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1、第七章白细胞分化抗原和粘附分子第七章白细胞分化抗原和粘附分子Leukocyte Differentiation Antigen and Adhesion Molecule(p58)第一节第一节 白细胞分化抗原白细胞分化抗原 Leukocyte Differentiation Antigen 免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的相互作用，作用方式：相互作用，作用方式： 细胞间的直接接触；细胞间的直接接触； 细胞因子或其它介质介导。细胞因子或其它介质介导。 免疫细胞膜分子是免疫细胞之间或免疫细胞膜分子是免疫细胞之间或细胞与介质之间相互识别的物质基础。细胞与介质之间相互识
2、别的物质基础。介导介导APC与与Th间相互作用的分子间相互作用的分子 1 1、 H HLDALDA：( (Human Human Leukocyte Differentiation Antigen)Leukocyte Differentiation Antigen)，人人白细胞分化抗白细胞分化抗原原是指造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段以及成熟细是指造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中，表达的细胞表面分子。胞活化过程中，表达的细胞表面分子。 2 2、 CDCD( (Cluster of Differentiation)Cluster of
3、 Differentiation)，以单克隆抗体鉴定为主，以单克隆抗体鉴定为主，由国际白细由国际白细胞分化抗原会议胞分化抗原会议将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归 为同一个分化群，简称为同一个分化群，简称CDCD。 一、概念、结构及基本特点一、概念、结构及基本特点（一）概念（一）概念 到到目目前前为为止止先先后后举举行行了了1010次次国国际际白白细细胞胞分分化化抗抗原原协协作作组组会会议议，会会议议是是将将来来自自不不同同实实验验室室的的单单克克隆隆抗抗体体所所识识别别的的膜膜分分子子加加以以统统一一命命名名，统统称称为为
4、CD CD 抗抗原原。至至20102010年年3 3月月底底，CDCD分分子子流流水水序序号号排排至至363363，其其中中包包括括不不同同的的分分类类号号。第第1010届届HLDAHLDA于于2012014 4年年1212月月澳澳大大利利亚亚召召开开，新新命命名名1919个个CDCD分分子子。目目前前尚尚有有些些膜膜分分子子未未获获得得CDCD命命名名，但是相信不久也会被确认。但是相信不久也会被确认。 利用几种利用几种CDCD分子的组合通常可以对淋巴细胞进行较为准确的分类。分子的组合通常可以对淋巴细胞进行较为准确的分类。随着人类功能基因计划研究的深入以及免疫学同其他学科的交叉，人类白细胞分随
5、着人类功能基因计划研究的深入以及免疫学同其他学科的交叉，人类白细胞分化抗原的概念逐渐被人类化抗原的概念逐渐被人类细胞分化分子细胞分化分子（human cell differentiation human cell differentiation molecule,HCDM)molecule,HCDM)所替代。所替代。 CDCD的分类（的分类（Classification of CDClassification of CDCD1-CD363，可分为，可分为:14类类1、T细胞细胞2、 B细胞细胞3、髓样细胞、髓样细胞4、树突状细胞、树突状细胞5、黏附分子、黏附分子 6、细胞因子、细胞因子/趋化性
6、细胞因子受体趋化性细胞因子受体7、干细胞或祖细胞、干细胞或祖细胞8、基质细胞、基质细胞9、红细胞、红细胞10、血小板、血小板11、NK细胞细胞12、内皮细胞、内皮细胞 13、非谱系、非谱系 14、碳水化合物结构、碳水化合物结构表达特点表达特点 表达广泛；具有动态表达的特点。表达广泛；具有动态表达的特点。 T细胞发育细胞发育: CD4-CD8-; CD4+CD8+; CD4+ or CD8+。结构特点结构特点多为跨膜糖蛋白；部分被糖基磷脂酰肌醇多为跨膜糖蛋白；部分被糖基磷脂酰肌醇（GlycosylGlycosylphosphatidylinositolphosphatidylinositol，G
7、PIGPI）锚定在细胞膜表面。锚定在细胞膜表面。N N糖基化位点：糖基化位点：Asn-X-Thr/SerAsn-X-Thr/Ser中的中的AsnAsn位点；位点； O O糖基化位点：糖基化位点：SerSer、ThrThr、ProPro占优势序列的中占优势序列的中SerSer或或ThrThr残基。残基。根据人白细胞分化抗原根据人白细胞分化抗原外胞膜区外胞膜区结构特点，可分为不同家结构特点，可分为不同家族或超家族族或超家族: :免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgSFIgSF）细胞因子受体家族细胞因子受体家族C C型凝集素超家族型凝集素超家族整合素家族整合素家族肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子
8、超家族（TNFSFTNFSF）肿瘤坏死因子受体超家族（肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSFTNFRSF）根据跨膜区分类根据跨膜区分类I I型：一次跨膜，型：一次跨膜，N N端：胞外，端：胞外，C C端：胞内；端：胞内；IIII型：一次跨膜，型：一次跨膜，N N端：胞内，端：胞内，C C端：胞外；端：胞外；IIIIII型：多次跨膜（二、三、四、五、六、七）；型：多次跨膜（二、三、四、五、六、七）；IVIV型：多个亚单位组成；型：多个亚单位组成；V V型：多肽以型：多肽以GPIGPI（糖基磷脂酰肌醇）（糖基磷脂酰肌醇）连接于细胞膜的脂质双层中；连接于细胞膜的脂质双层中；VIVI型：一端以型：一端以
9、GPIGPI连接于细胞膜，另一端为一次连接于细胞膜，另一端为一次 或多次跨膜。或多次跨膜。 蛋白酪氨酸激酶结构域蛋白酪氨酸激酶结构域（Protein Tyrosine Kinase, PTK）； 蛋白酪氨酸磷酸酶结构域蛋白酪氨酸磷酸酶结构域（Protein Tyrosine Phosphatase, PTP）；）； 死亡结构域死亡结构域（Death Domain, DD）； 免疫受体酪氨酸激活免疫受体酪氨酸激活/抑制基序：抑制基序：ITAM/ITIM基序基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif/-based Inhibition Mot
10、if ）。）。胞浆区重要结构域胞浆区重要结构域ITAM免疫受体酪氨酸活化基序（免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM）：基本结构为）：基本结构为YxxL/V，在胞膜相连，在胞膜相连的的PTK作用下，作用下，Y发生磷酸化，招募胞浆中具有发生磷酸化，招募胞浆中具有SH2结构域的结构域的其它其它PTK，启动细胞活化。，启动细胞活化。ITIM免疫受体酪氨酸抑制基序免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs, ITIM ）：基本结）：基本
11、结构为构为I/VxYxxL，在胞膜相连的，在胞膜相连的PTK作用下，作用下，Y发生磷酸化，招募胞浆发生磷酸化，招募胞浆中具有中具有SH2结构域的结构域的PTP，抑制细，抑制细胞活化。胞活化。按其结构可以分为：按其结构可以分为：受体受体：抗原识别受体及辅助受体、模式识别受体、细胞因子受体、抗原识别受体及辅助受体、模式识别受体、细胞因子受体、补体受体、补体受体、Fc受体等；受体等；共刺激（抑制）分子共刺激（抑制）分子：TNF-TNFRTNF-TNFR超家族：超家族：CD27-CD27LCD27-CD27L； CD30-CD30L CD30-CD30L CD40-CD40L CD40-CD40L等等
12、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族( (IGSF)IGSF)：CD28/B7CD28/B7家族；家族； Tim Tim家族；家族；黏附分子：黏附分子：二、与二、与T T细胞增殖、活化有关的细胞增殖、活化有关的CDCD分子分子CD2:（淋巴细胞功能相关抗原（淋巴细胞功能相关抗原2）CD3:CD4:CD8:CD28-CD80(B7.1)/CD86(B7.2):CD152(CTLA-4)- CD80(B7.1)/CD86(B7.2):PD-1:ICOS:诱导性协同刺激分子诱导性协同刺激分子CD40L:LFA-1和和ICAM-1 CD3 CD3 结构结构：由由6 6条多肽链组成（包括条多肽链组成（包括
13、5 5 种种 、 、）均为跨）均为跨膜分子。以非共价键按两种方式组合而成。膜分子。以非共价键按两种方式组合而成。 2 2种组合方式：种组合方式： 2 2 2 2 2 2。 其胞浆区均含有其胞浆区均含有免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序,ITAM， 该基序磷酸化后与该基序磷酸化后与ZAP-70结合，启动信号转导。结合，启动信号转导。 分布分布：T细胞和胸腺细胞。细胞和胸腺细胞。 功能功能：稳定：稳定TCR的结构，转导的结构，转导TCR识别抗原所产生识别抗原所产生的特异性活化信号。的特异性活化信号。 CD4和和CD8： T细胞的膜分子，属于细胞的膜分子，属于Ig超家族成员：超家族成员：
14、分布：分布： CD4+/CD8-：Th/reg； CD4-/CD8+ ：Tc/Ts。 CD4CD4：单链单链，含含4 4个个IgIg样结构域样结构域; ; 结合结合MHCIIMHCII类抗原类抗原 2 2区区，HIVHIV的的gp120gp120。 CD8CD8：异源双体分子异源双体分子，各含各含1 1个个IgIg样结构域样结构域; ; 结合结合MHCIMHCI类抗原类抗原3 3区区。TCRTCR的的co-receptorco-receptor，辅助，辅助TCRTCR识别识别MHC/AgMHC/Ag肽复合物；肽复合物； 胞内区与胞内区与PTKPTK结合结合，转导，转导T T活化信号。活化信号。
15、CD4CD4与与HIVHIV感染有关。感染有关。结构、及结构、及配体功能配体功能 CD4分子分子 CD8分子分子 应用应用: : 抗抗CD4CD4/CD8/CD8单抗单抗可检测可检测CD4+/CD8+CD4+/CD8+淋巴细胞淋巴细胞; ; 可溶性可溶性CD4CD4具有抗具有抗HIVHIV作用作用。共刺激分子共刺激分子 CD2CD2 CD28CD28； I ICOS;COS; CD152CD152（CTLA-4CTLA-4 : :cytolytic T-lymphocyte associated molecule-4)cytolytic T-lymphocyte associated mole
16、cule-4)； CD80CD80（B7-1B7-1）；）； CD86CD86（B7-2B7-2）； PD1/PDL1/2 PD1/PDL1/2。CD2CD2：淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原-2,-2,( ( Lymphocyte Function associated Antigen-2Lymphocyte Function associated Antigen-2，LFA-LFA-2)2) 结构：结构：IgSFIgSF 分布：主要分布在成熟的分布：主要分布在成熟的T T细胞上以及部分胸腺细胞细胞上以及部分胸腺细胞、NKNK细胞细胞； 配体：配体：人人LFA-3(CD58)LFA-
17、3(CD58)、CD59CD59，SRBCSRBC等。等。 功能：介导功能：介导T T细胞和细胞和APCAPC之间的粘附之间的粘附； 为为T T细胞提供活化信号细胞提供活化信号。 T cell分布分布：CD28-CD28-静息和活化静息和活化T T； CD152 CD152（CTLA-4CTLA-4）-活化活化T T； CD152 CD152与与CD28CD28有一定的同源性，有一定的同源性，与配体的亲和力更高与配体的亲和力更高配体：配体： CD80CD80（B7-1B7-1）/ CD86/ CD86（B7-2B7-2）表达于专职表达于专职APCAPC。 CD28/CD152CD28/CD15
18、2 功能：功能： CD28：具有：具有ITAM基序，与基序，与CD80或或CD86结合结合后，产生协同刺激信号后，产生协同刺激信号,促进促进T细胞活化；细胞活化； CD152：具有：具有ITIM 基序，与基序，与CD28 竞争结合竞争结合 CD80或或CD86，抑制，抑制T细胞的活化。细胞的活化。 应用应用： CTLA4-IgCTLA4-Ig抑制免疫应答抑制免疫应答, , 治疗移植排斥、自身免疫病，治疗移植排斥、自身免疫病，进入进入IIII期临床实验期临床实验 ( ( CTLA-4Ig是CTLA4位于细胞外的结构部分和IgG的Fc段融合的可溶性蛋白) ； CD80CD80或或CD86CD86基
19、因转染肿瘤细胞作为肿瘤疫苗起抗肿瘤作用。基因转染肿瘤细胞作为肿瘤疫苗起抗肿瘤作用。CD28 knockoutCD28 knockout小鼠的小鼠的T T细胞发育正常细胞发育正常, ,但细胞但细胞因子产生缺陷因子产生缺陷, ,体液免疫缺陷。体液免疫缺陷。 CD152 knockout CD152 knockout 小鼠出现细胞因子分泌增加小鼠出现细胞因子分泌增加和增强的淋巴细胞增殖和增强的淋巴细胞增殖, ,淋巴器官大淋巴器官大5-105-10倍倍, ,早早期死于心衰期死于心衰, ,心脏组织有大量心脏组织有大量T T细胞浸润。细胞浸润。 CD86 knockout CD86 knockout 小鼠
20、抗体产生水平下降。小鼠抗体产生水平下降。CD278（ICOS）协同刺激分子，配体为协同刺激分子，配体为ICOSL/B7-H2；在初始在初始T细胞中，其表达水平较低；在活化细胞中，其表达水平较低；在活化T细胞中，与细胞中，与CD28相当；相当；在在CD28之后发挥作用；之后发挥作用；促进促进T细胞增殖，调节多种细胞因子产生；细胞增殖，调节多种细胞因子产生；CD45（白细胞共同抗原，（白细胞共同抗原，LCA)LCA)表达：表达：CD45CD45变异体在变异体在T/BT/B细胞表达各异，在细胞表达各异，在T T细胞各功能亚群及在细胞各功能亚群及在T T细细胞发育和活化的各个阶段也存在不同。胞发育和活
21、化的各个阶段也存在不同。CD45RACD45RA表达于髓质胸腺细胞和外周血初始表达于髓质胸腺细胞和外周血初始T T细胞；细胞；CD45ROCD45RO表达于皮质胸腺和外周血记忆表达于皮质胸腺和外周血记忆T T细胞。细胞。一Immunol Rev结构：结构：属于膜结合的蛋白酪氨酸磷酸酶（属于膜结合的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPPTP）家族成员，胞内段具有）家族成员，胞内段具有2 2个有个有PTPPTP活性的亚区，是活性的亚区，是TCRTCR信号转导所必须。至少有信号转导所必须。至少有9 9个变异体，如个变异体，如CD45RACD45RA、CD45RBCD45RB、CD45RCD45R、CD45ROC
22、D45RO等。等。功能：功能：1 1）参与胸腺中）参与胸腺中T T细胞选择，多数胸腺细胞仅表达细胞选择，多数胸腺细胞仅表达CD45RO,CD45RO,成熟成熟T T细胞表达细胞表达CD45RACD45RA；2 2）参与）参与T T细胞活化，细胞活化，CD45CD45与与CD2CD2相连，可能通过调控细胞相连，可能通过调控细胞表面分子相互作用及胞质区表面分子相互作用及胞质区PTPPTP活性，参与活性，参与CD2CD3CD2CD3途径途径T T细细胞增殖；胞增殖；3 3）参与）参与B B细胞活化，可增强细胞活化，可增强B B细胞表面其他相关活化分子，细胞表面其他相关活化分子，参与抗原受体交联引发参
23、与抗原受体交联引发B B细胞活化。细胞活化。PD1PD1（程序性死亡分子，（程序性死亡分子，CD279,CD279,协同刺激分子协同刺激分子) )表达：主要表达活化表达：主要表达活化T T细胞表面；细胞表面；配体：配体：PD-L1(B7-H1,PD-L1(B7-H1,CD274CD274),PD-L2(B7-DC,),PD-L2(B7-DC,CD273CD273) )；功能：功能：抑制活化抑制活化T T细胞增殖和细胞因子产生细胞增殖和细胞因子产生，如，如IL-2/IFN-IL-2/IFN-，抑制抑制B B细胞功能如抗体的产生，参与外周免疫耐受。细胞功能如抗体的产生，参与外周免疫耐受。细胞因子信
24、号通路细胞因子信号通路抑制抑制CTLCTL的功能，最终促进肿瘤生长的功能，最终促进肿瘤生长新的免疫调节药新的免疫调节药1 1、结构：、结构： CD40 CD40： TNFTNF-RSF-RSF成员；成员； CD40L CD40L：TNFTNFSFSF成员。成员。2 2、分布：、分布： CD40CD40： B B细胞；细胞； CD40L CD40L：活化的：活化的CD4CD4T T细胞；细胞； CD40CD40和和CD40L (CD154)CD40L (CD154) 功能：功能： CD40CD40受受刺刺激激后后，促促进进B B细细胞胞增增殖殖、分分化化，促促进进IgIg类类别别转转换换和和亲亲
25、和和力力成熟；成熟； CD40LCD40L受刺激后，受刺激后，促进促进T T细胞的细胞的活化活化； CD40LCD40L缺缺陷陷导导致致性性联联高高IgMIgM综综合合征征：（X-linked X-linked Hyper Hyper IgM IgM syndromesyndrome，X XH HI IM),M),患患者者多多为为男男性性，IgMIgM增增高高或或正正常常，但但对对TD-AgTD-Ag仅仅有有弱弱的的IgMIgM应应答答， IgGIgG、 IgAIgA、IgEIgE降降低低或或缺缺陷陷。反反复复胞胞外外菌菌感感染染和和机机会会感感染染，机机制制是是X X染染色色体体上上CD40
26、LCD40L基基因因突突变变，活活化化的的CD4+TCD4+T细细胞胞不不表表达达CD40L,T/BCD40L,T/B协协同同作作用用受受阻阻，不不能能诱诱导导B B细细胞胞进进入入增增殖殖，导导致致IgIg类类别别转转化受阻。化受阻。 CD40L缺陷导致性联高缺陷导致性联高IgM综合征综合征三、与三、与B B细胞识别、粘附和活化有关的细胞识别、粘附和活化有关的CDCD分子分子 BCR CD79a（Ig） CD79b（Ig） CD19 CD21（CR2） CD81 CD80（B7-1） CD86（B7-2） CD40 CD40L共受体共受体APC-T ITAM参与B细胞识别抗原与活化的主要膜分
27、子 CD79 成熟B 即Ig，传递BCR识别信号CD79b 成熟B 即Ig，传递BCR识别信号CD19 前B，成熟B B细胞活化及发育的调节 CD20 前B，成熟B B细胞活化、增殖、分化 CD21 成熟B B细胞活化 及发育的调节 CD22 成熟B B细胞活化调节 CD40 成熟B B细胞增殖、分化调节CD45 成熟B B细胞活化调节 CD 表达细胞表达细胞 功能功能BCRBCR辅助受体辅助受体BCRBCR的共受体的共受体-CD19/CD21/CD81-CD19/CD21/CD81信号复合物信号复合物（1 1）B B细胞的重要标记细胞的重要标记（2 2）稳定）稳定BCRBCR与抗原的结合及增
28、与抗原的结合及增强强B B细胞对抗原的应答细胞对抗原的应答 （3 3）促进）促进B B细胞的增殖，参与记细胞的增殖，参与记忆忆B B细胞的生成细胞的生成（4 4） C3d/EBC3d/EB病毒受体病毒受体（1 1）B B细胞的重要标记；细胞的重要标记；（2 2）可与多种激酶结合，促进）可与多种激酶结合，促进B B细细胞活化胞活化 B B细胞辅助受体，细胞辅助受体，HCVHCV受体受体细胞凋亡相关的细胞凋亡相关的CDCD分子分子-Fas-Fas与与FasLFasL（1 1）CD95CD95（FasFas）：属）：属TNF-SFTNF-SF成员。成员。FasFas分子胞内区含分子胞内区含60-60
29、-7070个个aaaa的保守序列，与死亡有关，称为死亡结构域的保守序列，与死亡有关，称为死亡结构域（Death DomainDeath Domain，DDDD）。）。FasFas是死亡受体是死亡受体。（2 2）CD178CD178（FasLFasL）：属）：属TNF-SFTNF-SF成员。主要分布于活化的成员。主要分布于活化的T T细胞表面。与细胞表面。与FasFas结合，诱导结合，诱导FasFas阳性细胞凋亡。阳性细胞凋亡。CD16 (FcgR III)CD11a/CD18 CD11c/CD18CD32 (FcgR II)CD64 (FcgR I)CD80/86CD11b/CD18PRRCD
30、14TLR单核单核- -巨噬细胞膜表面分子巨噬细胞膜表面分子FcFc受体受体模式模式识别识别受体受体黏附分子黏附分子共刺激分子共刺激分子MHC-II类分子类分子补体受体补体受体与树突状细胞成熟有关的细胞膜表面分子与树突状细胞成熟有关的细胞膜表面分子CDCD分子的功能（分子的功能（Function of CDFunction of CD）细胞分化、成熟和活化标志；传递、整合信息，执行特定功能。细胞分化、成熟和活化标志；传递、整合信息，执行特定功能。1 1、促进免疫细胞的发育、促进免疫细胞的发育；2 2、促进免疫细胞间的相互作用、促进免疫细胞间的相互作用；3 3、促进免疫细胞的趋化及淋巴细胞再循环
31、、促进免疫细胞的趋化及淋巴细胞再循环；4 4、促进杀伤细胞的功能、促进杀伤细胞的功能；5 5、促进可溶性免疫分子与细胞膜表面的受体结合、促进可溶性免疫分子与细胞膜表面的受体结合。 概念概念：参与参与细胞与细胞、细胞与细胞、 细胞与细胞与细胞外细胞外基质间基质间相互结合分子。相互结合分子。 绝大多数粘附分子已被命名为绝大多数粘附分子已被命名为CD分子。分子。 黏附分子以受体黏附分子以受体配体结合的形式发挥作用，使细胞与配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间或细胞与基质间发生粘附，参与细胞的识别、细胞的细胞间或细胞与基质间发生粘附，参与细胞的识别、细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展
32、与移动，活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及伤口愈合等一是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及伤口愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。系列重要生理和病理过程的分子基础。 第二节第二节 粘附分子粘附分子 (Adhesion Molecule, AM)黏附分子的类别及其特征黏附分子的类别及其特征整合素家族整合素家族（integrin superfamily）选择素家族选择素家族 (selectin family)免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IgSF)粘蛋白样家族粘蛋白样家族
33、（mucin-like family） 钙粘蛋白家族钙粘蛋白家族（Ca2+ dependent cell adhesion molecular family, cadherin) 其他：其他：PNAd、CLA、CD36、CD44。 整合素出现于多细胞生物，原核生物、植物、真菌中没有发整合素出现于多细胞生物，原核生物、植物、真菌中没有发现其同源物。现其同源物。 多细胞生物：介导细胞与细胞外基质蛋白之间的相互作用多细胞生物：介导细胞与细胞外基质蛋白之间的相互作用。 脊椎动物：脊椎动物： 不仅发挥上述作用，还介导特定细胞间的粘附。不仅发挥上述作用，还介导特定细胞间的粘附。 整合素家族整合素家族（ I
34、ntegrin family）1 1、概念：介导细胞与细胞外基质、细胞与细胞之间的粘附，使细胞得以、概念：介导细胞与细胞外基质、细胞与细胞之间的粘附，使细胞得以附着而形成整体的粘附分子。附着而形成整体的粘附分子。2 2、组成：组成：、链通过非共价键连接形成的链通过非共价键连接形成的异源二体分子异源二体分子；不同不同链或链或链之间有一定的同源性。链之间有一定的同源性。 3、分类：、分类： 目前发现目前发现18种种链，链，8种种链链，组合形成，组合形成24种整合素分子种整合素分子; 根据根据链不同链不同，整合素可分为，整合素可分为1-8共共8个亚群，每一亚群个亚群，每一亚群利用同一种利用同一种链，
35、而链，而链各不同；链各不同； 多数多数链只能与一种链只能与一种链结合链结合，有的，有的链链可以结合两种或两可以结合两种或两种以上的种以上的链；而大部分链；而大部分链可结合不同的链可结合不同的链。链。 整合素家族整合素家族 1、2亚群是整合素家族的主要成员亚群是整合素家族的主要成员 1整合素亚家族 ：主要介导细胞与胞外基质间主要介导细胞与胞外基质间的相互作用，调控细胞增殖、存活和迁移的相互作用，调控细胞增殖、存活和迁移。VLAVLA组（迟现抗原），组（迟现抗原），11组，有组，有1212个成员，可表达在各类细胞上，在抗原刺激个成员，可表达在各类细胞上，在抗原刺激T T细胞后细胞后2-42-4周才
36、出现，可有多种配体，依细胞不同而与不同配体结合。依赖于周才出现，可有多种配体，依细胞不同而与不同配体结合。依赖于多种整合素的协同作用。多种整合素的协同作用。22亚家族亚家族 (CD11/CD18,白细胞整合素白细胞整合素) 参与白细胞与内皮细胞或其它免疫细胞间的作用。参与白细胞与内皮细胞或其它免疫细胞间的作用。 淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1LFA-1，CD11a/CD18CD11a/CD18) )补体受体补体受体3(CR33(CR3,Mac-1,Mac-1,CD11b/CD18CD11b/CD18) )；补体受体补体受体4(CR4,P150/95,4(CR4,P150/
37、95,CD11c/CD18CD11c/CD18) )；主要分布于单核、主要分布于单核、PMNPMN和某些活化的淋巴细胞。和某些活化的淋巴细胞。参与调理吞噬作用，参与调理吞噬作用，ADCCADCC作用；参与作用；参与T T、NKNK、巨噬细胞的活化；参与、巨噬细胞的活化；参与白细胞渗出、迁移、定位；参与淋巴细胞归巢；为白细胞渗出、迁移、定位；参与淋巴细胞归巢；为T T细胞的活化提供细胞的活化提供协同刺激信号。协同刺激信号。整合素的主要整合素的主要功能功能: : 为为T T细胞的活化提供协同刺激信号细胞的活化提供协同刺激信号； 参与吞噬细胞吞噬功能参与吞噬细胞吞噬功能； 参参与血管内皮细胞的粘附功
38、能与血管内皮细胞的粘附功能； 参与炎症参与炎症，细胞游走和细胞游走和归归巢；巢； 血小板的血栓形成和凝血功能。血小板的血栓形成和凝血功能。 选择素选择素（Selectin） Selectin：由：由Select和和Lectin合并而来，暂译为选择素。合并而来，暂译为选择素。 在白细胞与内皮细胞粘附，炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥在白细胞与内皮细胞粘附，炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥作用。作用。基本结构：跨膜分子基本结构：跨膜分子胞外区：胞外区：C C型凝集素样结构域（型凝集素样结构域（CTCT）-与配体结合与配体结合 表皮生长因子样结构域表皮生长因子样结构域(EGF)(EGF) 补体调节蛋白结
39、构域（补体调节蛋白结构域（CCPCCP）穿膜区：穿膜区：胞质区：与细胞骨架相连胞质区：与细胞骨架相连I I型膜分子；胞外区同源性高；跨膜区、胞内区无同源性。型膜分子；胞外区同源性高；跨膜区、胞内区无同源性。 CaCa2+2+依赖的依赖的C C型外源凝集素型外源凝集素(Lectin)(Lectin)结构域，配体结合结构域，配体结合 部位；部位； 表皮生长因子样结构域，维持分子构象所必需；表皮生长因子样结构域，维持分子构象所必需； 补体调节蛋白补体调节蛋白(CCP)(CCP)结构域，增加分子的柔韧性结构域，增加分子的柔韧性, , 与与CR1CR1、CR2CR2、C4bpC4bp等结构同源；等结构同
40、源； 跨膜区跨膜区 胞内区胞内区选择素的选择素的分子结构分子结构L- E- P-分类：分类： L（Leukocyte）选择素；）选择素； P（Platelet）选择素；）选择素； E（Endothelium）选择素；）选择素；分别代表最初发现相应选择素分子的细胞。分别代表最初发现相应选择素分子的细胞。配体配体： 包括唾液酸化的路易斯糖包括唾液酸化的路易斯糖X在内的多种糖基在内的多种糖基定位定位: 1号染色体，号染色体，P，L，E选择素形成选择素形成Gene Cluster,可能来可能来源于同一祖基因。源于同一祖基因。选择素的表达谱选择素的表达谱选择素选择素L L（CD62LCD62L，L-Se
41、lectin, Mel-14/LAM-L-Selectin, Mel-14/LAM-1)1)结构：结构：I I型膜蛋白型膜蛋白, N, N端端1 1个个lectinlectin样功能区样功能区, 1, 1个个EGFEGF样功能样功能区区, , 2 2个补体个补体C CCRCR功能区功能区。表达：表达：在在PMNPMN、单核、淋巴、单核、淋巴细胞细胞亚群亚群表达表达。配体配体：为多糖类分子为多糖类分子, CD34, CD34的糖基成份和的糖基成份和MAdCAM-1MAdCAM-1。功能：功能：介导白细胞向炎症细胞区迁移，介导淋巴细胞介导白细胞向炎症细胞区迁移，介导淋巴细胞归巢归巢和再循环。和再循
42、环。应用：应用：在临床上在临床上人源化抗人源化抗L-L-选择素单抗选择素单抗治疗创伤治疗创伤。 选择素选择素E E( (CD62ECD62E, ,E-Selectin, ELAM-1)E-Selectin, ELAM-1)结构：结构：I I型膜蛋白型膜蛋白, N, N端端1 1个个lectinlectin样功能区样功能区, 1, 1个个EGFEGF样功能样功能区区, 6, 6个补体个补体调控结构（调控结构（C CC CP P）功能区功能区；表达：表达：在活化的血管内皮细胞表达在活化的血管内皮细胞表达；配体配体：为多糖类分子，为多糖类分子，（CD103CD103、SLeSLex x等）；等）；功
43、能：功能：介导白细胞向炎症区域迁移，介导白细胞向炎症区域迁移，介导介导滚动滚动, , 肿瘤粘附，肿瘤粘附，血管生成。血管生成。 选择素选择素P P( (CD62PCD62P, ,P-Selectin, PADGEM, GMP-140)P-Selectin, PADGEM, GMP-140)结构：结构：I I型膜蛋白型膜蛋白,N,N端端1 1个个lectinlectin样功能区样功能区, 1, 1个个EGFEGF样功能区样功能区, , 9 9个补体个补体C CC CP P功能区功能区；表达：表达：在活化的血管内皮细胞表达和血小板表达在活化的血管内皮细胞表达和血小板表达；配体配体：为多糖类分子和为
44、多糖类分子和CD24CD24，介导白细胞和血小板，介导白细胞和血小板rollingrolling。功能：功能：介导白细胞或单核细胞与内皮细胞、血小板粘附；介导白细胞或单核细胞与内皮细胞、血小板粘附； 诱导单核细胞活化，释放各种因子，促进吞噬。诱导单核细胞活化，释放各种因子，促进吞噬。功能：功能： 参与参与白细胞与血管内皮细胞的早期粘附白细胞与血管内皮细胞的早期粘附和滚动；和滚动； 参与血小板与血管内皮细胞的粘附。参与血小板与血管内皮细胞的粘附。选择素与细胞选择素与细胞RolllingRollling粘附分子的功能粘附分子的功能（一）免疫细胞识别的辅助受体和协同刺激信号；（一）免疫细胞识别的辅助
45、受体和协同刺激信号；（二）炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的粘附；（二）炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的粘附；（三）淋巴细胞归巢（三）淋巴细胞归巢（homing）。粘附粘附分子在分子在淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢中的作用中的作用白细胞的迁移模式白细胞的迁移模式感染出现后，白细胞在小静脉部位发生迁移：感染出现后，白细胞在小静脉部位发生迁移：1 1、滚动滚动（rollingrolling） IL-1IL-1等炎症因子上调等炎症因子上调P P选择素，选择素，E E选择素，与糖基结合使循环选择素，与糖基结合使循环 白细胞（白细胞（WBCWBC）减速；）减速；2. 2. 活化活化（activationacti
46、vation）3 3、黏附黏附（arrest/adhesionarrest/adhesion） IL-8IL-8，PAFPAF，C5aC5a等上调并活化整合素等上调并活化整合素LFA-1LFA-1等；等； LFA-1LFA-1与与ICAM-1ICAM-1结合，结合，WBCWBC停止前进；停止前进；4 4、游出游出（transendothelial migrationtransendothelial migration） 在在IL-8IL-8等作用下，等作用下，WBCWBC迁移至炎症部位。迁移至炎症部位。Cadherins CadherinsIgSF-AMSelectins oligosacch
47、arideIgSF-AMs IntegrinsECMs Integrins黏附分子主要作用模式示意图黏附分子主要作用模式示意图Ca2+-binding site黏附分子与临床黏附分子与临床与疾病的关系与疾病的关系黏附分子与免疫缺陷病，自身免疫病，肿瘤等疾病（见后）黏附分子与免疫缺陷病，自身免疫病，肿瘤等疾病（见后）；在诊断中的应用：在诊断中的应用：CD4检测、检测、CD单抗用于白血病分型单抗用于白血病分型；预防与治疗：预防与治疗：CD3、CD25单抗预防移植排斥单抗预防移植排斥。整合素缺陷的表现整合素缺陷的表现 2整合素及其配体基因敲除小鼠：白细胞增多、整合素及其配体基因敲除小鼠：白细胞增多、
48、粘附缺陷粘附缺陷，免疫力下降。免疫力下降。 I型白细胞粘附缺陷（型白细胞粘附缺陷（Leukocyte adhesion deficiency，LADI）症状：反复发作性的感染，症状：反复发作性的感染， 病因：病因：2 整合素特别是整合素特别是CD18基因缺陷，白细胞不能向感染基因缺陷，白细胞不能向感染部位迁移，吞噬功能下降，抵抗力差，患者早期死亡。部位迁移，吞噬功能下降，抵抗力差，患者早期死亡。分化抗原，分化抗原，CDCD，粘附分子基本概念，粘附分子基本概念粘附分子的分类与功能粘附分子的分类与功能掌握与免疫细胞功能相关的重要的掌握与免疫细胞功能相关的重要的CDCD分子分子免疫分子：免疫分子：抗体抗体补体补体细胞因子细胞因子CDCD分子分子黏附分子黏附分子
