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1、RHUMATOLOGY类风湿关节炎类风湿关节炎早期诊断及治疗策略早期诊断及治疗策略早期常累及的关节早期常累及的关节晚期受影响的关节晚期受影响的关节炎症的反复波动炎症的反复波动 疾病活动度疾病活动度 进展性骨破坏进展性骨破坏 关节损伤关节损伤 不可逆损害不可逆损害 残疾残疾概述概述RA病程特点病程特点: 起病与病程起病与病程60-70%10%30%RA RA RA RA 病情进程特征病情进程特征病情进程特征病情进程特征Adapted from Kirwan JR. Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. J Rheumatol. 2001;28:881886.2
2、001;28:881886.Severity (arbitrary units)0Duration of Disease (years)Duration of Disease (years)51015202530InflammationDisabilityRadiographsRA的的ARA1987年分类标准年分类标准l晨僵1h/日 6W l三个以上关节肿 6Wl腕、掌指及近端关节肿 6Wl对称性关节肿 6Wl皮下结节lX线改变lRF阳性（1/32 ）l现分类标准不能实现早期诊断（仅适用现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）于临床试验的统一）lRA进展快，致残致死率高进展快，致残
3、致死率高l有一个治疗机会窗口（起病有一个治疗机会窗口（起病3个月内）个月内）可控制性（完全缓解）可控制性（完全缓解）l治疗总是延迟（直至治疗总是延迟（直至2003年）年）对对RARA早期诊断的关注早期诊断的关注早期早期RARA的概念的概念l6个月个月 2年不等年不等l未出现放射学改变前（未出现放射学改变前（2年后年后5070%有有改变）改变）l持续持续3个月以上的关节炎应高度疑诊个月以上的关节炎应高度疑诊eRAl抗环瓜氨酸肽（抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节）抗体阳性的关节炎应视为炎应视为eRARA治疗演变治疗演变l治疗模式：下台阶，上台阶，非生物+生物DMARDsl治疗药物和方法:小分子
4、化合物，生物制剂，免疫吸附，细胞移植，基因治疗l治疗目标：临床缓解，缓解（“治愈”？）12年间年间, 三个版本三个版本ACR建议所探讨的药物建议所探讨的药物羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬来氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯环孢素免疫吸附1996 2002 20081996 2002 2008羟氯喹羟氯喹来氟米特来氟米特甲氨喋呤甲氨喋呤米诺环素米诺环素柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶阿贝西普阿贝西普阿达木阿达木依那西普依那西普英夫利昔英夫利昔利妥昔利妥昔Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthritis Rheum
5、. 2002;46:328-346.Arthritis Rheum( Arthritis Care & Research).2008;59:762-784.1981年年ACR就提出了就提出了RA治疗的最终目标治疗的最终目标：诱导诱导RARA完全缓解完全缓解美国美国FDAFDA指南中的定义指南中的定义 2缓解缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在不用药之下不用药之下连续维持6个月完全临床缓解完全临床缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在用药之下用药之下维持6个月1.Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 19811981;24:1308-15. 2.FD
6、A. February 19991999. http:/. 访问日期:2008-04-09美国风湿病学会美国风湿病学会(ACR)(ACR)制订的制订的的的临床缓解临床缓解标准标准（19811981年）年）11.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性 3.2 且 5.1 5.1简化的疾病活动度指标简化的疾病活动度指标(SDAI)0.1-86.0 11 11 且26 26临床疾病活动度指标临床疾病活动度指标(CDAI) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活动度指标疾病活动度指标(RADAI) 0
7、-10 4.9#患者活动评分患者活动评分(PAS）或）或PASII0-10 5.3常规患者评估指标数据常规患者评估指标数据(RAPID)030 12确定影响预后的重要评估指标确定影响预后的重要评估指标l功能障碍（如功能障碍（如HAQHAQ残疾指数）残疾指数）l关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）湿关节炎肺病等）l类风湿因子阳性和类风湿因子阳性和/ /或抗或抗CCPCCP抗体阳性抗体阳性l影像学骨侵蚀影像学骨侵蚀非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症l感染性疾病和感染性疾病和/ /或肺炎禁忌症：或肺炎禁忌症：活动性细菌感染、活动性
8、细菌感染、活动性结核、活动性疱疹病毒感染、或危及生命的真菌活动性结核、活动性疱疹病毒感染、或危及生命的真菌感染活动期，禁用感染活动期，禁用LEFLEF、MTXMTX和生物制剂。和生物制剂。l出现严重的上呼吸道感染（细菌或病毒），或存在出现严重的上呼吸道感染（细菌或病毒），或存在未痊愈的感染性皮肤溃疡时，禁用所有生物制剂。未痊愈的感染性皮肤溃疡时，禁用所有生物制剂。l临床出现重要的临床出现重要的RARA相关性肺炎或不明原因的间质性相关性肺炎或不明原因的间质性肺病时，禁用肺病时，禁用MTXMTX。 l心血管禁忌症：心血管禁忌症：中重度心衰（纽约心脏学会分级为中重度心衰（纽约心脏学会分级为IIIIV
9、IIIIV级）作为抗肿瘤坏死因子级）作为抗肿瘤坏死因子-制剂的禁忌症。制剂的禁忌症。非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症l血液和肿瘤禁忌症：血液和肿瘤禁忌症：l白细胞计数低于白细胞计数低于3000/mm3000/mm3 3，禁用，禁用LEFLEF和和MTXMTX。l伴随伴随RARA出现的出现的Feltys Feltys 综合征和大颗粒淋巴细胞综综合征和大颗粒淋巴细胞综合征为非禁忌症。合征为非禁忌症。l血小板计数小于血小板计数小于50000/ml50000/ml3 3，禁用，禁用LEFLEF、MTXMTX和和SSZSSZ。l脊髓发育不良（白血病前期）病史、或已诊断为或脊髓发育不良（白
10、血病前期）病史、或已诊断为或（和）近（和）近5 5年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用LEFLEF和和MTXMTX。l已诊断为或（和）近已诊断为或（和）近5 5年采取治疗的淋巴组织增生性年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用抗肿瘤坏死因子疾病，禁用抗肿瘤坏死因子-a-a生物制剂生物制剂。 非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症l肝脏方面的禁忌症：肝脏方面的禁忌症：l肝酶异常肝酶异常：转氨酶水平高于正常值上线的：转氨酶水平高于正常值上线的2 2倍，应禁用或停用倍，应禁用或停用LEFLEF、MTXMTX和和SSZSSZ。l急性乙肝或丙肝急性乙肝或丙肝：禁
11、用：禁用MTXMTX、LEFLEF、SSZSSZ、米诺环素、生物制剂。、米诺环素、生物制剂。l慢性慢性B B型或型或C C型肝炎型肝炎：1.1.已治疗的慢性已治疗的慢性B B型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF和和MTXMTX，而米诺环素和，而米诺环素和SSZSSZ禁用于禁用于C C级级Child-PughChild-Pugh。2.2.未治疗的慢性未治疗的慢性B B型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX、米诺环素和、米诺环素和SSZSSZ。HCQHCQ禁用于禁用于C C级级Child-PughChild-Pugh。3.3.已治疗的慢性已治疗的慢性C C型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEF
12、LEF、MTXMTX和米诺环素，而和米诺环素，而SSZSSZ禁用于禁用于B B和和C C级级Child-PughChild-Pugh。4.4.未治疗的慢性未治疗的慢性C C型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX和米诺环素，而和米诺环素，而SSZSSZ禁用于禁用于B B和和C C级级Child-PughChild-Pugh，HCQHCQ禁用于禁用于C C级级Child-PughChild-Pugh。5.5.慢性慢性B B型和型和C C型肝炎、有明显肝损（无论治疗与否）和已明确为慢性型肝炎、有明显肝损（无论治疗与否）和已明确为慢性Child-Pugh BChild-Pugh B或或C
13、C级的患者，禁用生物制剂。级的患者，禁用生物制剂。Child-Pugh分级表分数变量123肝性脑病(级)无1234腹水无轻度中至重度胆红素(mg/dL) 3白蛋白(g/L) 352835 28凝血酶原时间延长(秒) 6A级: 56分；B级: 7 9分；C级: 10分生物制剂对肝功能的影响生物制剂对肝功能的影响l美国Furst报告：6861例RA，22552次随访l生物制剂（TNF）抑制剂 ，MTX联合l17.6%转氨酶升高1倍正常值l2.1%转氨酶升高2倍正常值l0%转氨酶升高3倍正常值l传统DMARD升高1或2倍为11.4%,23.7% 2008 EULAR非生物非生物/生物生物DMARD的
14、禁忌症的禁忌症l肾脏禁忌症：肾脏禁忌症：肌酐清除率肌酐清除率30 ml/min30 ml/min，禁止启用或继，禁止启用或继续使用续使用MTXMTX。l神经系统禁忌症：神经系统禁忌症：多发性硬化症或脱髓鞘病变的患多发性硬化症或脱髓鞘病变的患者禁用抗者禁用抗TNF-TNF-制剂（制剂（B B级证据）。级证据）。l怀孕和哺乳禁忌症：怀孕和哺乳禁忌症：由于具有潜在的致畸性，由于具有潜在的致畸性，LEFLEF、MTXMTX和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的RARA患者；患者；这些药物也禁用于哺乳期患者。这些药物也禁用于哺乳期患者。l手术感染风险：手术感染风险：围手
15、术期，至少术前围手术期，至少术前1 1周和术后周和术后1 1周停周停用生物制剂（用生物制剂（C C级证据）级证据） EULAR 2009 RA治疗指南l特色和优点：（病程在2年以上） 提出RA治疗策略为目标治疗； 参考真实临床实践经验，追求个体化治疗； 充分考虑科学性和经济性的关系；提出了糖皮质激素治疗地位； 涉及减药和停药问题。 2009 EULARl治疗RA的目的主要包括：控制滑膜炎症；：减轻症状；：促进患者自我管理；：改善躯体功能；：提高心理社会功能；：监测药物不良反应；：对合并症进行治疗和筛选。 2009 EULARl推荐推荐1 1 早期治疗，即一经诊断早期治疗，即一经诊断RARA即开
16、始即开始DMARDDMARD治疗。治疗。l推荐推荐2 RA2 RA治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括：度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括：早期早期强化治疗；强化治疗； 严格控制，即密切随访、根据病情活动度严格控制，即密切随访、根据病情活动度调整治疗方案、直至临床缓解；调整治疗方案、直至临床缓解； 精确的疾病活动评价精确的疾病活动评价体系；体系； 个体化治疗。个体化治疗。l推荐推荐3 3 对活跃期对活跃期RARA患者，治疗应首选甲氨蝶呤（患者，治疗应首选甲氨蝶呤（MTXMTX）。）。MTXMTX在在RAR
17、A治疗中的地位不可替代，小剂量（治疗中的地位不可替代，小剂量（7.5-20mg/w7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副作用主要出现在大剂量（作用主要出现在大剂量（20-30mg/w20-30mg/w）使用时，应个体化）使用时，应个体化选择。选择。l推荐推荐4 4 在在MTXMTX禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺胺禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺胺吡啶（吡啶（SSZSSZ）、来氟米特或注射金等。）、来氟米特或注射金等。l推荐推荐5 5 对未使用对未使用DMARDDMARD的患者，首先应予传统的患者，首先应予
18、传统 DMARD DMARD单药单药而非几种而非几种DMARDDMARD联合治疗。联合治疗。 2009 EULARl推荐推荐6 6 在初始治疗中，糖皮质激素可短期与在初始治疗中，糖皮质激素可短期与DMARDDMARD联合联合用于诱导缓解，但应避免用于诱导缓解，但应避免10mg/d10mg/d以上剂量长期使用。以上剂量长期使用。l推荐推荐7 7、8 8 若经初始若经初始DMARDDMARD治疗未达控制目标，对有预后治疗未达控制目标，对有预后不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预后不不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预后不良因素者可考虑换另一种良因素者可考虑换另一种DMARDDMAR
19、D。如果患者对。如果患者对MTXMTX和（或）和（或）其他合成其他合成DMARDDMARD治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（TNFTNF）-抑制剂和抑制剂和MTXMTX。l推荐推荐9 9 对对TNF-TNF-抑制剂治疗失败者，应换另一种抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF-TNF-抑制剂、阿巴西普、利妥昔、抑制剂、阿巴西普、利妥昔、tocilizumabtocilizumab。 l推荐推荐10 10 严重难治严重难治RARA患者或对生物制剂及前述传统患者或对生物制剂及前述传统DMARDDMARD
20、有禁忌者，可联合或单用下述药物：硫唑嘌呤、环孢素、有禁忌者，可联合或单用下述药物：硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。环磷酰胺。 2009 EULARl推荐推荐11 11 对每例患者都应考虑强化治疗方案，其对每例患者都应考虑强化治疗方案，其中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究均证实，强化治疗优于传统治疗。均证实，强化治疗优于传统治疗。l推荐推荐1212、13 13 对病情持续稳定的患者可考虑减药，对病情持续稳定的患者可考虑减药，首先减少或停用糖皮质激素，其次是生物制剂，首先减少或停用糖皮质激素，其次是生物制剂，最后考虑是否减停最后考虑是否减停MTXMTX或其
21、他传统或其他传统DMARDDMARD。l推荐推荐14 14 对未使用过对未使用过DMARDDMARD、有预后不良因素的、有预后不良因素的患者，可考虑患者，可考虑MTXMTX联合一种生物制剂。联合一种生物制剂。l推荐推荐15 15 在调整治疗时，除疾病活动度之外，也在调整治疗时，除疾病活动度之外，也应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。 2009 EULAR早期早期RA首选生物制剂？首选生物制剂？5年年BeST研究结果研究结果 单药 上台阶 起始大剂量P MTX+IFX缓解率（%） 51 45 42 51停药率（%） 14 16 10 1958%停用
22、IFX，18%继续用MTX+IFXHAQ 评分改善在各时段IFX 组均显著高于其他3组早期使用IFX疗效更佳,主要表现在病情和生活质量改善方面,而且早期用药成功停药率更高。 2008EULARBeSt研究启示研究启示n非生物非生物DMARDDMARD单用或联合（上或单用或联合（上或/ /下台阶）下台阶）治疗早期治疗早期RARA患者同样有效，不仅可以有效患者同样有效，不仅可以有效阻止骨破坏，而且也能获得阻止骨破坏，而且也能获得“无药缓解无药缓解”n早期使用早期使用IFXIFX，缓解和停药率高于传统治，缓解和停药率高于传统治疗组，有利于保护关节功能疗组，有利于保护关节功能三种三种TNF拮抗剂均可拮
23、抗剂均可有效控制早期有效控制早期RA临床症状临床症状ACR疗效英夫利昔+MTX阿达木+MTXCOMETCOMET试验试验试验试验：首个以临床缓解为：首个以临床缓解为 主要终点的临床试验主要终点的临床试验Emery P, et al. Lancet. 20082008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74.三种三种TNF拮抗剂均可拮抗剂均可有效抑制有效抑制RA放射学进展放射学进展放射学进展预期放射学年均进展甲氨蝶呤TNF拮抗剂英夫利昔+MTX阿达木+MTXCOMETCOMET试验试验
24、试验试验：首个以临床缓解为：首个以临床缓解为 主要终点的临床试验主要终点的临床试验Emery P, et al. Lancet. 20082008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74. 依那西普+MTX(n=246) MTX(n=230)n=196 n=135n=184 n=125lACR 2008 ACR 2008 介绍介绍RARA治疗时强调治疗时强调leRAeRA的的 DAS28 DAS285.15.1， l并伴有预后差的标记，并伴有预后差的标记，l经济能力允许者适用生物制剂
25、经济能力允许者适用生物制剂抗抗TNF生物制剂治疗生物制剂治疗RA长期停药缓解长期停药缓解预测因素预测因素l需尽早应用，及早应用比延迟应用的持久缓解率明显增高（分别为60%和15%），病程仅5个月的早期类风湿患者及早应用抗TNF制剂联合甲氨蝶呤能使患者持续2年放射学不进展。l进一步对及早应用患者的分析发现，开始治疗时病程短提示持久缓解的可能性大（如病程5.5个月明显高于9个月，P=0.008） 2009 EULARl病情缓解后用该生物制剂的持续治疗时间足够长也提示病情持久缓解可能性大（如持续13个月明显高于8.5个月，p=0.08）。l开始治疗时，患者的免疫学状态也有预测意义，幼稚CD4+T细胞
26、水平高和炎症相关细胞水平低提示以后停药持续缓解的可能性高。 l开始治疗时的病情活动度、影像学发现是否有滑膜炎均无预测价值。 2009 EULAR利妥昔单抗利妥昔单抗治疗类风湿关节炎治疗类风湿关节炎长期疗效研究长期疗效研究Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of rituXimab in RA REFLEX(Cohenetal,inpress) REFLEX研究Reflex研究简介l国际多中心、随机、双盲、对照试验、III 期研究l样本量：N520；RF阳性407，RF阴性110l目的：调查特定剂量1000mg*2治疗方案的疗效和安全性l入选患
27、者： TNF抑制剂治疗疗效欠佳或者不耐受的活动性RA患者；RA引起的侵蚀出现放射学证据；利妥昔单抗：安慰剂为3：2l主要研究终点：ACR20l次要研究终点：ACR50、70，EULAR 反应，DAS 28、，SJC，TJC，HAQD1，急性期反应物等l其它终点：FACITF疲倦积分，健康相关生活质量，Genant调整Sharp影响学积分REFLEX研究:第1个疗程治疗24周时ACR反应p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)Patients(%)REFLEX研究:24周内持续维持的ACR20
28、反应60600 0101020203030404050500 04 48 81212161620202424WeeksWeeksPatients(%)Patients(%)Placebo(n=201)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)Rituximab1000mgx2(n=298)*p0.0001*p0.0001从第8周开始，即出现具统计学差异的ACR20反应(Cohenetal,inpress)REFLEX研究:24周内DAS28 的持续改善WeeksWeeksMeanchangeinDAS28MeanchangeinDAS28*(Cohenetal
29、,inpress)*p=0.0001REFLEX研究:24周时的EULAR反应Patients(%)Patients(%)p0.0001p0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)REFLEX研究研究: 24周时周时ACR反应关键参数的明显改善反应关键参数的明显改善ITT人群,协方差分析(ANCOVA)Pt=patient患者;Ph=physician医生(Cohenetal,inpress)与基线相比的平均改变与基线相比的平均改变关键参数关键参数安慰剂安慰剂(n=201)美罗华美罗华(n=298)p-valueSJC-2.6-10.40.0001TJ
30、C-2.7-14.40.0001患者的综合评估 (mm)-5.3-26.00.0048医生的综合评估 (mm)-6.2-29.50.0001HAQ-DI-0.1-0.40.0001疼痛 (mm)-2.5-23.40.0045CRP (mg/dL)0.0-2.10.0001ESR (mm/h)-4.1-18.50.0001REFLEX研究研究: 单疗程治疗后单疗程治疗后48周时疗效持续周时疗效持续(Cohenetal,2006)Patients (%)完成完成 48周周安慰剂 + MTX (n=24) (11%)美罗华 + MTX (n=114) (37%)Observed dataPatien
31、ts (%)Week 24Week 48REFLEX研究研究: EULAR反应至少可维持反应至少可维持24周，部分可达周，部分可达48周周(Cohenetal,2006)Mean change from baselinep=0.0046p=0.0046p=0.0006p=0.0006p=0.0114p=0.0114(Keystoneetal,2006)REFLEX研究研究: 56周时利妥昔单抗组显著抑制放射影像学进展周时利妥昔单抗组显著抑制放射影像学进展*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推REFLEX研究研究: 疗效总结疗效总结l对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的长期患病RA患
32、者，第1个疗程利妥昔单抗治疗（仅2次输注次输注，间隔2周）即达到：l与对照组相比，治疗8周后疗效出现显著统计学差异，维持至少24周，部分患者可达48周l24周时的ACR反应和DAS28评分改变，反映了具统计学意义及临床意义的RA症状和体征的改善l与单用MTX相比，利妥昔单抗可明显抑制放射学进展；在对TNF抑制剂疗效欠佳的患者中，只有利妥昔单抗能获得此发现(Cohenetal,inpress)利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗RA重复治疗重复治疗疗效总结疗效总结l大多数患者在第1个疗程后2448周内接受第2个疗程治疗l再次利妥昔单抗治疗不仅能维持疗效，而且能进一步提高疗效l优效性指标改善更明显l在不同患者群体中(TNF IR 和DMARD IR)，结果具有一致性生物性生物性DMARDsDMARDs效果优于传统效果优于传统DMARDsDMARDs，要结合病人疾病活动度（关节受损情要结合病人疾病活动度（关节受损情况、炎症指标）、预后估测指标、经况、炎症指标）、预后估测指标、经济承担能力，量身裁衣。济承担能力，量身裁衣。 谢 谢 !RA治疗指南/建议的演变：RA治疗需要更早、更积极、更个性化
