实验:通过在不同个体间进行肿瘤移
16、植后,能否激发肿瘤排斥反应以发现和证实肿瘤抗原.该方法仅适用于动物肿瘤抗原的研究.免疫学与分子生物学相结合的方法:应用肿瘤特异性T细胞或抗体鉴定肿瘤抗原并结合分子生物学技术克隆肿瘤抗原基因. 根据肿瘤抗原特异性和产生机制不同,可将肿瘤抗原进行分类.二、肿瘤抗原的分类和特征 研究证实,激发抗肿瘤免疫应答的肿瘤抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白(HSPs)与肿瘤抗原多肽的复合物,其中,抗肿瘤免疫应答的特异性取决于复合物中的肿瘤抗原多肽,而能否诱导抗肿瘤免疫应答则取决于复合物中HSP的免疫佐剂作用. 通过体外对动物肿瘤细胞的诱导突变并结合分子生物学技术,证实了TSTA基因的存在cDNA肿瘤来源
17、的HSPs复合物的免疫原性*人类肿瘤细胞TSA 的研究人类肿瘤TSA的研究一般采用体外研究方法研究初期人们试图用肿瘤细胞免疫动物后获得的抗体或mAb去分析肿瘤细胞表面的TSA,发现的TSA 很少。原因:B细胞主要识别抗原的三级结构,而肿瘤抗原主要是以多肽形式(一级结构)与MHC分子结合形成复合物表达于细胞表面,主要供T细胞识别.比利时学者Boon从黑色素瘤患者体内扩增出特异性CTL克隆,并用此特异性CTL杀伤的人黑色素瘤细胞构建cDNA文库,转染表达MHC I类分子的靶细胞,通过细胞毒试验,成功地证实了人类黑色素瘤中TSA的存在.目前,用此方法已发现了多种人类肿瘤抗原.（二）根据肿瘤诱发和发生情况分类1.化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：* 化学致癌剂、物理因素（紫外线、X射线）正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活诱发肿瘤特点：特异性高（为TSA）免疫原性弱明显的异质性(理化因素随机诱导正常基因突变)*大多数人类肿瘤抗原不属于此类抗原
