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1、 COPD合并侵袭性肺曲菌病的诊断和治疗温州医学院附属第一医院温州医学院附属第一医院 呼吸科呼吸科 李玉苹李玉苹内内 容容o概述概述oCOPD并发侵袭性曲菌病并发侵袭性曲菌病o病因和发病机制病因和发病机制o诊断诊断o治疗治疗o临床实例介绍临床实例介绍COPD的定义Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversible .The airflow limita
2、tion is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.AECOPD的定义 1n具有下列一项以上主要症状：n 呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。n并伴有以下至
3、少一项次要症状：n 在过去5天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20以上。Anthonisen（1987年）年）ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 2004,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S COPD 患者在稳定状态下出现持续的症状患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方案。疗方案。AECOPD的定义 2AECOPD 病原学Sethi et al. Chest 200
4、0;117:380s-385sSethi et al. Chest 2000;117:380s-385s 80% 80% 感染感染 20% 非感染l l细菌病原体细菌病原体细菌病原体细菌病原体 l l40 - 50%40 - 50%l l病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染l l30 - 40% 30 - 40% l l非典型致病菌非典型致病菌非典型致病菌非典型致病菌 l l5 - 10%5 - 10%l l 其它？其它？其它？其它？环境因素环境因素环境因素环境因素服药的依从性差服药的依从性差服药的依从性差服药的依从性差AECOPD与感染o细菌：细菌：o2/3的的AECOPD患者呼吸道有细菌定植患
5、者呼吸道有细菌定植o痰细菌培养阳性率痰细菌培养阳性率40-60%o最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，占肺炎链球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%o其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性阴性菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占菌，占10%-15%AECOPD与感染与感染o非典型病原体：非典型病原体：o肺炎衣原体和肺炎支原体，占肺炎衣原体和肺炎支原体，占5%-15%o病毒：病毒：o流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、呼
6、吸道合胞病毒，占病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%o真菌？真菌？o曲菌曲菌曲菌病的疾病谱曲菌病的疾病谱根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢子根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢子的数量多少可表现为以下类型：的数量多少可表现为以下类型：定植定植过敏过敏侵袭性侵袭性急性、亚急性侵袭性肺曲菌病急性、亚急性侵袭性肺曲菌病慢性坏死性肺曲菌病慢性坏死性肺曲菌病曲菌性气管支气管炎曲菌性气管支气管炎非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）o病理 血管侵犯， 无血管侵犯， 无血管侵犯，菌丝 o 凝固性坏死，出血梗死 肉芽肿性炎症，炎症坏死 局限在存在的空o 洞，无组织侵犯o宿主 持续
7、而严重的 粒细胞正常免疫抑制宿主：CGD 以前结构性肺病o 粒细胞减少 激素治疗，非粒细胞减少干细胞移植 轻度免疫损害o GVHD 实体器官移植宿主o疾病过程 数天数周 数周数月 数月数年o IPA伴血管侵犯伴血管侵犯IPA无血管侵犯无血管侵犯慢性慢性侵袭侵袭性性菌丝侵犯组织菌丝侵犯组织肺曲菌病的慢肺曲菌病的慢性形式性形式内内 容容oCOPD并发侵袭性曲菌病并发侵袭性曲菌病o病因和发病机制病因和发病机制o诊断诊断o治疗治疗o危险因素o支气管肺结构的改变o反复使用激素（激素抑制肺泡巨噬细胞对曲菌孢子的吞噬作用，同时激素促进曲菌孢子发芽形成菌丝）o病毒感染（流感病毒、CMV感染）o反复住院和广谱抗
8、生素的使用o合并症的影响（营养不良，糖尿病和嗜酒等）COPDCOPD合并合并IPAIPA的病因及机制的病因及机制COPDCOPD合并合并IPAIPA的病因及机制的病因及机制o有创的医疗措施o气管插管、气管切开、o呼吸机及导管吸痰等，导致呼吸道机械损伤及外源性污染，也易致真菌感染；o气道的干预，直接降低气道局部的抵抗力，更易发生真菌感染；o酸碱失衡、CO2潴留以及静脉高营养引起的酸性环境适宜真菌生长o老年人，病程迁延，高龄及机体免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297COP
9、DCOPD合并曲霉菌感染的类型合并曲霉菌感染的类型曲霉球慢性肺曲霉病慢性空洞形成性曲霉病慢性纤维化性曲霉病慢性坏死性曲霉病亚急性肺侵袭性曲霉病Wouter Meersseman,Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009诊断诊断-COPD-COPD合并慢性合并慢性IPAIPA的临床表现的临床表现o无特异的临床表现o除原发病的症状、体征外，在疾病治疗过程中，尤其是在疾病趋于好转时可出现不明原因的低热、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸
10、困难，而且患者既往或者目前在应用多种广谱抗菌药物及激素的情况下，应考虑合并IPA的可能性o临床症状中尤以咯血具有提示性诊断价值牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297诊断诊断-COPD-COPD合并急性合并急性IPAIPA临床特点临床特点o以急性呼吸困难入院（表现为急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重）o以严重的支气管痉挛为主要表现；病人表现特有痛苦面容o患者呼吸困难明显，对激素，支气管扩张剂和抗生素效果差，预后极差（死亡率达91%以上）o多次痰培养可发现曲菌，肺泡灌洗液或血清GM可升高；同时痰培养常可发现为多种病
11、原菌混合感染o支气管镜检查诊断-COPD合并IPA的影像学特点CTCT提示两上肺实变渗出提示两上肺实变渗出尸检提示两上肺肺实质坏死尸检提示两上肺肺实质坏死 和曲菌菌丝侵犯和曲菌菌丝侵犯诊断诊断-COPD-COPD合并急性合并急性IPAIPA影像学特点影像学特点o肺部表现为段的实变或锲形实变；结节；结节伴空洞或磨玻璃阴影，可有少量胸腔积液（非特异性的抗生素治疗无效的肺炎）诊断-COPD合并慢性IPA影像学特点o肺部见多个空洞，空洞为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。空洞可伴有肺部实变和结节状改变。（可以一侧为实变，另一侧为空洞；空洞内可有曲菌球，也可没有）o空洞和肺部浸润阴影随时间可慢
12、慢扩大，肺实质萎缩，周围纤维化o可伴有明显的胸膜增厚COPD合并IPA的诊断P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800BALGM检测优于血清GM检测Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fl
13、uid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008伏立康唑可改善伏立康唑可改善COPD合并合并IPA的患者预后的患者预后2009年5月19th ECCMID报告Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:
14、 incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747治疗治疗-COPD-COPD合并合并IPAIPA的治疗文献的治疗文献研究目的和方法o目目的的：在在慢慢性性阻阻塞塞性性肺肺疾疾病病（COPD）患患者者中中，侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病（IPA）的的发发生生率率较较高高，尽尽管管予予以以抗抗真真菌菌治治疗疗，但但死死亡亡率率仍仍很很高高。本本研研究究评评估估了了导导致致COPD合合并并IPA患患者者预预后后不不佳佳的的危危险险因素，以及抗真菌治疗的效果因素，以及抗真菌治疗的效果o方
15、方法法：本本研研究究前前瞻瞻性性地地收收集集了了1999年年11月月至至2008年年3月月就就诊诊的的57例例COPD合合并并IPA患患者者的的信信息息，评评价价了了临临床床特特征征、合合并并细细菌菌感感染染情情况况、激激素素/抗抗生生素素使使用用情情况况、抗抗真真菌菌治治疗疗方方案案和和预预后后等等信息信息Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk facto
16、rs, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747研究结果o 57例患者总死亡率为71.9%o 四项独立因素与不良预后相关(P 70%）o与其它抗真菌药物相比，使用伏立康唑治疗可更显著改善预后Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin M
17、icrobiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究研究伏立康唑治疗慢性肺曲霉病伏立康唑治疗慢性肺曲霉病2009年TIMM会议报告Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009Vertigo研究：基础肺部情况Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chr
18、onic pulmonary aspergillosis. ATS May 200941位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(气道采样)的基础肺病情况Vertigo研究:基础危险因素 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：治疗方案o伏立康唑口服给药o起始剂量400mg 12小时 1次，共2次o维持剂量200 mg 每日2次o疗程至少6个月，达到最佳反应后持续3个月给药，最长不超过12个月Cadr
19、anel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：6个月结果Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：6个月结果Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole
20、for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009CNPA：慢性坏死性肺曲霉病 CCPA：慢性空洞性肺曲霉病其它研究结果其它研究结果Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimmunocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441应用伏立康唑治疗CPA
21、合并IPA后可控制患者病情的发展，明显延长患者平均持续治疗时间，患者治疗时间更充裕预后更佳合理应用伏立康唑治疗合理应用伏立康唑治疗COPD合并合并IPA 2009年国际COPD杂志综述Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287综述目的o伏立康
22、唑是治疗IPA的一线首选治疗药物o应用伏立康唑治疗COPD合并IPA时需考虑的特殊因素，包括oCOPD合并IPA的病生理过程o诊断对开始抗真菌治疗时机的影响Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287综述结论（1）oCOPD合并IPA的诊断与治
23、疗仍需更多探讨o高致死率和诊断治疗延长有关：无特有症状，确诊困难n持续肺部感染，广谱抗生素无效，CT胸片不正常时需重点检查霉菌感染n组织活检、微生物学检查、培养等是确诊金标准，但难以获得。可弯曲纤维支气管采自深气道分泌物和BAL的样本培养和微生物学检查敏感性和特异性约为50%n结合非培养诊断工具如血清和/或BAL的GM与PCR及G试验是重要的研究方向，可改善此类患者的总体预测值oCOPD患者出现快速进展的抗生素耐药肺炎以及培养出曲霉菌或GM血清或BAL连续阳性时需考虑抗真菌治疗Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287
